滋阴润肠口服制剂 本发明涉及治疗便秘的口服制剂，具体讲是以中药生地黄为原料，经特定工艺制备而成的口服药，具有润肠通便，调整肠道菌群的作用，属于中药领域。
便秘为常见、多发病，随着现代文明进步，人们饮食结构改变。生活节奏加快，以及人口老化等原因，便秘的人群正在增加。
便秘不是大病，但对健康的危害却不小。便秘可引起或加重直肠炎、肛裂、痔疮及粪性溃疡等直肠肛门疾病；引起反常性腹泻、复发性腹痛等。慢性便秘，体内有害代谢产物氨、酚、H2S以至于致癌活性产物长期滞留于肠道，吸收入血，则造成消化道功能紊乱，食欲不振，腹部胀满及头痛、头晕、疲乏无力、烦燥等全身症状，并引起或加重某些全身性疾病，诱发或加重心功能不全、冠状动脉缺血和心律失常、心源性休克、心博骤停，造成猝死。严重便秘者甚至会引致大肠癌。因此对于便秘的治疗不可忽视。对于便秘的治疗，目前临床上治疗药物很多，但是这些通便药物长期使用均具有其不良反应、例如：
1、刺激性泻药
过去一向认为刺激性泻药是直接或通过神经通路兴奋肠平滑肌引起泻下，最近20年来研究发现了一些致泻性自体活性物质，如前列腺素、白三烯、5羟一二十碳四烯酸、5-羟过氧化二十碳四烯酸、5-羟色胺、P物质、缓激肽和组胺，而这些物质属于炎性介质，现在证明刺激性泻药正是通过刺激肠合成和释放这些炎性介质引起肠腔积液而通便，即通过引起肠道炎症而产生泻下作用的，其中：
(1)、小肠刺激性泻药：属此类药物的有蓖麻和巴豆。此类药物作用于整个肠道，迅速使有害物排出。这类药物会障碍营养物的吸收，故不适应于习惯性便秘。蓖麻油在十二指肠内受脂肪酶的作用释放出蓖麻油酸，蓖麻油及蓖麻油酸都能损坏肠粘膜细胞，引起炎症，大剂量口服，可引起恶心、呕吐、腹痛，对盆腔有反射性充血作用，泻后可有短期便秘，因此仅作为肠道清洁剂使用。巴豆为最剧烈的泻药，服用20滴可致死，一般仅以巴豆霜配伍使用。
(2)大肠刺激性泻药：现代研究发现此类药物是通过引起大肠肠道炎症而产生泻下作用的，并且有引起腹痛、盆腔充血、子宫出血及致大肠癌变的毒副作用。由于其作用迅速，不会影响营养物在小肠的吸收，加之对其毒副作用认识不够，因此过去以至于今日都常被用于习惯性便秘。但是研究表明，这类泻药也有其毒副作用。
1)、蒽醌类：属于此类药物的有大黄。药鼠李、芦蔡、番泻叶、决明子。何首乌、茜素等。过去认为此类药物进入结肠后，在细菌作用下甙键断裂，生成游离衍生物，刺激肠肌神经丛反射性地促进肠蠕动而引起排便。现在认为蒽醌类是通过炎性介质引起肠道炎症而产生泻下作用的，临床实践发现长期服用时，结肠X线形态可表现慢性溃疡性结肠炎。此类药过量服用会引起消化道一系列毒性反应，如恶心、呕吐、剧烈腹痛、发热、急性胃肠炎、出血性胃炎、消化道大出血及盆腔器官充血，严重时可引起肾炎，出现蛋白尿、血尿，长期服用可引起黄疸、肝硬变及大肠假黑变病，并会提高结直肠癌发病的危险性。对1095名患者进行内窥镜检查，结果显示长期滥用蒽类泻药者，其患结肠直肠癌的相对危险是未滥用者的3.04倍，并以证明蒽酚在啮齿动物中有潜在的基因毒性和致癌作用。另外，何首乌过量服用，小鼠中毒后出现症状为步态不稳、震颤、转圈、运动失调、紫绀、呼吸麻痹而死亡，由于蒽醌类泻药有较严重的毒副作用，因此不宜用于习惯性便秘。
2)二酚类：属于此类药物的有酚酞类(酚酞、乙戊酚醉)、酚汀类(酚汀、双醋酚汀。三醋酚汀、硫酚汀钠)及酚酯类(噻嗪酚汀酯、吡甲双酚酯、吡甲双酚硫钠)。二酚类作用方式与蒽醌类相似，主要作用于大肠，现代研究发现此类药物均是通过引起肠道炎症而产生泻下作用的，并用一些其他不良反应，如痉挛甚至严重腹绞痛、胃痛、恶心呕吐、心动过速、偶有过敏反应、皮炎、药疹、粘膜损伤，对肾脏地刺激，长期使用可致代谢性酸或碱中毒和蛋白丢失性肠病，以及引起肝炎和黄疸。此类药物适用于无力型神经性便秘。痉挛性便秘，急腹症患者，肛裂及痔疮患者禁用。二酚类药物中，吡甲双酚酯(比沙可啶)副作用较轻，可用于急慢性便秘，但用药前后2小时不得服用牛奶或抗酸剂，少数患者服后有腹痛感，急腹症及孕妇禁用。
2、湿润性泻药：属于此类药物的有玻珀辛酯钠、锌丁酯磺酸钠、聚氧乙丙烯。它们为基本不吸收的表面活性化合物，能使粪中水和脂肪易于混合而软化，同时与刺激性泻药一样能刺激肠合成和释放炎性介质，因此同样具有损害肠粘膜细胞作用，这种损害作用参与了泻下效应的发生。忌与茜素、润滑性泻药同用，否则增加后者吸收而致毒性。此类药物适用于不能用力排便的短程治疗，如肛门、直肠术后的便秘，卧床、老人、小儿麻痹、心肌梗塞恢复期，对慢性便秘几乎无效。
3、盐类泻药：属于此类药物的有硫酸镁、硫酸钠、磷酸二氢钠、酒石酸氢钾。由于其吸收很少，而起提高渗透压作用，使结肠内容积增加，因液体产生的膨胀引起泻下，现在认为促进肠组织释放组胺可能也是它们提高肠通透性的机理之一，其中，硫酸镁大量服用或肾功不全者会引起中毒及脱水，酒石酸氢钾大量用对肾脏有损害。此类药物作用迅速，一般6小时以内就能奏效。由于刺激肠壁作用强，易引起盆腔充血，孕期、月经期、年老体弱者及肠炎、肠伤寒、腹膜炎等忌用。一般仅用于清洁肠道及急性便秘。
4、润滑性泻药：属于此类药物的有液体石蜡、苦杏仁、郁李仁。对于不宜用膨胀性泻药者，常用此类药物。液体石蜡属于矿物油类物质，不刺激肠道，不被吸收，有润滑作用，且能阻止肠内水分吸收，软化粪块使之易于通过肠道。但其干扰食物正常消化吸收，久用可妨碍脂溶性维生素A、D、E、K及钙、磷的吸收，偶可致骨软化。长期服用在肠道中会形成石蜡瘤。另外，会引起淋巴样组织内异物反应，吸入可引起脂质性肺炎。由于以上弊病，只可用于偶然便秘及术后排便困难。苦杏仁含苦杏仁甙3％，经酶水解产生氢氰酸，毒性剧烈，服1mg/kg可致死中毒，首先是神经系统，因氢氰酸本身损害延脑的呼吸中枢及血管运动中枢，长期少量食入苦杏仁甙能引起慢性中毒。郁李仁含苦杏仁甙，毒性同苦杏仁。
5、渗透性泻药
本类药物包括不吸收的多元醇类，如甘油、甘露醇、山梨醇，由于有高渗性阻碍水分的吸收而使肠腔内容积增加，对肠壁产生机械性刺激，增加肠蠕动而引起通便。此类药副作用较轻。甘油能刺激远端结肠和直肠并增加其渗透压，可偶用于急性便秘，口服甘油一般无不良反应，但过量摄取可引起头痛、口渴、恶心呕吐，并会影响人体的脂类代谢。甘露醇导泻作用强，进入大肠后，大部分以原形排出体外，少部分被细菌分解产生气体，因此肠内积气较多，病人常有腹胀腹痛或不适感，此类药一般用于急性便秘。
6、膨胀性泻药
本类药物是从植物得到的多糖或纤维素类，属于此类药物的有车前子胶、琼脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素。它们在人体消化道中不被消化破坏，体外实验证实，这些物质能吸收水分膨胀成润滑性凝胶，因此他们在体内能使水分潴留在肠腔内，因容积增加而促使肠蠕动增加，以自然方式引起排便。这类药物作用平缓，不干扰营养物质的吸收，无全身反应，可长期应用，特别适用于进食少渣食物者及慢性便秘者，并且对糖尿病、心血管病、大肠癌、肠憩室症等可能有预防效果。目前国际上推荐每日应服用20-25g食物纤维。此类物质服用时应多饮水，否则可致消化道梗阻，另外肠狭窄、肠道阻者禁用。
以往对便秘的研究中，尚未引入肠道微生态的概念。近年来研究发现，双歧杆菌及双歧杆菌增生剂对改善便秘有效，并有远期疗效。文献报导及我们对临床病人观察发现，慢性便秘患者都有程度不同的菌群失调，表现为双歧杆菌数大大减少，因此可以认为慢性便秘伴随着菌群失调，或存在菌群失调性慢性便秘。两者的因果关系虽有待于进一步研究，但临床观察已经证明，肠道微生态制剂对慢性便秘很有效，其临床症状的改善程度与双歧杆菌的增生数量有很强的正相关性。因此对于菌群失调性慢性便秘应首选肠道微生态制剂。
本发明的目的是克服传统泻药的毒副作用，提供一种调整肠道菌群的肠道微生态制剂，该制剂通过促进肠道内双歧杆菌的增生而调整肠道功能，起到通便的作用。
本发明口服制剂是以下述方法制备的：
精选鲜地黄或鲜地黄干片为原料，其中鲜地黄干片的炮制方法属于本申请人的发明之一，已另案申请，现将鲜地黄干片炮制方法详述如下，以保证本发明技术方案的可实施性
鲜地黄干片的炮制方法：
将鲜地黄切成厚度为2-5毫米的饮片，放在烘盘上烘烤，饮片在烘盘上的厚度为5-10毫米，烘烤温度在30℃-95℃之间，烘房湿球温度在15℃-38℃之间，烘烤时间为4-12小时。
本发明的润肠通便口服制剂制备方法如下：
(1)提取：取鲜地黄干片，加水或95％以下的乙醇水混合液煎煮提取两次，优选以0-30％乙醇水溶液提取，第一次加溶媒10-15倍量，第二次加溶媒8-10倍量，合并提取液备用。或者用鲜生地榨汁后，加入1-2.5倍量的水或95％以下的乙醇水混合煎煮提取，优选以0-30％乙醇水溶液提取。提取液备用。
(2)脱色：将上述制得的提取液回收乙醇至无醇味后加入药材量的(以干品计)3-20％的活性碳进行脱色。
(3)过滤、浓缩、灌装：将脱色液离心过滤，离心条件为5000-20000转/分，离心时间为5分钟，再用砂芯(孔径10-20μ)，减压抽滤，然后微孔膜过滤，孔径0.15μ，将微滤液减压浓缩至密度1.05-1.30(25℃)，置0-5℃冷藏24-72小时，取上清液。
上述的提取液可制成不同剂型的口服制剂，将冷藏后的上清液测定水苏糖及梓醇含量，调整至适当浓度，使水苏糖含量为350mg/ml，梓醇13mg/ml，密度1.10-1.25，PH值5.0-5.5，制得润肠通便口服液。呈棕红色透明液体，味甘微味。
将上述上清液加水稀释，使小苏糖含量35mg/ml，梓醇含量1.3mg/ml，密度1.05-1.07，PH值5.0-6.0，制成饮料型口服液。
将上述上清液冷冻干燥，制成浅黄色疏松冷冻干燥粉末，味甜，微苦。
本发明药物在通便等方面优于传统的通便药物：
(1)作用机理：调整肠道功能，促进生理性排便活动。以往的通便药物作用机理各异，但总的都是对肠道产生一时性刺激而起作用的。其中，常用的刺激性泻药、湿润性泻药、盐类泻药，特别是蒽醌类、二酚类泻药都是通过刺激肠合成和释放炎性介质产生肠腔积液，即通过刺激肠道炎症而起通便作用的。这种药长期服用会引起慢性溃疡性结肠炎等一系列不良反应。而本发明的滋阴润肠口服制剂作用机理则完全不同，其通便机理①是通过其中的难消化成分水苏糖等的吸水保湿性和梓醇成分的缓泻作用来实现的。②是通过水苏糖成分对肠道内双歧杆菌增生，调节肠道菌群而实现的。因此可以说，滋阴润肠口服液是通过调整肠道功能而起通便作用的。其作用十分缓和，畅而不泻，与生理性排便活动相似，为最符合人体生理需要的通便药物。
(2)重在调整，具有远期疗效。以往的通便药物一般只有一次性通便作用，只能解决便秘的症状，治标不治本，无远期疗效。本发明滋阴润肠口服制剂调整肠道微生态，恢复肠道正常功能，因此其通便标本兼治，不仅解决一时的症状，而且具有远期疗效。
(3)其润肠通便作用广泛，对中医辨证的气血虚、气阴两虚、脾肺气虚不足、胃肠蕴热、阴伤肠枯、气虚而大肠传导无力的各种便秘均有良效，尤其是阴虚肠燥型慢性习惯性便秘及老年性慢性便秘最为有效。
(4)安全无毒，可放心长期服用。
目前其它通便药物多有各种不同程度的毒性及不良反应。本发明滋阴润肠口服制剂，选用的药材经过上千年传统用药的考验，未见毒性反应报导，现代对其成分研究，未见毒性成分。在制剂过程中未添加任何防腐剂、着色剂、矫味剂，又经严格的动物急性毒性、长期毒性实验及临床观察，未发现任何毒性反应，患者尽可放心长期服用。
(5)增生双歧杆菌，具有多种医疗保健作用。
双歧杆菌为肠道内重要的有益菌，其多方面的医疗保健作用已被公认，本发明滋阴润肠口服制剂通便同时，增生双歧杆菌，对以歧杆菌减少而致的多种疾病具有预防、治疗或改善作用。
(6)优于日本开发的大豆低聚糖。
日本开发的大豆低聚糖是较理想的肠道微生态调节剂，可用于治疗便秘，但从其成分组成来看，尚存在一些不足，其有效成分大豆低聚糖(水苏糖stdchyose，棉子糖raffinose)含量较低，仅占30％，并且含大量可吸收糖，44％蔗糖及23％单糖，这对糖尿病人，肥胖者，老年人来说是不适的。滋阴润肠口服液冷冻干燥后，测定其各成分含量，水苏糖在55％以上，棉子糖2％，蔗糖1.85％，果糖2.50％，梓醇2.94％，其中的可吸收糖含量是极低的，而有效成分含量很高。这远优于日本的大豆低聚糖。
(7)优于以干地黄、熟地黄入药的通便制剂。
地黄在我国已有二千余年的药用历史，根据炮制方法不同，分为鲜、干、熟地黄，功能各有差别。其中，鲜地黄、干地黄具有治疗阴伤便秘的功能。如“增液汤”，用于热结便秘。目前市场上含地黄的通便药物，或者是与其他药物配伍成复方使用，或者使用干地黄、熟地。未见将地黄单味使用于便秘，更未见用鲜地黄或鲜地黄干片为原料制成药剂使用于便秘。
对地黄的炮制研究发现，地黄中水苏糖，梓醇随着炮制成干地黄、熟地黄而减少。水苏糖从鲜地的40％以上，降至干地黄的20％，熟地黄的5-8％，梓醇从鲜地黄的5％以上降至干地黄的1％，熟地黄的0.1％，且炮制品干地黄、熟地黄中可吸收的单糖、双糖含量大大提高。由上述可见，以通便为目的，使用干地黄、熟地黄作为原料药材入药并非十分合理，一方面在于具有通便为目的，使用干地黄、熟地黄作为原料药材入药并非十分合理，一方面在于具有通便和双歧杆菌增生作用的有效成份含量大大降低，另一方面在于可吸收糖含量大大增多，而使糖尿病人、肥胖者、老年人不宜服用。因此本发明口服制剂在通便效果上优于含干地黄，熟地的制剂，并避免了干地，熟地可吸收糖过多的不利影响。
对本发明药物进行了排便频度试验，肠内容物推进速度试验，对失水便秘模型肠内容物推进速度及排便频度的影响，对小鼠不同肠段水分吸收的影响，对离体肠的影响。实验结果表明滋阴润肠口服液对正常动物以及失水造成便秘的动物均有非常明显的润肠通便之功效，作用机制一则在于其能明显抑制大肠对水分的吸收，使大肠肠腔内容积增加而引起排便，二则由于水苏糖在双歧杆菌作用下代谢产生的乳酸、醋酸能促进肠蠕动而引起排便。
经北京4家医院治疗118例慢性便秘病人的观察，其结果表明本发明药物适应范围广泛，对凡气血虚、气阴两虚、脾肺气虚不足、胃肠蕴热、阴伤肠枯、气虚而大肠传导无力的各种便秘，均有较好的疗效，其中，对于阴血津液不足，肠道失于濡润、阴虚而生内热者尤为适宜。治疗便秘总有效率达91.5％，总显效率(临床治愈率加显效率)75.42％，而且未见毒副作用。
实施例1
取鲜地黄10公斤(相当于鲜地黄干片2公斤)，经压榨取汁后，再用25公斤水分3次洗提，将洗提液加热煮沸，加活性碳60克(3％)，加热煮沸脱色，20000转/分，离心过滤5分钟，砂滤，砂芯孔径(10μ)微孔膜过滤，孔径0.15μ，灌装灭菌，制得稀释型润肠口服液。
实施例2
将鲜地黄干片10公斤，加水200公斤，分2次煮提，煮提液加8％活性碳脱色，离心过滤，砂滤，微孔膜过滤，孔径0.15μ，减压浓缩至比重1.30，将浓缩液置0-5℃冷藏24小时，取上清液，调整浓度，使密度达1.10-1.25，灌封，消毒，制得滋阴润肠口服液
实施例3
将鲜地黄干片10公斤，粉碎成细小颗粒，过100目筛，用50％乙醇提取4次，共用溶媒400公斤，回收至无醇味，调整体积，加1.5公斤活性碳脱色，砂滤，减压浓缩至比重1.30，冷藏48小时，取上清液，调整浓度，使密度为1.10-1.25，灌封，消毒，制得口服液。