本发明的一个目的是提供有效的抗肿瘤剂，它具有迄今末知的新的
化学结构。
发明内容
作为广泛研究的结果，本发明者们发现，由下面的式(I)表示的
一类新的嘧啶基吡唑衍生物，有强的抗肿瘤作用，于是完成了本发明。
本发明涉及由通式(I)代表的化合物：
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其中R1和R2可以相同也可以不同，并各自代表一个原子或一个取
代基，选自：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氨基，
(4)烷氨基，
(5)二烷基氨基，
(6)羟基
(7)
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基，
(8)烷硫基，
(9)烷氧基，
(10)氰基，
(11)氨基甲酰基，
(12)一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基
氨基、羟基、烷氧基或
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基所取代，
(13)一个链烯基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷
基氨基、羟基、烷氧基或
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基所取代，
R3表示氢原子或烷基，
R4表示氢原子，烷基，苯基或苄基；
R5表示氢原子或烷基；和
R6表示四氢异喹啉基，
-吗啉基，
-哌啶基，
-哌嗪基，
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基，
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![]()
基，
其中Z表示苯基，
吡啶基，
嘧啶基，
吡嗪基
哒嗪基，
哌啶基，
苄基，
二苯甲基，
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基，或
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基，和
n表示从1到3的一个整数；
而R6可被一个或多个原子和/或取代基所任意取代，它们选自：
卤素原子，
氨基，
烷氨基，
二烷基氨基，
乙酰氨基，
硝基，
羟基，
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基，
烷硫基，
烷氧基，
氰基，
氨基甲酰基，
一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、
羟基、烷氧基或
![]()
基所取代，
一个链烯基，它可任意地被卤素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、
羟基、烷氧基或
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基所取代；该化合物的盐，和含有上述化合物的做为
活性成分的抗肿瘤剂。
由通式(I)表示的本发明的化合物，包括在链烯基中有顺式-构
型双键的化合物，以及包括那些在该处具反式-构型双键的化合物。
发明实施方式
现在，对文中用到的取代基进行描叙：
用于文中烷氨基，二烷基氨基，烷硫基和烷氧基的烷基部份和烷基
基团中的术语“烷基”意思是含1至6个碳原子的烷基基团。
R1和R2的优选实例包括：
可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或
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基任意取代的烷基基团，
氢原子，
卤素原子，
烷氨基，
二烷基氨基，
烷氧基，
氰基，和
氨基甲酰基。
更优选的是R1和R2选自可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或
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基所任意取代的烷基，卤素原子、氢原子和烷氧基。
优选的R3是氢原子
优选的R4是氢原子或烷基基团，更优选甲基。
优选的R5是氢原子或烷基，更优选氢原子或甲基。
优选的R6代表：
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基，
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基，
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基，或
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基，
其中Z如前定义；
各基团可被一个或多个取代基所任意取代，这些取代基选自：
一个烷基，它可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或
![]()
基所任意取
代，
卤素原子，
烷氨基，
二烷基氨基，
烷氧基，
氰基，
羟基，和
氨基甲酰基。
优选的取代基是选自可被卤素原子，氨基、羟基、烷氧基或
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基所
任意取代的烷基，卤素原子、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、氰基、羟
基和氨基甲酰基，相连于Z的部份。更优选的是R6代表：
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基，
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基，
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基，或
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基，
各基团可被一个或多个取代基所任意取代，这些取代基选自下述一组基
团，可被卤素原子、氨基或羟基任意取代的烷基；卤素原子、羟基和烷
氧基。
优选的是那些取代基，它们选自下述一组：可被卤素原子任意取代
的烷基，卤素原子和烷氧基，它们与Z部份相连。
尤为优选的R6实例是
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基团。
优选的是Z代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基。
更优选的Z是苯基。当苯基上有取代基时，按照与杂环的结合部位，优
选的是取代基位于邻和/或间位。
本发明中的化合物(I)可以通过各种方法制备，其制备方法的典
型实例如下：
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其中R1，R2，R3，R4和R6各自如前定义。
即，化合物(II)和碱性化合物H-R6进行Mannich反应，所获
得的化合物(III)再通过还原转化为化合物(IV)，然后脱水，就可
以得到目标化合物(I)。
现在，对各步反应进行更详细的描叙。
Mannich反应
在缩合剂存在下，化合物(II)和碱性化合物H-R6在溶剂中处理，
从而给出化合物(III)。推荐以盐的形式使用H-R6，如盐酸盐或氢
溴酸盐。
在此可用的溶剂的例子包括醇溶剂如甲醇，乙醇和丙醇，酰胺溶剂
如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，
二氯甲烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂
如苯，甲苯和二甲苯。也能使用这些溶剂的混合物。
缩合剂的实例包括多聚甲醛和甲醛。
反应温度通常在-20到150℃内变动。优选从0到100℃。反应时
间通常从5分钟到120分钟间变动，优选从30分钟到72小时。
还原
化合物(III)在溶剂中被还原，从而给出相应的化合物(IV)，
在此可用的溶剂实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂如N，N
-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，二氯甲
烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂如苯，
甲苯和二甲苯，也能使用这些溶剂的混合物。
还原可以应用该领域中通常使用的方法进行。例如，化合物(III)
可在还原剂存在下处理或在催化剂存在下氢化处理。
还原剂的实例包括硼氢化物和铝氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠
和锂铝氢，催化剂实例包括钯，阮内镍和氧化铂。
反应温度通常在-20到150℃间变动，优选从0到100℃。
反应时间通常从5分钟到72小时间，优选从10分钟到24小时。
脱水
化合物(IV)在溶剂中脱水，从而给出目标化合物(I)。
此中可用的溶剂实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂如
N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，二
氯甲烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂如
苯，甲苯和二甲苯，也能使用这些溶剂的混合物。
脱水可用该领域中通常使用的方法进行。例如，化合物(IV)可在
一种酸存在下加热。
至于此酸，既可用有机酸也可用无机酸，无机酸实例包括盐酸，硫
酸，氢溴酸和硫酸氢钾。而有机酸实例包括对甲苯磺酸，甲磺酸和草酸，
无机酸为优选的酸，或者，也可用氧化铝。
反应温度通常在-20至150℃间，优选从0到100℃。
反应时间通常在5分钟到72小时，优选从10分钟到24小时。
通过上述合成方法可以得到一个化合物，其中R5是氢原子，链烯基
部份是反式构型。另一方面，其中R5为烷基或者链烯基部份是顺式构型
的化合物可通过下边的方法合成。
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其中X代表氯原子，溴原子或碘原子，R1，R2，R3，R4，R5
和R6各如前定义。
即，化合物(IIa)和化合物(V)进行Wittig反应，从而给出由
通式(I)代表的化合物。
现在，更为详述这种制备方法。
化合物(V)和叔膦在溶剂中反应，这样得到的鏻盐在溶剂中用碱
处理，而后再与化合物(IIa)反应，从而给出化合物(I)。
在此可以使用的溶剂实例包括醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，
芳烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯，醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂
如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲苯乙酰胺和卤代烃溶剂如氯亿，
二氯甲烷和四氯化碳。也可使用这些溶剂的混和物。
此处用到的叔膦实例包括三苯基膦和三正丁基膦。
碱的实例包括正丁基锂，苯基锂，氢化钠，叔丁醇钾，乙醇钠和1，8
-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。
反应物温度通常在30到150℃，优选从50到100℃。
反应时间通常在5分钟到72小时，优选从10分钟到24小时。
起始化合物，即，化合物(II)和(IIa)及碱性化合物H-R6和
X-CH2CH2R6各为众所周知的化合物或是用众所周知的方法易于合成
的化合物。
如果需要，本发明中的化合物可以用无机酸如盐酸，硫酸或磷酸或
者有机酸如甲酸、乙酸或甲磺酸转化为生理上可接受的盐。
实施发明的最佳方式：
下边的实验实例可以表明本发明中，用前述方法获得的化合物的抗
肿瘤作用。
实验例1
两个肿瘤细胞系P388和PC-6，它们在含10％的胎牛血清，2mM
L-谷氨酰胺和100μg/ml卡那霉素硫酸盐的RPMI 1640培养基中经过
传代培养，分别按细胞浓度5.0×102个细胞/150μl/孔(P388)和5.0
×103个细胞/150μl/孔(PC-6)接种到96-孔微量板上。2小时
(P388)和24小时(PC-6)后，加入50μl/孔的部分样品。孵育3
天后，按20μl/孔的比例加入5mg/ml的MTT〔3-(4，5-二甲苯噻
唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物〕溶液。4小时之后，
除去培养基，按150μl/孔的比例加入二甲基亚砜。然后测定540nm下的
吸光度，实验组的细胞的生长与对照组相比被抑制50％的药物浓度μg/ml
来表示抗肿瘤作用(GI50)。
表1
化合物 P388(μg/ml) PC-6(μg/ml)
实例.1 0.029 0.019
实例.2 0.349 0.131
实例.3 0.614 0.194
实例.5 0.087 0.035
实例.7 0.052 0.046
实例.12 0.140 0.179
实例.15 0.245 0.057
实例.17 0.117 0.027
实例.18 0.586 1.140
实例.20 0.165 0.073
实例.21 0.520 0.608
实例.23 1.252 0.409
实例.25 0.135 0.069
实例.27 0.009 0.005
实例.28 0.014 0.006
实验例2
P388小鼠的白血病细胞按每只动物1×106个细胞的比例腹腔移植
到7至10周龄的CDF-1雄性小鼠中(体重：21-34g，每组6只动
物)。移植1天和5天后，实验物质以腹腔膜给药予这些动物并观察延
长寿命的作用。
实验物质在给药前先溶于或悬浮于BTC溶液中(0.9％的苯甲醇，
0.4％的吐温80和0.5％的羧甲基纤维素钠溶于注射用蒸馏水制得的溶
液)。
抗肿瘤作用用〔T/C×100〕表示，其中T代表实验组的存活时间
(天)的中值，C代表未给实验物质的对照组的存活时间(天)的中值。
表2
化合物 总剂量(m，g/kg) T/C(％)
实例.1 77×2 169
61×2 157
实例.5 163×2 147
112×2 138
78×2 126
实例.7 100×2 138
80×2 132
64×2 131
实例.15 200×2 154
140×2 140
实例.27 200×2 148
100×2 133
如表1和表2所明确表示，本发明中合成的化合物有抗肿瘤活性，
因此可作为抗肿瘤剂用于各种肿瘤的治疗。
本发明中的抗肿瘤剂可通过不同方法给药，例如，用不同的注射方
式如静脉注射，肌肉注射或皮下注射或口服制剂。在这些给药途径中，
以溶液制剂的形式静脉注射和口服给药是尤为优选的。
用可供药理用的酸将本发明的化合物转化为酸加成盐或碱金属盐如
钠盐，可制得水性制剂。
在口服给药的情况下，本发明中的化合物可以是游离化合物或盐的
形式。
这些制剂可以基于给药途径选择适宜的剂型，和用本领域中常用的
各种方法制备。
本发明中抗肿瘤剂适用的口服制剂实例包括：片剂、粉剂、颗粒剂、
胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂和油性或水悬浮剂。
针剂可进一步含稳定剂，防腐剂和助溶剂。或者，任意含有这些辅
药的溶液，它可以是能装入到一个容器和被固化，例如，冷冻干燥而得
产品以在使用前再配制，各容器可以含单一剂量的制剂。或者，制剂可
以相应的2倍或多倍剂量装入容器。
液体制剂实例包括溶液。悬浮液和乳状液，为生产这些制剂，可以
进一步使用添加剂如悬浮剂和乳化剂。
含本发明中化合物的抗肿瘤剂以适宜的剂量(按照化合物)给成人
每天给药一次，优选的是在合适的间隔重复给予抗肿瘤剂。剂量为10mg
到3g，优选从50mg到2g。
实例：
为进一步更详细地阐述本发明，给出下列实例。
例1：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐。
10g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3
-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐溶于含600ml
的四氢呋喃和600ml的乙醇的混合溶剂中。冷却到0℃后，加入2.5g硼
氢化钠，将得到的混和物在同一温度下搅拌45分钟。再于反应混合物中
加入500mg硼氢化钠并随之搅拌1小时。在反应混合物中加入30ml 4N
盐酸后，蒸除溶剂，所得剩余物中加1200ml四氢呋喃和5.9克对甲苯磺
酸一水合物。然后将混合物回流加热2小时。蒸除溶剂后，用氢氧化钠
的水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，
用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物溶于乙酸乙酯中。然后加入22ml
1N盐酸/乙醇溶液，不溶物经过滤收集并用乙醇重结晶，由此得到4.0g
标题化合物。
熔点：186-191℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.5-
3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，
6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.96
(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05(t，1H，J＝2Hz)，7.27(t，1H，J
＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J
＝5Hz).
实例2：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基
-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯盐酸盐
使用1.35g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
-3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐，重复例1的操作。
完成后处理后，得到265mg的标题化合物。
熔点：197-201℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.62(s，3H)，3.03.2(m，4H)，3.5-
3.7(m，2H)，347-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，
1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15Hz)，7.01(d 2H，J＝
8Hz)，7.27(t，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝4Hz)，7.87
(t，1H，J＝8Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4Hz).
实例3：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
使用3.61g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐，重
复例1的操作。完成后处理后，得到998mg的标题化合物。
熔点：210-216℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.1(m，
2H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，
6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.02
(t，1H，J＝8Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，7.19(t，1H，J＝8
Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，
1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例4：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4
-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯盐酸盐
通过使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑
基〕-3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐，
重复例1的操作。完成后处理后，得到230mg的标题化合物。
熔点：205-215℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-
4.1(m，6H)，6.23(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15
Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，
8.93(d，2H，J＝5Hz).
实例5：
1-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将3.7g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐溶解于300ml
的甲醇中。加入1.25g硼氢化钠后，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。
于反应混合物中再加入0.6g的硼氢化钠，接着搅拌2小时。冰浴冷却，
于反应混合物中加入水并且蒸除甲醇。残余物用氯仿萃取，将萃取液用
饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱色
谱层析，用混合溶媒洗脱(氯仿/甲醇，30∶1)，得到1-〔5-甲基
-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1
-哌嗪基〕-1-丙醇。接着，向产物加入16ml的1N盐酸/乙醇溶液。
加热溶解后，再加入乙醚。过滤收集沉淀的晶体，得到1.26g的标题化合
物。
熔点：245-250℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.4-
3.7(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝16，7Hz)，
6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，
1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.08(s，1H)，8.92
(d，2H，J＝5Hz)，11.09(s，1H).
实例6：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4
-四氢异喹啉-2-基)-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，
2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1-丙酮盐酸盐
将1.01g的1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑溶于
100ml的乙醇中。加入450mg的多聚甲醛和848mg的1，2，3，4-四氢异
喹啉盐酸盐后，将混和物加热回流过夜。接着，再加入200mg的多聚甲
醛至反应混合物中，然后于过夜回流加热浓缩。得到的残余物中加入氯
仿。然后，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用
无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶柱层析色谱分离，用
混合溶媒(氯仿/甲醇，30∶1)洗脱。浓缩含有靶化合物的部分。于这
样得到的残余物中加入1N盐酸/乙醇溶液。浓缩后，残余物中加入乙醇。
通过重结晶，得到550mg的标题化合物。
熔点：165-168℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.81(s，3H)，3.0-3.9(m，8H)，4.3-
4.8(m，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.67(t，3H，J＝5Hz)，8.43
(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz)，11.09-(s，1H).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，
2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1-反式-丙烯盐酸盐
把上述步骤(1)中所得500mg的化合物，溶于由20ml甲醇和40ml
乙醇组成的混合溶剂中。加入500mg硼氢化钠后，将混合物于室温下搅
拌3小时，然后浓缩反应混合物。加入氯仿后，用饱和氯化钠水溶液洗
涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，于剩余物中加入50ml的四氢呋
喃，50ml的二噁烷及500mg的对甲苯磺酸一水合物并加热回流5小时。
蒸去溶剂后，于剩余物中加入氯仿。然后再用饱和碳酸氢钠水溶液和氯
化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，将剩余物进行硅
胶柱层析并用混和溶剂(氯仿/甲醇，20∶1)洗脱，浓缩含有靶化合物
的部分。于得到的剩余物中加入1N盐酸/乙醇溶液。浓缩后，于剩余物
中加入乙醇。重结晶后，得到185mg的标题化合物。
熔点：200-220℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.63(s，3H)，3.0-4.2(m，6H)，4.2-
4.7(m，2H)，6.29(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.87(d，1H，J＝15
Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，
8.93(d，2H，J＝5Hz).
实例7：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6(1)和(2)中的操作，但用1-(2-氟苯基)哌
嗪盐酸盐代替实例6(1)中使用的1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。完
成后处理之后，得标题化合物。
熔点：210-215℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.4-
3.7(m，4H)，3.9-4.1(2H，m)，6.24(dt，1H，J＝15，7Hz)，
6.84(d，1H，J＝15Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝
5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).
实例8：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-甲基
-1，2，5，6-四氢-1-吡啶基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6中(1)和(2)的操作，但用4-甲基-1，2，5，6
四氢吡啶盐酸盐代替实例6(1)中使用的1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸
盐。完成后处理后，得标题化合物。
熔点：225-230℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：1.73(s，3H)，2.1-2.6(m，2H)，2.61(s，
3H)，3.0-4.0(m，8H)，5.43(s，1H)，6.20(dt，1H，J＝15，7
Hz)，6.81(d，1H，J＝15Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.05
(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例9：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4
-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕-1-反式丙烯盐酸盐
用500mg的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
-3-〔4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基〕-1-丙酮盐
酸盐，重复例1的操作。完成后处理后，得185mg的标题化合物。
熔点：230-235℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，
2.62(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，5.60(s，
1H)，6.25(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.85(d，1H，J＝15Hz)，
7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，
J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).
实例10：
1-〔5-甲基-1-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡
唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙
烯盐酸盐
重复实例6(1)和(2)的操作，但用1-(4-甲基-6-甲
氧基-2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑和1-(2-甲基苯
基)哌嗪盐酸盐分别代替实例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4
-乙酰基-5-甲基吡唑和1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。完成后处理
后，得到标题化合物。
熔点：206-212℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.27(s，3H)，2.45(s，3H)，2.66(s，3H)，
3.0-3.3(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.98(s，3H)，3.9-4.0
(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.81(s，1H)，6.84(d，
1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，7.05(d，1H，J＝7
Hz)，7.19(d，1H，J＝7Hz)，7.19(t，1H，J＝7Hz)，8.05(s，
1H).
实例11：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6中(1)和(2)中的操作，但用680mg的1-(2
氯-3-甲基苯基)哌嗪盐酸盐代替实例6(1)中使用的1，2，3，4
四氢异喹啉盐酸盐。完成后处理后，得到93mg的标题化合物。
熔点：210-218℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.32(s，3H)，2.65(s，2H)，3.0-3.2(m，
2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，
6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.07
(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.19(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.21(t，
1H，J＝7Hz)，7.52(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，
2H，J＝5Hz).
实例12：
1-〔5-甲基-1-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3
-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6中(1)和(2)中的操作，但用1-(4-甲基-2
-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑和1-(2-氯苯基)哌嗪盐
酸盐分别代替例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5
-甲基吡唑和1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。完成后处理后，得到标题
化合物。
熔点：200-205℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.55(s，3H)，2.61(s，3H)，3.1-3.3(m，
3H)，3.3-3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，6.26(dt，1H，J＝
16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.12(t，1H，J＝8Hz)，
7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.6(m，3H)，8.04(s，1H)，8.75
(d，2H，J＝5Hz).
实例13：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6中(1)和(2)的操作，用730mg的1-(3-三氟
甲基苯基)哌嗪盐酸盐代替实例6(1)中使用的1，2，3，4-四氢异喹
啉盐酸盐。完成后处理后，得到75mg的标题化合物。
熔点：196-201℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.6 5(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-
3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，
6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，7.26(s，
1H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.47(t，1H，J＝8Hz)，7.52(t，
1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).
实例14：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例6(1)和(2)的操作，但用580mg的1-(3-甲基
苯基)哌嗪盐酸盐代替实例6(1)中的1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
完成后处理后，得到88mg的标题化合物。
熔点：200-202℃(分解)
NMR(在DSMO-d6中)δ：2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.3(m，
4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，
6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，6.80(d，
1H，J＝16Hz)，6.82(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，7.14
(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92
(d，2H，J＝5Hz).
实例15：
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(3-溴苯基)哌嗪
将100ml由10g的3-溴苯胺和10.4g的双-(2-氯乙基)胺盐酸
盐在丁醇-1中的溶液加热回流48小时。加入6.16g碳酸钠之后，再把
混合物加热回流72小时。冷却后，过滤收集不溶物并悬浮于氢氧化钠的
水溶液中，用氯仿提取。提取液被依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，
用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到10.05g的标题化合物，为桔红色油
状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.9-3.1(m，4H)，3.1-3.3(m，4H)，6.83
(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1Hz)，7.03
(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
将2.42g的4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，由上
述(1)操作所得的2.89g化合物和12ml的1N盐酸/乙醇溶液溶于150ml
乙醇中并加热回流32小时。在此期间，分次加入10g的多聚甲醛于此溶
液。蒸发反应混合物，剩余物通过加入氢氧化钠水溶液中和。用氯仿萃
取后，萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶
剂后，将剩余物用硅胶柱色谱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到
2.17g的标题化合物，为固体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(t，4H，J＝5Hz)，2.88(t，2H，J＝7
Hz)，3.00(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.21(t，4H，J＝5
Hz)，6.83(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1
Hz)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.35(t，
1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将2g由上述(2)得到的化合物溶于由50ml的乙醇和50ml的四氢
呋喃组成的混合溶剂中。在冰浴冷却下，在八小时内分次加入1.2g的硼
氢化钠。然后，骤然加入浓盐酸于反应混合物中。蒸除溶剂后，剩余物
溶于150ml的四氢呋喃中，加入1.7g甲苯磺酸水合物并随之加热回流
60分钟。蒸去溶剂后，剩余物通过加入氢氧化钠水溶液中和，而后用乙
酸乙酯萃取。萃取液用饱和氢氧化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。
蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层色(氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化。通过
用2.8ml的1N盐酸/乙醇溶液，将产品转变成盐酸盐，用乙醇重结晶得
到876mg标题化合物，为无色固体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.6
(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82
(d，1H，J＝16Hz)，7.01(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.19(d，1H，
J＝8Hz)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，
8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例16
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)
4-吡唑基〕-3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙
酮盐酸盐溶于由50ml乙醇和50ml四氢呋喃组成的混和溶剂中。用冰冷
却至0℃后，加入500mg硼氢化钠并将混合物在同温度下搅拌45分
钟。再加入50mg硼氢化钠并再搅拌2小时。然后通过加入1N盐酸/乙醇
溶液中和。蒸除乙醇，向浓缩剩余物中加入氯仿。然后用饱和碳酸氢钠
水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，向
得到的剩余物中加入50ml二噁烷，50ml四氢呋喃和220mg的对甲苯磺
酸水合物。然后将所得混合物加热回流5小时。蒸除溶剂后，于剩余
物中加入氯仿。然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，
并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物质用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲
醇＝30∶1)通过加入1N盐酸/乙醇将其转化成盐酸盐，用乙醇重结晶后，
得560mg标题化合物。
熔点：206-210℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.1-3.25
(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.22(dt，1H，
J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.01(dd，1H，J
＝8.8，3.0Hz)，7.25(s，1H)，7.29(s，1H)，7.46(d，1H，J＝
8.8Hz)，8.03(s，1H).
实例17
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
重复实例16中的操作，但使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6
-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯
基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐。完成后处理后，得到654mg标
题化合物。
熔点：212-218℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.05-3.3
(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，
1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.96(s，
1H)，7.06(s，2H)，7.29(s，1H)，8.03(s，1H).
实例18
1-〔5-甲基-1-(4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑
基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯
盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基)-4
-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
盐酸盐
将300mg三溴化硼加入到3ml二氯甲烷中，并将得到的溶液冷却。
向此溶液中滴入470mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-6-甲
基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1
-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐溶于100ml二氯甲烷的溶液。在室温下搅
拌72小时后，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取二次。有机相用饱和
碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除
溶剂，剩余物用硅胶柱色谱层析纯化(硅胶800g，氯仿∶甲醇＝10∶1
-5∶1)。然后将所得的产品加入1N盐酸/乙醇溶液使其转化成盐酸盐，
用乙醇重结晶，得150mg的标题化合物。
熔点：208-211℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，2.83(s，3H)，
3.05-3.35(m，6H)，3.45-3.65(m，6H)，6.56(brs，1H)，
7.04(m，2H)，7.19(m，2H)，8.39(s，1H).
(2)1-〔5-甲基-1-(4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基)-4
-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式
-丙烯盐酸盐
通过使用130mg上述操作(1)所得化合物，重复实例16的操作。
完成后处理后，得到27mg标题化合物。
熔点：220-225℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，
3.0-3.15(m，2H)，3.15-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，
3.95-4.05(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝-15.6，6.8Hz)，6.33
(brs，1H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.03(m，2H)，7.19(m，
2H)，8.12(s，1H).
实例19
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将606mg的4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于
60ml乙醇中，并加入490mg的2吡啶基哌嗪盐酸盐和270mg的多聚
甲醛。加热回流所得混合物24小时。再加入100mg的多聚甲醛于所得混
合物中并加热回流60小时。蒸出约一半乙醇并过滤沉淀。向沉淀中加入
氯仿。用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，
随后蒸发浓缩。剩余物用硅胶柱层析纯化(硅胶50g，氯仿∶甲醇＝50∶
1-40∶1)。加入1N盐酸/乙醇使得到的产品转化为盐酸盐，用乙醇重
结晶，得到300mg的标题化合物。
熔点：218-224℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(s，3H)，3.1-3.25(m，2H)，3.3
3.8(m，8H)，4.4-4.5(m，2H)，6.86(t，1H，J＝5Hz)，7.15
(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(t，1H，J＝4.9Hz)，7.78(m，1H)，
8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.41(s，1H)，9.00(d，2H，J＝4.9
Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
使用由上述步骤(1)所得260mg化合物，重复例16的操作。完成
后处理后，得到51mg的标题化合物。
熔点：218-224℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25-
3.35(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.35-
4.45(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝16，6.81(t，1H，J＝5Hz)，
6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(t，
1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.91
(d，2H，J＝4.9Hz).
实例20
1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3
-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(4-甲氢基-2-嘧啶基)-4-吡唑
基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
通过使用2.32g的4-乙酰基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)
5-甲基吡唑和2.33g的3-氯苯基哌嗪盐酸盐，重复例19(1)的操
作，完成后处理后，得到1.50g的标题化合物。
熔点：194-197℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-
3.55(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.00
(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.07
(d，1H，J＝6Hz)，7.09(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，8.41
(s，1H)，8.67(d，1H，J＝6Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑
基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐
酸盐
通过使用0.47g的由上述(1)中所得化合物，重复例16的操作。
完成后处理后，得到256mg的标题化合物。
熔点：181-184℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.67(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-
3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，4H)，4.00(s，3H)，6.23(dt，1H，
J＝16，7Hz)，6.83(dt，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，J＝8
Hz)，6.92(d，1H，J＝5Hz)，6.97(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05
(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.07(d，1H，J＝5Hz)，8.58
(s，1H).
实例21
1-〔 5-甲基-1-(4-羟基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3
-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(4-羟基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
通过使用950mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶
基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1
-丙酮盐酸盐，重复实例19(1)的操作。完成后处理后，得到167mg
标题化合物。
熔点：177-181℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，3.9-
4.0(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝6
Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.08(s，
1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝6Hz)，8.42(s，
1H).
(2)1-〔5-甲基-1-(4-羟基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用147mg的由上述(1)操作所得的化合物重复实例16的操
作。完成后处理后，得到86mg的标题化合物。
熔点：197-201℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.64(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-
3.6(m，2H)，3.85-4.0(m，4H)，6.26(dt，1H，J＝16，7Hz)，
6.39(d，1H，J＝5Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，
J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，
J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H).
实例22
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用710mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧
啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕
-1-丙酮盐酸盐，重复实例16的操作。完成后处理后，得到515mg
的标题化合物。
熔点：205-208℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.62(s，3H)，3.1-3.3(m，
4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，
2H)，6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝16.1
Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.28(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8
Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，8.03(s，1H).
实例23
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用1.48g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶
基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1
-丙酮盐酸盐，重复实例16的操作。完成后处理后，得到1.29g的标题
化合物。
熔点：201-206℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25
(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.95-4.05
(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝
15.6Hz)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，7.22(d，1H，J＝7Hz)，
7.29(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7Hz)，7.46(d，1H，J＝7Hz)，
8.04.(s，1H).
实例24
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮二盐酸盐
将404mg的4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑和
474mg的1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐溶于15ml乙醇中并回流加热
23小时。在此期间，分次加入900mg的多聚甲醛。冷却反应混合物，过
滤这样得到的沉淀并用甲醇洗涤。得到327mg的标题化合物，为无色固
体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.81(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-
3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.7
(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，6.78(t，1H，J＝5Hz)，7.66(t，
1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)，8.46(d，2H，J＝5Hz)，9.00(d，
2H，J＝5Hz ).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
将200mg的由上述(1)得到的化合物溶于由8ml乙醇和8ml四氢
呋喃组成的混和溶剂中。在冰冷却下，在130分钟内分次加入160mg的
硼氢化钠、然后骤然加入浓盐酸于反应混合物中。蒸除溶剂后，剩余物
溶于10ml四氢呋喃中并加入201mg的甲苯磺酸水合物随之加热回流
30分钟。蒸除溶剂后，加入氢氧化钠水溶液于剩余物中随之用乙酸乙酯
萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂
后，剩余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶2)。通过使用
1N盐酸/乙醇溶液，将产物转化为盐酸盐，并自甲醇/乙酸乙酯重结晶，
得到29mg的标题化合物，为无色固体产品。
熔点：130-140℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.61(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-
3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.7-4.8
(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝17，8Hz)，6.77(t，1H，J＝5Hz)，
6.80(d，1H，J＝17Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，
1H)，8.45(d，2H，J＝5Hz)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例25
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用1.53g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶
基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕
-1-丙酮盐酸盐，重复实例16的操作。完成后处理后，得到840mg
的标题化合物。
熔点：198-201℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25
(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，
1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(dd，
1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.26(s，1H)，7.29(s，1H)，7.49(d，
1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H).
实例26
1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用408mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧
啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕
-1-丙酮盐酸盐，重复实例16的操作，完成后处理后，得到131mg
的标题化合物。
熔点：212-216℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.13.25
(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.9-4.0
(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝
15.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.41(dd，
1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.61(s，1H)，8.03(s，1H).
实例27
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，
5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将1.75g的4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于
150ml乙醇中并加入2.21g的3，5-二氯苯基哌嗪盐酸盐和740mg的多
聚甲醛。将所得混合物加热回流24小时。接着，再加入300mg的多聚甲
醛并将所得混合物加热回流15小时。然后蒸出约一半乙醇，过滤沉淀并
随之加入氯仿。接着，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，
并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物通过硅胶柱层析(硅胶90g，
氯仿∶甲醇＝50∶1)。通过加入1N盐酸，将所得产品转化成盐酸盐，
用乙醇重结晶，得到1.82g的标题化合物。
熔点∶208-211℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-
3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)；6.96(s，
1H)，7.08(s，2H)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，
9.00(d，2H，J＝4.9Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
通过使用1.45g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑
基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸
盐，重复实例16的操作，完成后处理后，得到358mg的标题化合物。
熔点：209-212℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-
3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.6，7.8
Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(s，1H)，7.05(s，2H)，
7.53(t，1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4.9
Hz).
实例28
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，
5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)3，5-二氟苯基哌嗪盐酸盐
将13.7g的双-(2-氯乙基)胺悬于120ml的丁醇中。于所得溶
液中加入10g的3，5二氟苯胺并回流加热混合物48小时。冷却后，加
10.6g碳酸盐，将得到的混合物再加热回流24小时，然后过滤收集结晶，
溶于水中。用氯仿萃取，依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫
酸钠干燥。蒸发溶剂后，剩余物溶解在少量氯仿中，通过加入4N的盐酸
/二噁烷溶液，将其转化为盐酸盐。过滤后，得到12.6g标题化合物。
熔点：234-238℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.1-3.2(m，4H)，3.4-3.5(m，4H)，
6.56(t，2H，J＝9.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.3Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将1.01g 4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶解在
85ml无水乙醇中，并向其中加入1.10g上述(1)中得到的化合物0.45g
多聚甲醛。加热回流24小时后，再加入0.2g多聚甲醛，并将得到的混合
物再加热回流60小时。然后蒸掉乙醇，于剩余物中加入氯仿，继之，用
饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，剩余物
用硅胶柱层析(硅胶50g，氯仿∶甲醇＝50∶1-40∶1)纯化。然后向
产物中加入1N盐酸/乙醇溶液，使其转化为盐酸盐，用乙醇重结晶，即
得129mg标题化合物。
熔点：195-200℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-
3.55(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.58
(t，1H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝10.3Hz)，7.67(t，1H，
J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝4.9Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯盐酸盐
用103mg上述(2)中得到的化合物，重复实例16的操作。完成后
处理后，得39mg标题化合物。
熔点：189-193℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-
3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.1，7.3
Hz)，6.58(t，1H，J＝9.3Hz)，6.76(d，2H，J＝9.3Hz)，6.81
(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(t，1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，
8.92(d，2H，J＝4.9Hz).
实例29
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基
-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基〕-1-丙烯
将207mg 1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕
3-〔4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基〕-1-丙酮盐酸盐溶于
由10ml乙醇和10ml四氢呋喃组成的混合溶剂中。冰浴冷却在至0℃后，
于7小时内分批加入319mg硼氢化钠。加入浓盐酸使硼氢化钠分解后，
蒸除溶剂。然后通过加入氢氧化钠水溶液使剩余物中和，并用氯仿萃取。
萃取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，
剩余物溶于7ml四氢呋喃中。然后再加入250mg对甲苯磺酸水合物，
并将所得的混合物加热回流60分钟。蒸除溶剂后，通过加入氢氧化钠水
溶液使剩余物中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液
洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶
甲醇＝100∶1-3)纯化。然后于产物中加入0.3ml 1N的盐酸/乙醇溶
液，使其转化为盐酸盐，并用甲醇/乙酸乙酯重结晶，即得47mg淡黄色
固体状标题化合物。
熔点：112-114℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.63(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.8-
3.0(m，1H)，3.2-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.7-3.9
(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，6.22(bs，1H)，6.26(dt，1H，J＝
16，8Hz)，6.86(d，1H，J＝16Hz)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，
7.40(t，2H，J＝7Hz)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.53(t，1H，
J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例30
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(3-硝基苯基)哌嗪
将50ml含5g 3-硝基苯胺和6.46g双(2-氯乙基)胺盐酸盐在
1-丁醇的溶液加热回流25小时。加入3.84g碳酸钠后，再将混合物加
热回流60小时。冷却后，滤集不溶物，悬浮在氢氧化钠水溶液中并用氯
仿萃取。将萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸
钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶3)纯
化，即得4.03g红色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：3.05(t，2H，J＝5Hz)，3.24(t，2H，J＝5
Hz)，7.19(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.65
(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.72(t，1H，J＝2Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将487mg 4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，524mg
上述(1)得到的化合物和3.6ml 1N的盐酸/乙醇溶液溶于40ml乙醇
中，并加热回流54小时。在这期间，将4.3g多聚甲醛分批加入。冷却后，
过滤收集不溶物。即得630mg黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6
(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，7.51(dt，1H，
J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，
7.68(dt，1H，J＝8，2Hz)，7.79(t，1H，J＝2Hz)，9.01(d，
2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将200mg上述(2)得到的化合物溶于由10ml乙醇和10ml四氢呋
喃组成的混合溶剂中，于冰浴冷却下搅拌2小时。在这期间，分批往其
中加入90mg硼氢化钠。然后加入1.4ml 20％的盐酸。蒸馏除去溶剂，
于剩余物中加入20ml四氢呋喃和210mg对-甲苯磺酸一水合物。将上
述混合物加热回流20分钟，然后蒸发除去溶剂。剩余物用氢氧化钠水溶
液中和，并用氯仿萃取。萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，
并用无水硫酸钠干燥。蒸掉溶剂后，剩余物有硅胶柱层析(氯仿∶甲醇
＝100∶1)纯化。然后产物中加入1N盐酸/乙醇溶液，使其转化为盐酸
盐，并用乙醇重结晶。即得64mg黄色固体标题化合物。
熔点：189℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.2-3.4
(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82
(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝
5Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.76
(brs，1H)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例31
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙酮
将404mg实例30(2)中得到的化合物，113ml乙酸酐，347ml
三乙基胺和110mg 10％Pd/C悬浮于22ml乙酸中，并在H2气流下搅
拌。然后过滤除去不溶物。蒸发掉溶剂后，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶
甲醇＝100∶3)纯化，即得277mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：2.16(s，3H)，2.6-2.7(m，4H)，2.89(t，2H，
J＝7Hz)，3.00(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，3.1-3.3
(m，4H)，6.6-7.3(m，4H)，7.35(t，1H，J＝5Hz)，8.14(s，
1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用150mg上述(1)得到的化合物，重复实例30(3)的操作。完
成后处理后，得到16mg黄色固体标题化合物。
熔点：200-220℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.12(s，3H)，2.76(s，3H)，3.13(t，2H，J
＝12Hz)，3.28(t，2H，J＝12Hz)，3.69(d，2H，J＝12Hz)，
3.85(d，2H，J＝12Hz)，4.01(d，2H，J＝7Hz)，6.22(dt，
1H，J＝16，8Hz)，6.77(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.92(d，1H，J
＝16Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.22(t，1H，J＝8Hz)，
7.43(t，1H，J＝5Hz)，7.44(d，1H，J＝2Hz)，8.07(s，1H)，
8.86(d，2H，J＝5Hz).
实例32
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(3-氰基苯基)哌嗪
用4.41g 3-氰基苯胺，重复实例30(1)中的反应和后处理，得
到2.62g黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：3.03(t，2H，J＝5Hz)，3.18(t，2H，J＝5
Hz)，7.0-7.2(m，3H)，7.32(dd，1H，J＝7，9Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用500mg上述(1)得到的化合物，重复实例30(2)的反应和后
处理，得到419mg无色固体标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.6
(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.26(d，1H，J
＝8Hz)，7.37(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，
7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，
9.01(d，2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用350mg上述(2)得到的化合物，重复实例30(3)的反应和后
处理，即得165mg无色结晶标题化合物。
熔点：215-225℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-3.6
(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82
(d，1H，J＝16Hz)，7.25(d，1H，J＝7Hz)，7.39(d，1H，J＝
8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，
1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例33
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3
-氨基甲酰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将88mg实例32(3)得到的化合物溶于0.5ml浓盐酸中，并在室
温下搅拌62小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并
用氯仿萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。
蒸发掉溶剂后，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化。然
后产物中加入1N盐酸/乙醇溶液，使其转化为盐酸盐，并用乙醇重结晶。
即得50mg无色结晶形式的标题化合物。
熔点：140-146℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.7
(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84
(d，1H，J＝16Hz)，7.16(d，1H，J＝8Hz)，7.33(t，1H，J＝
8Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.48(brs，1H)，7.53(t，1H，J
＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例34
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(5
-氯-2-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(5-氯-2-羟苯基)哌嗪
将3.0g 2-氨基-4-氯苯酚和3.73g双(氯乙基)胺盐酸盐在1
-丁醇(35ml)的溶液加热回流24小时。加入2.21g碳酸钠后，将所
得混合物再加热回流12小时。冷却后，滤集不溶物，并悬浮于氢氧化钠
水溶液中。有氯仿洗涤后，用氯化铵水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取
液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水碳酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，
得到1.90g棕色固体平状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：2.82(t，4H，J＝5Hz)，-3.04(t，4H，J＝5
Hz)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，7.04(dd，1H，J＝9，2Hz)，7.11
(d，1H，J＝2Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(5-氯-2-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用400mg上述(1)得到的化合物，重复实例30(2)的反应和后
处理，得到294mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.4
(m，2H)，3.4-3.7(m，8H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.88
(brs，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，
8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-5氯-2-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将250mg上述(2)得到的化合物溶解在由10ml乙醇和10ml四氢
呋喃组成的混合溶剂中，置于冰浴下搅拌1.5小时。在这期间，分批加入
90mg硼氢化钠。然后再加入1.5ml 10％的盐酸。蒸除溶剂，向剩余物
中加入20ml四氢呋喃和167mg对甲苯磺酸水合物。将所得混合物
加热回流20分钟。蒸除溶剂后，剩余物用碳酸氢钠水溶液中和，并用氯
仿萃取。萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠
干燥。蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化。
然后将产物用1N的盐酸/乙醇溶液转化为盐酸盐，并用乙醇重结晶。即
得131mg无色结晶形式的标题化合物。
熔点：210-220℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.3
(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，
J＝16，8Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，
8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
实例35
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2
-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到700mg 1-(2-羟苯基)哌嗪二
溴酸盐中。用氯仿萃取后，萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无
水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，往剩余物中加入397mg 4-乙酰基-1
-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，3.0ml 1N盐酸/乙醇溶液和40ml
乙醇，并使所得混合物加热回流58小时。在这期间，分批加入3.0g多聚
甲醛。冷却后，过滤，收集固体不溶物，得到176mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.3
(m，2H)，3.4-3.6(m，6H)，3.6-3.7(m，2H)，6.77(t，1H，J
＝7Hz)，6.84(d，1H，J＝7Hz)，6.87(t，1H，J＝7Hz)，6.91
(d，1H，J＝7Hz)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01
(d，1H，J＝5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用158mg上述(1)得到的化合物，重复实例34(3)的反应和后
处理，得到72mg无色结晶形式的标题化合物。
熔点：216-228℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.64(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.13.3
(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，
J＝16，8Hz)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝16
Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.88(t，1H，J＝8Hz)，6.90(d，
1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，
2H，J＝5Hz).
实例36
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4
-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将1.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑溶于50ml
乙醇中。加入1.3g 1-(4-甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐和0.8g多聚甲
醛后，将混合物加热回流24小时。再加入0.8g多聚甲醛，将所得混合物
再加热回流48小时。将反应混合物浓缩，并用饱和的碳酸氢钠水溶液中
和。用氯仿萃取，萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠
干燥。蒸除溶剂后，得到的剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)
纯化，并用1N盐酸/乙醇溶液转化为盐酸盐，然后用乙醇重结晶。即得
1.1g淡黄色粉末状标题化合物。
熔点：150.9-152.8℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.81(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2-3.3
(m，2H)，3.4-3.5(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，
6.87(d，2H，J＝9.3Hz)，6.97(d，2H，J＝9.3Hz)，7.67(t，
1H，J＝4.9Hz)，8.43(s，1H)，9.10(d，2H，J＝4.9Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
将80mg上述(1)得到的化合物溶于由5ml乙醇5ml四氢呋喃组
成的混合溶剂中。然后在-10℃条件下，加入16mg硼氢化钠，并将得
到的混合物搅拌1小时。通过加入1N的盐酸/乙醇溶液使反应中止，蒸
除溶剂。所得剩余物溶于由5ml 1，4二噁烷和5ml四氢呋喃组成的混
合溶剂中。加入38mg对甲苯磺酸一水合物后，将混合物加热回流1
小时。继之，将反应混合物浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后
用氯仿萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。
蒸发溶剂后，将所得剩余物用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，
通过加入1N盐酸/乙醇溶液，使其转化为盐酸盐，然后用乙醇重结晶。
即得31mg白色粉末状标题化合物。
熔点：154.3-155.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2
(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，
6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝16.1Hz)，
6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(t，
1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).
实例37
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4
-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(4-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将2.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑溶于50ml
乙醇中。加入2.6g 1-(4-羟苯基)哌嗪，10ml 1N盐酸/乙醇溶液
和1.6g多聚甲醛后，将混合物加热回流24小时。然后再加入3.2g多聚
甲醛，并将所得混合物再加热回流48小时。然后将反应混合物浓缩，并
用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取后，萃取液用饱和的氯化钠
水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，所得剩余物用硅胶柱
层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，有1N盐酸/乙醇溶液使其转化为盐
酸盐，然后用乙醇重结晶。即得946mg浅棕色粉末状标题化合物。
熔点：141.8-142.9℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.90(s，3H)，3.08(t，2H，J＝4.2Hz)，3.1
-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，6.68(d，
2H，J＝9.2Hz)，6.8-6.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝4.9Hz)，
8.04(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(4-羟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用437mg上述(1)得到的化合物，重复实例36(2)的反应和后
处理，得到337mg浅棕色粉末状标题化合物。
熔点：136.2-137.5℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2
(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，
J＝16.3，6.5Hz)，6.74(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87(d，H，J＝
16.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(t，1H，J＝4.8Hz)，
8.13(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.8Hz).
实例38
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯
基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用1.26g 1-(二苯基甲基)哌嗪，重复实例36(1)的反应和后
处理，得到867mg标题化合物。
熔点：220-223℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.80(s，3H)，3.1-3.6(m，12H)，4.49(s，
1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.38(s，
1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
将806mg上述(1)得到的化合物溶于由35ml无水乙醇和35ml无
水四氢呋喃组成的混合溶剂中。冰浴冷却到0℃后，将250mg硼氢化钠
加入其中，并将混合物在同温度下搅拌1小时。再加入50mg硼氢化钠，
并将混合物再搅拌1小时。然后将反应混合物用1N盐酸/乙醇溶液中和。
蒸除溶剂后，浓缩的剩余物用氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。萃取
液用饱和和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩
余物中加入25ml无水二噁烷，25ml无水四氢呋喃和432mg对甲苯磺酸
水合物，并将所得混合物加热回流5小时。蒸除溶剂后，将剩余物用
氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液谋取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗
涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，所得剩余物用硅胶柱层析(40g，
氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，用1N盐酸/乙醇溶液将其转化不盐酸盐，
然后用乙醇重结晶。即得128mg标题化合物。
熔点：202-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.60(s，3H)，3.4-3.8(m，10H)，4.38(s，
1H)，6.15(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，
7.1-7.4(m，10H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.04(s，1H)，
8.91(d，2H，J＝5Hz).
实例39
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苄基
-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-苄基-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
将1.01g 4-乙酰基-1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于80ml
无水乙醇中。加入1.25g 1-苄基哌嗪盐酸盐和0.45g多聚甲醛后，将
混合物加热回流18小时。再加入0.60g 1-苄基哌嗪盐酸盐和0.20g多
聚甲醛，并将所得混合物再加热回流8小时。冷却后，滤集晶体，并用
氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗
涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到的剩余物用硅胶柱层析
(50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)，用1N盐酸/乙醇溶液将其转化为盐酸
盐，然后用乙醇重结晶。即得742mg标题化合物。
熔点：166-169℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.80(s，3H)，3.2-3.8(m，14H)，7.4-7.7
(m，5H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.36(s，1H)，9.00(d，2H，J
＝5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-苄基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二盐酸化物
用430mg上述(1)得到的化合物，重复实例38(2)的反应和后
处理，得到132mg标题化合物。
熔点：197-201℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.62(s，3H)，3.2-4.0(m，12H)，6.15(dt，
1H，J＝16，8Hz)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.4-7.4(m，
5H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.03(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5
Hz).
实例40
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶
子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-丙酮二盐酸盐
用1.23g 4-哌啶子基哌啶，重复实例39(1)的反应和后处理，
得到900mg标题化合物。
熔点：274-278℃(分解)
1H-NMR(CD3OD)：1.8-2.1(m，4H)，2.15-2.3(m，2H)，2.4-
2.5(m，2H)，2.98(s，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.15-3.35(m，
4H)，3.45-3.65(m，6H)，3.8-3.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝
5Hz)，8.35(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二盐酸盐
用420mg上述(1)得到的化合物，重复实例38(2)的反应和后
处理，得到98mg标题化合物。
熔点：267-273℃(分解)
1H-NMR(CD3OD)：1.8-2.0(m，4H)，2.05-2.1(m，2H)，2.4-
2.5(m，2H)，2.74(s，3H)，3.03.2(m，2H)，3.25-3.4(m，
6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，
6.21(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.90(d，1H，J＝16Hz)，7.45
(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).
实例41
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，
5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐
7.0g双(2氯乙基)胺盐酸盐悬浮于60ml丁醇中，室温下往其中
加入5g 2，5-二氟苯胺。加热回流72小时后，将反应混合物冷却，并
加入4.1g碳酸钠。再加热回流24小时后，过滤得到沉淀，溶于水，并有
氯仿萃取。然后萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水
硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将剩余物溶于少量氯仿中，用4N的盐酸/二
噁烷溶液将其转化为盐酸盐并过滤，得到2.39g标题化合物。
熔点：185-190℃(分解)
1H-NMR(CD3OD)：3.25-3.45(m，8H)，6.76(ddd，1H，J＝12，
8，3Hz)，6.86(ddd，1H，J＝10，7，3Hz)，7.09(ddd，1H，J＝
12，9，5Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用1.00g 1(-2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐，重复实例36(1)
的反应和后处理，得到190mg标题化合物。
熔点：174-176℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.4
(m，4H)，3.5-3.7(m，6H)，6.8-6.9(m，1H)，6.95-7.05
(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，
1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用165mg上述(2)得到的化合物，重复实例38(2)的反应和后
处理，得到54mg标题化合物。
熔点：209-212℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.65
(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82
(d，1H，J＝16Hz)，6.8-6.9(m，1H)，7.00(ddd，1H，J＝10，
7，3Hz)，7.22(ddd，1H，J＝12，9，5Hz)，7.54(t，1H，J＝5
Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，1H，J＝5Hz).
实例42
1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，
5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
(1)1-(2，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐
将7.14g双(2氯乙基)胺盐酸盐悬浮于70ml丁醇中，在室温下
往其中加入6.48g 2，5-二氯苯胺。加热回流48小时后，将反应混合物
冷却，并加入5.52g碳酸钾。再加热回流24小时后，过滤除去不溶物，
并浓缩滤液。然后，所得剩余物用氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。
萃取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶
剂后，将剩余物用硅胶柱层析(100g，氯仿∶甲醇＝50∶1-30∶1)
纯化。用1N盐酸/乙醇溶液将产物转化为盐酸盐，得到1.41g标题化合物。
熔点：200-205℃(分解)
1H-NMR(CD3OD)：3.25-3.45(m，8H)，7.13(d，1H，J＝8Hz)，
7.20(s，1H)，7.40(d，1H J＝8Hz).
(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用1.40g 1-(2，5二氯苯基)哌嗪盐酸盐，重复实例36(1)
的反应和后处理，得到595mg标题化合物。
熔点：200-203℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45-3.6
(m，6H)，3.65-3.75(m，4H)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27
(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.42
(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).
(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4
-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐
用564mg上述(2)得到的化合物，重复实例38(2)的反应和后
处理，得到378mg标题化合物。
熔点：210-215℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.7
(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，
6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27(s，
1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，
1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).