4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法 【技术领域】
本发明涉及化学合成领域。具体涉及4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(I)是糖尿病新药Repaglinide的重要侧链。
Repaglinide(瑞格列奈)，化学名称(S)(+)-2-乙基-4-{[3-甲基-1-[2-(1-六氢吡啶)苯基]-丁基]-2-氧代乙基}苯甲酸(VI)，系新一类非胰岛素依赖性抗糖尿病药[Drugs of the Future 1996；21(7)：694-599]。
其结构系氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一种剂量小(0.5～4mg/d)起效快、作用时间短的，胰岛素分泌的餐时血糖调节剂。化合物I是制备Repaglinide必需的中间体，有关制备方法的报道很少。一般制备方法通过化合物VII水解得到(EP.0147850)，但VII化合物
的制备较困难，且要用到NaCN之类毒性大的化合物，不利于成品质量的控制和环保要求。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度地合成4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的方法。
本发明公开的化合物I的合成方法包括下列步骤：
以4-氨基水杨酸(VIII)为原料，通过卤化反应制得4-碘代水杨酸(II)，经酯化得4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)，在氯化亚铜存在下III与丙二酸二甲酯反应得4-丙二酸二甲酯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(IV)，IV在二甲基亚砜存在下脱1份羧基得4-乙酸甲酯基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(V)，V在强碱醇溶液存在下选择性酯水解得产物(I)。合成路线如下：
本发明所述的化合物V选择性酯水解所用的强碱为无机碱，选自碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。强碱在醇溶液中的浓度为0.1～10％w/w，优选浓度为1～5％w/w。
本发明通过调节无机碱在醇溶液中的浓度，解决了双酯化合物V选择性水解问题，制得的产物4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的纯度以HPLC测定大于98％，五步反应的总收率达25～30％。
【具体实施方式】
实施例1 4-碘代水杨酸制备(II)
23g的无水硫酸铜和11g铜粉110g碘化钾被加入到220ml水中搅拌，室温下加入20％的硫酸溶液200ml，反应1hr，冷却至5℃即得CuI。
在另一反应瓶中加入22g 4-氨基水杨酸和50％地硫酸溶液400ml搅拌成浆状，冷却至0℃，慢慢滴加11g亚硝酸钠与72ml水配成的溶液，温度控制在0～5℃加完，反应10min，将此反应液倾入到上述制备好的CuI中，反应1hr，过滤得黄色固体物。
将固体物用150ml乙醇加热溶解，过滤，滤液减压浓缩至100ml左右体积加入100ml水，自然冷却结晶，10℃左右过滤，水洗，真空干燥得棕黄色固体(II)30g。mp：225～230℃(分解)
实施例2 4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯制备(III)
在反应瓶中投入36g 4-碘代水杨酸(II)和94g碳酸钾和400ml水的溶液，搅拌加入10g四丁基碘化铵和100g碘乙烷，30℃反应6hrs分出有机相、水相用乙酸乙酯提取合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至溶剂尽，加入20ml乙醇，结晶，0℃过滤，得淡黄色结晶(III)30g。HPLC≥95％.
实施例3 4-丙二酸二甲酯-2-乙氧基苯甲酸乙酯制备(IV)
在反应瓶中投入18g氯化亚铜和21g 4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)和25g丙二酸二甲酯和50ml二甲基甲酰胺搅拌冷却至0℃加入60％氢化钠5g，在室温反应1hr，加入100ml二氯甲烷，滤去固体物，滤液用稀盐酸洗，再用水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至溶剂尽，加入30ml石油醚结晶，过滤得白色结晶(IV)19g。HPLC≥96％NMR(CDCl3)δ：1.36～1.45(6H m CH2CH3×2).3.75(6H s OCH3×2).4.13(2H dd OCH2CH3).4.35(2H dd COOCH2CH3).4.64[H sCH(COOCH3)2].6.97～7.05(2H m苯环).7.75(H d苯环).
实施例4 4-乙酸甲酯基-2-乙氧基苯甲酸乙酯制备(V)
在反应瓶中投入19g(准备实例3产物)70ml二甲基亚砜加热至150℃反应2hrs，冷却加入200ml水用乙酸乙酯提取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至溶剂尽得理论量产物(V)。NMR(CDCl3)δ：1.3～1.5(6H m CH2CH3×2).3.3(2H s CH2COOH)3.6(3H s OCH3).4.1(2H dd OCH2CH3).4.3(2H dd COOCH2CH3).6.9～7.1(2H m苯环).7.6(H d苯环).
实施例5 4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯得制备(I)
在反应瓶中投入14g 4-乙酸甲酯基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(V)和40ml 5％的碳酸钾的乙醇溶液，在20℃搅拌反应20hrs，冷却至0℃，用10％盐酸酸化至PH1.5减压浓缩至溶剂尽，得盐和油状物，加入150ml水，溶去盐，过滤，得淡黄色结晶粗品，粗品用2％～3％碳酸氢钠溶解，用乙酸乙酯提取水相，活性炭脱色后，用10％盐酸酸化至PH1～1.5结晶，过滤，水洗，得白色结晶，真空干燥得成品(I)8g。HPLC≥98％NMR(CDCl3)δ：1.34～1.46(6H m CH3×2).3.64(2H sCH2COOH).4.1(2H dd OCH2CH3).4.35(2H ddCOOCH2CH3).6.88(2H m苯环).7.74(1H d苯环)10(1H COOH).
实施例6 4-乙酸基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备(I)
在反应瓶中投入14g 4-乙酸甲酯基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(V)和280ml 1％的氢氧化钾的甲醇溶液，在10℃反应10hrs补加1％氢氧化钾的甲醇溶液150ml，再反应10hrs，后处理同实例1，得(I)7.5g成品。HPLC≥98％。