本发明涉及新的具有抗高血压活性的（+）-（1S，2R）-2-〔[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基-氨基]羰基〕环己烷-1-羧酸与金属和有机碱形成的盐，它们的制备方法和它们在药物上的应用，该盐由通式（Ⅰ）表示： 基中如果R和R1结合在一起时，它们代表二价阳离子其选自于钙、乙二胺和其它药物上可接受的阳离子或有机碱，或者如果R1+H+，则R代表钠、钾、咪唑基、赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、精氨酸、组氨酸。在欧洲专利申请89106304.2中公开了（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基-氨基]羰基]环己烷-1-羧酸1，（D、C、I、Idrapril）化合物作为新的ACE-抑制剂，其具有抗高血压活性。
此酸当在通常的湿度和温度环境条件下暴露在空气中时易发生自动分解过程，产生明显与治疗使用不相容的杂质。该降解过程也可通过保存在以上条件下的酸的温度的上升而加速。
现已发现并为本发明地主要目的是根据本发明，如上定义的新盐不会发生前述的自动分解和降解过程。
从以下的实验数据可知本发明的盐，尤其是经彻底净化后的盐在通常的环境条件下稳定的化合物。另外这种盐就自身保存或包含（在固体状态）在用于治疗使用所提供的药物制剂（片剂、丸剂、胶囊、冻干的组合物等）中，都可随保存时间的延长而保持不发生变化。这些盐在药品中的应用可避免采用昂贵的保护方法否则这些保护方法就得用于上述酸的储存和它们转化成药物制剂的过程中。
本发明化合物的制备基于的方法特征在于将选自于（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-（2-苄基-羟氨基-2-氧代乙基）N-甲基-氨基]羰基]环己烷-1-羧酸2和（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸1的化合物与选自本发明定义的水合物和碱金属、碱土金属的碳酸盐或其它适宜盐的化合物、还有有机碱，在有机溶剂或其与水的混合物中进行反应，在反应物2作为起始原料的方法中反应还同时伴随有在适宜的加氢催化剂存在下，在大气压力下用氢气使苄基保护基团氢解，上述方法是以最后离析所需的酸的盐而完成的反应。
下列合成路线说明了本发明的方法。
其中Q为所述氢氧化物或碱金属盐或钙盐或有机碱。
在以上定义的方法中，优选的加氢催化剂为以碳为载体的Pd，但PtO2，Ph/Al2O3和阮内镍也可使用。
对于有机溶剂，除了甲醇和乙醇外，还可以是丙醇、四氢呋喃和二噁烷。
下列实施例仅是说明并不限制本发明范围，它解释了本发明化合物的特殊方面和化学-物理性质。
实施例1
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基-氨基]羰基]环己烷-1-羧酸钙盐。
在氮气氛下，向剧烈搅拌的在水（152ml）中的15.2g氢氧化钙悬浮液中加入溶于甲醇（1150ml）中的75g（+）-（1S，2R）-2-[[N-2-苄基羟氨基-2-氧代乙基）N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸2的溶液，并在20℃氮气氛下持续搅拌20分钟。
在加入的15g 10% Pd/碳悬浮于152ml水中之后，在20℃用压力为1Atm的起始H2使产物进行加氢3小时。
当氢吸收停止（约吸收了5000ml）时，过滤催化剂并用水/甲醇（1/1）混合物（300ml）洗涤，将滤液与洗涤液合并在40℃真空下浓缩直到除去所有甲醇。
这样得到的悬浮液用200ml甲醇处理两次，除去之后仍在40℃真空下除去所有溶剂。
最后的悬浮液在0-4℃冷却20小时，过滤沉淀物并在滤器上用70ml 0-4℃预冷却水洗涤。
得到55g化合物3（产率85%），象牙色固体，具有下列化学物理性质：
熔点＞250℃
[α]20D＝+35.3°（C＝1，H2O）
重金属＜30PPm
硫化灰＝40.6%（基于得到的产物）
C5（EDTA）＝11.7%
K.F.＝7.8%
乙醇＝400PPm
TLC：固定相Merck F254硅胶板
流动相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2
单元点在Rf＝0.7
HPLC：Nucleosil柱C135/u（250×4.6）
洗脱液CH3CN/H3PO40.1%＝20/80
流速0.8ml/min
波长＝214nm
注射20ml 0.01% CH3CN/H2O溶液＝20/80
产物的手性纯度通过HPLC在手性柱上分析手性柱AGP
洗脱液CH3CN/PH＝4.1的缓冲液＝1/99
流速0.7ml/min
波长＝214nm
注射20u 0.01% CH3CN/H2溶液＝1/99
化学纯度：总杂质＝0.5%
旋光纯度＞98%
实施例2
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸钙盐
在氮气流和剧烈搅拌下，向在1500ml水中的15.2g氢氧化钙悬浮液中加入50g（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸1，混合物在20℃下进一步剧烈搅拌60分钟。
过滤（在滤纸上）所得到的轻悬浮液，在40℃真空下浓缩滤液至200ml。在0-4℃冷却24小时后，过滤沉淀产物并在滤器上用50ml0-4℃预冷却水洗涤。
得到48.2g化合物3（产率84%），象牙色固体，具有下列性质：
熔点＞250℃
[α]20D＝+34.8°（C＝1，H2O）
Ca（EDTA）＝10.1%（基于得到的产物）
K.F.＝9.04%
TLC固定相Merck F254硅胶板
流动相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2
单元点
HPLC：分析及手性色谱在前述实施例1的条件下进行
化学纯度：总杂质＝1.0%
旋光纯度＞98%
实施例3
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸钠盐
在20℃搅拌下，将70g化合物2加入溶于95%乙醇（1050ml）的7.6g氢氧化钠中。
在氮气氛下，向溶液中加入悬浮于35ml水中的7g 10% Pd/碳并在20℃下用压力为1Am的起始H2加氢3小时。当氢吸收停止（4850ml）时，过滤催化剂并用95%乙醇（150ml）洗涤两次。
将滤液与洗涤液合并在30℃真空下挥发直至少量体积。两次向剩余物中加入200ml丙酮并再浓缩直至少量体积。然后用丙酮（200ml）稀释，过滤沉淀物并在滤器上用丙酮（100ml）洗涤。
得到56g化合物4，为吸湿的白色固体，具有下列化学-物理性质：
[α]30D＝+26.0（C＝1，H2O）
重金属＜20PPm
硫化灰＝19%（基于得到的产物）
K.F.＝2.5%
乙醇＝1.1%
丙酮＝5.8%
TLC：固定相Merck F254硅胶板
流动相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2
单元点R.f.＝0.7
HPLC：分析和手性色谱在前述实施例1条件下进行
化学纯度：总杂质＝2.0%
旋光纯度＞95%
实施例4
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸L-赖氨酸盐在搅拌下，向在95%乙醇（725ml）中的化合物2溶液中加入溶于水138ml的21g的赖氨酸。
在氮气氛下，向此溶液中加入5g 10% Pd/碳并在20℃下用压力为1Atm的起始H2加氢3小时。
当氢吸收停止（吸收了3600ml H2）时，在滤纸上过滤催化剂并用无水乙醇（150ml）洗涤两次。
将滤液与洗涤液合并在30℃真空下浓缩至干，两次向剩余物加入丙酮（200ml），然后在真空下除去挥发部分。
往得到的剩余物中再加入丙酮（200ml），过滤并在滤器上用丙酮（100ml）洗涤。
得到49g化合物5，为吸湿的白色固体。
HPLC分析在实施例1中的条件下进行：杂质总量为4%
实施例5
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸钾盐
适当变换反应物，按与实施例4相同方法进行制备。得到强吸湿的白色固体，具有以下化学-物理性质：
TLC：固定相Merck F254硅胶板
流动相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2
单元点R.f.＝0.7
HPLC：分析和手性色谱在实施例1中的条件下进行。
化学纯度：总杂质＝4.0%
旋光纯度＞90%
实施例6
（+）-（1S，2R）-2-[[N-（2-羟氨基-2-氧代乙基）-N-甲基氨基]羰基]环己烷-1-羧酸咪唑盐
适当变换反应物，按与实施例4相同方法进行制备，得到吸湿的树脂状产物。
HPLC分析在实施例1中的条件下进行：杂质＝10%
将已得到的可称量的和可物理定性的固体状化合物1和实施例1和3的化合物根据以下方法时行试验，认为在60℃空气中具有相对稳定性。
在预定的时间，将2g物质放入60℃恒温炉中。
进行HPLC分析，测定化合物的纯度和可能的杂质。
仪器：水600E多溶剂释放系统
可旋转的吸收率测试仪水484
注射孔20μ
积分水745数据软件
Nucleosil柱C185μ（250×4.6）
流动相CH3CN/H3PO40.01%＝20/80
流速0.9ml/min
测试仪：波长214nm
样品制备：将20mg样品物质溶于100ml H2O/CH3CN 80/20
注射 20μ
在这些条件下的滞留时间为r.t.＝.7.9min
结果列于表1，在第一栏中为酸（1）化合物的数据，其它的数据都是按相同方法试验所得的。
本发明的盐在适当的用量比例内在实践上与酸1化合物效力和活性持续时间都是可比较的。
通过按表2所列的实验结果将酸（1）化合物与实施例1的钙盐比较，从实验上证明了具有等同药理作用。
表2
本发明的盐构成了用于制备口服和胃肠外使用的药物组合物的活性组分。
这种组合物和制剂用已知的药物技术和使用通常的赋形剂，载体和溶剂来制备。
分别观察口服给药用量25至150mgs/天和胃肠外给药量2.5-25mgs/天的情况。