本发明涉及稳定的固体药用制剂及其生产方法，该制剂含有用作解热、镇痛和/或消炎药剂的异丁苯丙酸，对鼻粘液和鼻充血有效的苯基丙醇胺或其盐，以及如果需要，还含有其它的活性成分。具体来说，本发明涉及以阻止成分间接触的方式由含异丁苯丙酸的成分组（以下称为“异丁苯丙酸组”）和含苯基丙醇胺或其盐的成分组（以下称为“苯基丙醇胺组”）组成的固体药用组合物及其生产方法。 异丁苯丙酸由Nicholson和Adamo于1964年首次合成，由英国Boots Pure Drug Co.Ltd.开发为药物，主要用作解热、镇痛和/或消炎药。
另一方面，盐酸苯基丙醇胺为具有类似麻黄碱的药理活性和对于鼻粘液和鼻充血有治疗活性的拟交感神经药，按非专卖药用于鼻炎。
在对应于WO85/04589的JP-A-61-501913中公开了感冒药的药用组合物，它包括非甾体消炎剂例如异丁苯丙酸等作为镇痛成分以及治疗充血的成分盐酸苯基丙醇胺。WO91/17746中公开了含异丁苯丙酸、盐酸苯基丙醇胺和载体的口服药物。这些药用制剂是通过将异丁苯丙酸和盐酸苯基丙醇胺直接与乳糖和其它载体混合剂备的。
作为对制备具有极好作用的复方感冒药的多方面的研究结果，本发明人也发现由通常用作解热、镇痛和/或消炎剂地异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其盐（例如盐酸苯基丙醇胺等）组成的药用制剂作为感冒药特别令人满意。
但这些药用制剂的活性成分的药物稳定性较差，由此不仅导致该成分的有效量减少而且经过一段时间后外观会发生变化。
更详细地说，由于异丁苯丙酸的熔点75℃较低，当异丁苯丙酸与其它成分共存时，它常可以使其它成分的熔点降低。此外，由异丁苯丙酸和其它成分组成的药用组合物具较差的药物稳定性，因此容易导致活性成分失活、外观改变等等。“异丁苯丙酸颗粒剂的配伍禁忌”[Sato，Pharmary，27卷，12期，73-78页（1976）]报导，异丁苯丙酸与甲基麻黄碱或碳酸氢钠是配伍禁忌的;“药用制剂的配伍禁忌研究“[Ueda，Report of Pharmacological Research Institute of Toyama Pref.，1984/1985卷，127-234页，（1987）]报导，异丁苯丙酸与马来酸二氯苯胺、抗坏血酸等是配伍禁忌的。
另一方面，所以肯定盐酸苯基丙醇胺在与某些糖类反应以及溶液PH改变[R.H.Barry.，J.Pharm.Sci.71卷，第1期，1月，116-118页（1982）]时会发生分解。”药用制剂的配伍禁忌研究[Ueda，Report of Pharmauological Research Institute of Toyama Pref.，1984/1985卷，127-234页，（1987）]报导，盐酸苯基丙醇胺与盐酸溶菌酶、愈创木酚磺酸钾、氢溴酸右甲吗喃等是配伍禁忌的。
诸如上述那样的问题在同时含有异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其盐的药用制剂中尤为明显。例如，在含有异丁苯丙酸和盐酸苯基丙醇胺的药用制剂中，在高温及湿度大的条件下，后者的稳定性随时间的推移降得格外低，并且由于与异丁苯丙酸的配伍性差而会发生外观的变化。因此，在含异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其盐的药用制剂中，目前尚未开发出具有充分的实用性稳定性好的药用制剂。
因此，本发明的目的在于提供活性成分稳定的固体药用制剂及其制备方法，该制剂同时含异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种固体药用制剂，随时间的推移其中苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的失效及该药用制剂外观的改变得到显著地抑制，因此可以得到较长质量保证期和较高质量的产品;并且本发明还提供该药用制剂的生产方法。
本发明更进一步的目的是提供用作感冒药，例如一般感冒药等的固体药用制剂并提供其生产方法。
本发明人在对由异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其盐组成的药用制剂的稳定性进行深入细致的调查研究后发现当将异丁苯丙酸组和苯基丙醇胺组分别制备时，活性成分的稳定性显著提高，以及当苯基丙醇胺组不含大量特定的载体时，活性成分的失活得到显著抑制，因此可以得到稳定的药用制剂。基于这些发现和进一步的研究完成了本发明。
因此，本发明提供含异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的稳定的固体药用制剂，异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐（例如盐酸苯基丙醇胺，等）可以分开含在在该药用制剂中。此外，含苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的苯基丙醇胺组可以包含一定数量对药物稳定性无害的还原糖。
此外，本发明提供生产稳定的固体药用制剂的方法，它包括：将异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐中至少一种用载体制成颗粒，以及将该颗粒制剂与其它成份混合。该方法可以包括含异丁苯丙酸组的“颗粒制剂”的制备步骤和含苯基丙醇胺的“颗粒制剂”的制备步骤以及两个颗粒制剂的混合步骤。
在本说明书中，在“分别组合和分别含有”中的“分别”一词表示在任何情况下，异丁苯丙酸组和苯基丙醇胺组都是以成分间相互接触受阻的形式含在其中;“异丁苯丙酸组”意指含异丁苯丙酸的组;“苯基丙醇胺组”是指含苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的组;“颗粒制剂”是指包括细颗粒剂、颗粒剂和丸剂等的制剂。
该固体药用制剂的典型例子包括口服用固体药用制剂，例如颗粒制剂（例如：细颗粒剂、颗粒剂和丸剂等）、片剂、胶囊剂等。本发明药用制剂尤其适宜用作感冒药。
本发明固体药用制剂含有作为活性成分的异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上所接受的盐。苯基丙醇胺盐的例子包括任何药学上可接受的盐。例如盐酸苯基丙醇胺等。
如果需要，本发明药用制剂可以含有除异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐之外的其它活性成分。这些活性成分包括，例如解热、镇痛和/或消炎剂、镇咳和/或祛痰剂、支气管扩张剂、中药提取物、维生素、制胃酸剂和粘膜保护剂、矿物质、氨基酸等。
可以提及的解热、镇痛和/或消炎剂有，例如扑热息痛，非那西汀，阿司匹林，乙柳酰胺，氨基比林（aminopirin），保泰松，酮保泰松，消炎痛，萘普生，对异丁基苯乙酸，沙雷氏菌肽酶（serrtiopeptidase），盐酸溶菌酶，甲灭酸等。
镇咳和/或祛痰剂的例子包括咳平，可待因类，例如磷酸二氢可待固和磷酸可待因，羟甲吗喃醇，盐酸双苯哌丙酮，右甲吗喃或其盐（例如氢溴酸右甲吗喃等），双噻甲哌啶，盐酸麻黄碱，盐酸消旋甲基麻黄碱，那可丁，二甲吗喃或其盐（例如磷酸二甲吗喃，硫酸二甲吗喃等），盐酸溴己胺等。
支气管扩张剂包括无水咖啡因，麻黄碱，茶碱，苯海拉明或其盐（例如盐酸苯海拉明，等），氯苯吡胺或其盐（例如D-马来酸氯苯吡胺，等）等。
中药提取物的例子包括甘草提取物，远志提取物，柴胡提取物，桂皮提取物，葛根提取物，麻黄提取物，荆芥提取物，连翘提取物，杏仁提取物，半夏提取物，芍药提取物，细辛提取物，干姜提取物，五味子提取物，柴苏草提取物，人参提取物，陈皮提取物等。
维生素的例子有：维生素B1（例如呋喃硫胺，等），维生素B2，维生素C等。
制胃酸剂和粘膜保护剂包括氢氧化镁，氧化镁，氢氧化铝，硫酸铝，编硅酸铝酸镁[例如Neusilin（商品名）]，硅酸铝酸镁，合成的水化碳酸氢氧化镁铝（例如ALCAMAC（商品名）]，氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物[例如Kumulite（商品名）]，硫糖铝等。在本发明药用制剂用作感冒药时，通常将这些活性成分按照药物生产标准（1991年版，Yakugyo Jihosha Co.，Ltd.，日本）中所述的感冒药的标准混合起来。
按照本发明的固体药用制剂，异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐在制剂中是稳定的。通过分别组合和分别含有异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐能使成分极为稳定。在这种情况下，异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐之间的接触由填充在它们中间的载体所阻止。
此外，分别含有异丁苯丙酸组和苯基丙醇胺组的固体药用制剂有一个优点，即能利用配伍禁忌的成分而不会妨碍活性成分的稳定性。例如，与异丁苯丙酸配伍禁忌的盐酸消旋甲基麻黄碱，维生素C，碳酸氢钠等右以含在苯基丙醇胺组，与苯基丙醇胺配伍禁忌的盐酸溶菌酶可以含在异丁苯丙酸组。
不违反本发明目的以及不妨碍活性成分的稳定性的各种用于生产固体药用制剂，尤其是颗粒制剂的常规添加剂都可以用作载体。所述的添加剂包括各种赋形剂，例如乳糖，蔗糖粉，甘露糖醇，玉米淀粉，滑石，结晶纤维素[例如Avicel（商品名）等），硬脂酸镁，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等;粘合剂，例如淀粉，α-淀粉，明胶，阿拉伯树胶粉，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素（以下称HPC），羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉（Pullulan），糊精等;崩解剂，例如羧甲基纤维素钙[交联羧甲基纤维素钙（croscarmellose caleium），例如ECG505（商品名）]，低取代羟丙基纤维素（以下称做L-HPC），交联羧甲基纤维素钠（crocarmellose sodium）[例如Acdisol（商品名）]等;表面活性剂包括阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸钠等以及非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸，聚氧乙烯-脂肪酸酯和聚氧乙烯-蓖麻油衍生物等;着色剂;矫味剂;吸附剂;防腐剂;润湿剂;抗静电剂;崩解抑制剂;等。
在这些载体中，最常用的是赋形剂和粘合剂，以及崩解剂。
如果需要，制剂中可以使用脂类。这样的脂类的例子包括由下述脂肪和油衍生的氢化油：例如蓖麻油，棉子油，豆油，菜子油，牛油等;蜂蜡，巴两棕榈蜡，卵磷酯，石蜡，微晶蜡;脂肪酸类，例如硬脂酸和棕榈酸，以及脂肪酸盐类象钠盐和钾盐，脂肪醇类，例如十八烷醇和十六烷醇;甘油酯类象甘油三硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯等。
在优选的具体例子中，至少一种选自异丁苯丙酸和苯基丙酸胺或其药学上可接受的盐的成分包含在用载体制成的颗粒制剂中，在这种情况下，未制粒成分的其它组可以与制粒组混合。
特别优选的具体例子包括固体制剂，在该制剂中异丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐被分别组合和分别含在不同的颗粒制剂中。在这种情况下，该固体药用制剂可以通过将异丁苯丙酸的颗粒制剂与苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的颗粒制剂混合来生产。
用于“分别组合和分别包含”的优选的方法包括（1）将所述的活性成分分别制成不同的颗粒制剂并将这些制剂混合以缩小所述活性成分的接触范围的方法，（2）将异丁苯丙酸组的颗粒制剂和苯基丙醇胺组的颗粒制剂的混合物模压成片剂的方法，（3）用多层压片机（例如，由Kikusui，Seisakusko Co.Ltd等生产的机器）将异丁苯丙酸组的颗粒制剂和苯基丙醇胺组的颗粒制剂模压成具二层或二层以上的片剂的方法，该片剂中不同的邻近层含不同的成分组，（4）将异丁苯丙酸组的颗粒制剂和苯基丙醇胺组的颗粒制剂模压成三明治式的多层片剂的方法，该片剂中每个不同的邻近层含不同的成分组而且在每层中间有一薄的缓冲层，以及（5）用聚合物将至少一组活性成分包衣或制成微胶囊，使活性成分互相隔开以使活性成分稳定的方法。
特别优选的该制备方法的具体例子如下所述。
就“分别组合和分别包含”而言，通过将异丁苯丙酸，所需的其它药，以及载体，最好至少与粘合剂和赋形剂混合，并按常规方法将该混合物制粒制得异丁苯丙酸组。当用湿式流化床制粒时，例如，含异丁苯丙酸组的颗粒制剂可以通过下述方法来生产：将适量的添加剂诸如赋形剂、崩解剂等，异丁苯丙酸以及所需的其它药物混合并装入流化床制粒机中，将粘合剂诸如羧丙基纤维素等的水溶液喷入制粒机中，干燥该制粒产物得到固体颗粒制剂。
在制粒的异丁苯丙酸组中，异丁苯丙酸的比例为，例如异丁苯丙酸组总重量的10-60%，最好为20-40%。异丁苯丙酸组通常含该组总重量的0-10%其它成分，最好为0-5%的其它药物;30-90%，最好为50-80%载体，例如0.5-15%，最好为1-10%粘合剂，20-85%，最好为40-75%赋形剂，0.5-15%，最好为1-10%崩解剂。
苯基丙醇胺组可按异丁苯丙酸组中所述的同样方法制备，只是用苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐代替异丁苯丙酸。例如，当用湿式流化床制粒时，苯基丙醇胺组的颗粒制剂可按下述方法来生产：将适量的添加剂诸如赋形剂、崩解剂等，苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐以及所需的其它药物混合并装入流化床制粒机中，将粘合剂诸如HPC等喷入制粒机中，干燥该制粒产物得到固体颗粒制剂。
当苯基丙醇胺组含大量的还原糖诸如乳糖、蔗糖等时，苯基丙醇胺或其盐的稳定性会受到损害。因此，最好将含在苯基丙醇胺组中的还原糖的量减少到能够保持苯基丙醇胺或其盐稳定这样一个程度。优选的典型例子包括（1）不含还原糖的苯基丙醇胺组，（2）苯基丙醇胺组中即使含还原糖，所含还原糖的比例应为苯基丙醇胺组的颗粒制剂总重量的5%或5%以下，最好为3%或3%以下，以及（3）用不含还原性羟基的糖醇代替还原糖的苯基丙醇胺组：例如用甘露糖醇、麦芽糖醇（maltitol）、山梨糖醇等代替还原糖。
在粒状苯基丙醇胺组中，苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的含量为，例如苯基丙醇胺组总重量的10-60%，最好为20-40%。苯基丙醇胺组通常含重量为0-50%，最好为0-40%的其它药物成分以及重量为20-90%，最好为30-70%的载体;例如重量为0.5-15%，最好为1-10%的粘合剂;20-70%，最好为30-60%的赋形剂以及0-15%，最好为1-10%的崩解剂。
颗粒制剂可用常规方法制备。所述常规方法的例子有湿法制粒，例如用溶液或混悬液诸如水、有机溶剂等喷雾制粒、喷雾离心制粒等;以及干法制粒，例如用粉状或粒状粘合剂流化床制粒，离心制粒等。
本发明固体制剂可用下述各种剂型来提供：例如细颗粒剂、颗粒剂、丸剂、通过将细颗粒或颗粒剂模压所得的片剂、以及通过用细颗粒或颗粒剂装入胶囊所得的胶囊剂。细颗粒剂的平均颗粒大小可以是，例如约10-500μm，最好是约100-500μm。颗粒剂的平均颗粒大小可以是，例如约500-1500μm。
包括细颗粒剂、颗粒剂和丸剂的固体药用制剂可以通过下述方法来生产：将异丁苯丙酸组的颗粒制剂和苯基丙醇胺组的颗粒制剂混合并将混合物装入分包装中。胶囊剂可以按下述方法生产：将异丁苯丙酸组的颗粒制剂与苯基丙醇胺组的颗粒制剂混合并用装胶囊机直接将该混合物装入胶囊，也可以将所述的两种颗粒制剂以两层的形式装入胶囊，其中每个相邻层分别含不同的颗粒制剂。
片剂可以按下述方法制备，：将异丁苯丙酸组的颗粒制剂，苯基丙醇胺组的颗粒制剂，载体（例如赋形剂、粘合剂、崩解剂等）等混合起来并将混合物模压成型。
在上述的生产中，异丁苯丙酸组和苯基丙醇胺组可以按合适的比率混合，该比率取决于每组中活性成分的比例，例如重量比约为前者2-98∶后者98-2，最好约为前者5-95;后者95-5。
本发明药用组合物用作感冒药时，异丁苯丙酸在异丁苯丙酸组中的含量按重量比可约为异丁苯丙酸组中的含量按重量比可约为异丁苯丙酸单独用作活性成分时的通常药用重量的50-90%，最好为60-80%。根据制剂的类型，制剂中异丁苯丙酸的含量按每天异丁苯丙酸的剂量范围在约100-1000mg这样的比例为好，每天200-700mg更好，每天300-500mg最好。制剂中苯基丙醇胺组的含量按每天苯基丙醇胺或其药学上可接受的盐的制剂量范围在约10-200mg为佳，最好为每天30-100mg。
固体药用制剂例如片剂含异丁苯丙酸为该制剂总重量的5-50%，最好为10-30%;含苯基丙醇胺或其药学上可可接受的盐的比例为该制剂总重量的0.1-10%，最好为1-5%。固体药用制剂通常含占该制剂总重量约0-20%，最好约为1-15%的其它活性成分以及40-95%，最好约为50-90%的载体;载体中可以含约0.1-10%，最好0.5-5%的粘合剂，约30-80%，最好约40-80%的赋形剂，约1-15%，最好约3-10%的崩解剂。
为使活性成分稳定，最好控制总药剂中的含水量。至于固体药用制剂中水的优选含量，干燥失重百分数（loss-on-drying）（LOD）在4%或4%以下，最好是在3.5%或3.5%以下这个范围内的以及平均相对湿度在33%或33%以下范围内。
本发明药用制剂中诸如细颗粒剂、颗粒剂、丸剂等颗粒制剂或片剂可用包衣组合物制成色衣制剂。该包衣组合物包括，例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，乙酸1，2，4苯三酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，异丁烯酸氨烷基酯共聚物，丙烯酸共聚物，异丁烯酸共聚物，聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物等。
在包衣时，可以按照常规方法使用包衣辅助剂。这样的包衣辅助剂有：例如聚乙二醇6000，多乙氧基醚（例如吐温80等），表面活性剂，着色剂诸如二氧化钛、红色氧化物等。
包衣组合物的包衣量可据固体制剂的类型而定。相对于固体制剂的包衣量，对于片剂约为重量的0.1-30%，最好约为0.5-10%;对于丸剂和颗粒剂约为重量的0.1-50%，最好约为1-20%;对于细颗粒约为重量的0.1-100%，最好约为1-50%。
包衣可按常规方法，例如锅色衣，气悬或流化床包衣，离心包衣等进行。当包衣组合物为含水或有机溶剂的溶液或分散体时，也可以使用喷雾包衣的方法。这样的水或有机溶剂的重量比例如可以约为25-99%。对有机溶剂的种类并无特别限制。因此，可以使用例如醇类象甲醇、乙醇、异丙醇等;酮类象丙酮等;以及囟代烃类象氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等。溶剂的特别优选的例子包括水和/或醇类，其中水最为优先选用。
因此本发明固体药用制剂是稳定的药用制剂，其中活性成分随时间推移的分解得到控制。当本发明固体药用制剂用作普通感冒药治疗感冒时可以按常规口服该固体药用制剂储如片剂、颗粒剂、胶囊剂等;所述普通感冒药包括用于哺乳动物例如人类的一般感冒药。
下列实施例和对比实施例仅意在进一步详述本发明，而不应构成对本发明范围的限制。
实施例
实施例1-3以及对比实施例1。
按表1所示配方，用流化床制粒机（FD-5S，由Powrex Co.Ltd.制造，日本）生产异丁苯丙酸组（以下简称“I组”）颗粒和苯基丙醇胺组（以下简称“P组”）颗粒。I组和P组分别通过喷洒作为粘合剂的HPC水溶液制粒，将所得的制粒产物干燥并粉碎制得颗粒。
将结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠（Acdisol）和硬脂酸镁按表1所示比率加到所得的I组颗粒和P组颗粒中，该混合物用压片机（Correct 19K Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.日本）用椭园形冲头（13.5mmX6.2mm）于2吨/cm2合模压力下模压得到片剂（片重：400mg）。
实施例2中，通过将甘露醇用于P组制得片剂，以及在实施例3中，通过将乳糖用于P组中制得片剂。
在作为对照的对比实施例1中，将与除HPC水溶液外的实施例1相对应的所有成分同时混合，喷HPC水溶液制粒，将所得制粒产物干燥并粉碎得颗粒。向如此得到的颗粒中加入结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠（Acdisol）及硬脂酸镁，将混合物模压制得片剂。
将在实施1-3和对比实施例中得到的片剂按表2所给的各贮存时间于40℃或50贮存，然后对该药物（苯基丙醇胺）用液相色谱进行分析也观察该制剂的外观变化，结果见表2。在该表中，每个数值表示在分析时尚剩余的药物的重量百分数，刚生产出来的片剂中苯基丙醇胺的含量按100%计。表2所示的结果表明本发明固体药用制剂对比实施例1的制剂苯基丙醇胺的稳定性要好而且外观变化小。
实施例4和对比实施例2
将得自实施例1的未包衣片和得自对比实施例1的未包衣片（各700片）用包衣机（Minighwater，由Freund Industries Co.Ltd.制造）包衣得薄膜包衣片。在包衣时，片剂用按下述含羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的配方的包衣组合在水系统中包衣。每片包衣组合物的包衣量为10mg。
包衣组合物的配方
羟丙基甲基纤维素 510g
二氧化钛 90g
水 4950ml
苯基丙醇胺的含量及外观变化按与实施例1相同的方法评估，结果见表3。
表3
贮存 贮存 实施例4 对比实施例2
温度 时间
剩余药物百分数 99 94
40℃ 8周 外观变化*(-) (±)
50℃ 4周 剩余药物百分数 98
外观变化*(-) (+)
＊（-）：与刚生产出来时的外观（白色到黄白色）相比较无变化
（±）：略有变化
（+）：变成棕色
由表3的结果显而易见，本发明固体药用制剂较对比实施例2的制剂苯基丙醇胺的稳定性及外观均要好。
实施例5
除实施例1中所用的I组的953.0mg乳糖和218.5mg玉米淀粉以及P组的2.5mg糖和111.5mg玉米淀粉外，按与实施例1相同的方法生产片剂，按上述的同样方法评估盐酸苯基丙醇胺含量的稳定性和外观变化并得到与实施例1类似的令人满意的结果。