神经酰胺、它的制备方法及其在化妆品和皮肤药品方面的应用.pdf

那么，本发明的目的在于这样的新化合物，在化妆品或皮肤药品组合物中使用这些新化合物时，它们具有比较好的皮肤和/或头发的吸水能力。

本发明的新化合物满足下述化学式：

式中：

R₁定义为C₁₁-C₂₁烷基或烯基;

R₂定义为C₁-C₂₉直链或支链羟烷基，C₇-C₂₉羟芳烷基，羟基处在羰基α位，这些化合物呈赤式和苏式非异构的外消旋混合物形式，对于氨基二醇部分

赤式与苏式之比为85∶15至20∶80，优选为65∶35至45∶55。

优选地，R₁定义为C₁₃-C₁₉烷基或烯基，尤其是十五烷基。

优选地，R₂是C₁-C₂₁直链1-羟烷基，更具体地为C₁₅-C₂₁1-羟烷基，尤其是1-羟基十五烷基和1-羟基廿一烷基，或C₇-C₁₉1-羟基芳烷基，尤其是D，L-1-羟基苯甲基。

在研究化妆品或皮肤药品中抗皮肤或头发干燥效果时，本发明化学式（Ⅰ）化合物是那些特别有效的蜡。

特别是，本发明的化合物在缓慢失水（PEI）试验中具有很强的活性，这个试验是测量屏障作用，在“Dermodiag”试验中该化合物具有很好的活性，这是测量吸水的试验，而类似的化合物（但它们不具有赤式和苏式非对映异构的外消旋混合物形式）在PEI试验中的活性很低，在“Dermodiag”试验中没有活性，而且这些化合物，即使呈赤式和苏式非对映异构的外消旋混合物形式，但没有N-酰基-α-羟基链，则在“Dermodiag”试验中也不具有活性。

“Dermodiag”试验是测量皮肤与其吸水率相关的导电性。在这个试验中，使用一种“Dermodiag”仪器用来测量表皮上层的吸水率。从电学观点来看，皮肤表现为一种电阻与一个电容并联。这两个元件（尤其是等效电容）主要取决于细胞中水的含量。

该仪器利用皮肤作为闭路电容器，并且按照随上层组织中水量而变化的频率振荡。这些现象都以高频进行（约为几个MHz）。

该仪器有两个置于皮肤上的同心电极，电力线在这两电极之间闭合。仪器上的数字显示表明每次测量所消耗的电流。吸水率越大，显示的值也越大。

另外，这些化合物对皮肤或眼粘膜具有很低的浸蚀性，对于如红血球细胞的细胞膜具有良好的耐受性。

上述化学式（Ⅰ）的新化合物具有软化和柔和的性质。它们很容
易溶解于化妆品或皮肤药品制剂的脂肪相中。

由这些化合物处理的头发，由于脂类物质均匀地分布在头发外皮上而具有亮光，对水敏感性不很大。机械性和不稳定性同样得到改善。

这些化合物与其它脂类一起会生成泡。

可以通过鞘氨醇、二氢鞘氨醇或这些化合物的反应活性衍生物（如盐酸盐）的胺官能团用适当的酰化基进行酰化得到上述化学式（Ⅰ）神经酰胺。

在本发明中，关于鞘氨醇或二氢鞘氨醇可理解为D.L.化合物，即赤式和苏式非对映异构的外消旋混合物。

本发明另外一个目的是制备化学式（Ⅰ）化合物的方法，该方法由下述流程图表示：

更特别地是，在无水介质中或在适宜的溶剂中，具有上述化学式（Ⅱ）的鞘氨醇或二氢鞘氨醇的胺官能团（其中R₁如前面所定义）用选自下述的酰化剂进行酰化可以得到具有上述化学式（Ⅰ）的化合
物：酸的氯化物、酸酐、混合酸酐、对硝基苯酚酯、琥珀酰亚胺酯、碳二亚胺酯、C₁-C₈低级烷基酯、唑系化合物，尤其是咪唑化物和吡唑化物，以及适宜的相应2-羟基酸的O-羧酸酐。

更具体地是，酰化剂选自于相应的2-羟基酸的O-羧酸酐和化学式R₃COA（Ⅳ）的化合物，式中：

R₃选自于前面定义的R₂基、C₁-C₂₉直链或支链烷基，优选为C₁-C₂₁直链烷基，C₇-C₂₉芳烷基，优选为C₇-C₁₉芳烷基，它们在相对于羧基的α位置上被取代基取代，而取代基选自于-Br，-Cl，-I和-OB，而OB是能生成OH基的基团;

A选自于卤素，

式中，R₆是C₂-C₈低级烷基，R₇选自于C₁-C₈低级烷基，

只要当R₃代表R₂基，A就不是-Cl。

所推荐的酰化剂是琥珀酰亚胺酯和碳化二亚胺酯。

根据所使用酰化剂的性质，具有化学式（Ⅱ）的化合物胺基酰化反应在无水状态下或在溶剂存在下进行。

在本发明方法的有效溶剂中，可以列举四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、和叔丁基甲基醚。

优选地，-OB基选自于下述基团：乙酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基，

-OSi（CH₃）₃，-OSi（CH₃）₂（t-丁基），和

-OSi（t-丁基）（-C₆H₅）₂.

优选地，-OB是乙酰氧基。

优选地，A选自于下述基团：

建议A尤其选用下述基团，

特别推荐的酰化剂是2-羟基十六烷酸琥珀酰亚胺酯，2-羟基十六烷酸二环己基碳二亚胺酯，2-羟基二烷酸琥珀酰亚胺酯、2-羟基廿二烷酸二环己基碳二亚胺酯和D，L扁桃酸琥珀酰亚胺酯。

显然，当R₃与R₂不同、并且R₃代表C₁-C₂₉烷基，或C₇-C₂₉芳烷基，正如前面指出的那样，相对于羰基的α位被取代时，必需有一个或多个附加步骤将相对于羰基的α位取代基转变成羟基，以便得到化学式（Ⅰ）的化合物。这种转变是人们熟知的，而且比如可采用水解方法进行。

人们还可以根据本发明将化学式（Ⅱ）的化合物与相应的2-羟基酸的O-羧酸酐进行反应，制备出R₃＝R₂的化学式（Ⅲ）化合物。

O-羧酸酐是已知的化合物，它可采用已知的技术让相应的2-羟基酸与碳酰氯或二、三碳酰氯取代物中的一种取代物反应得到。具体地，K.Toyooka在Heterocycles    vol.29，NO5，P.975-978（1989）中描述过O-羧酸酐及其制备方法。

采用低级烷基酯的酰化反应应在无水状态下进行。具体地，E.F.Jordan在JAOCS    P.600-605（1961）中描述过这些反应。

其它的反应可在溶剂中进行，例如四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺和二氯甲烷之类的溶剂。

由琥珀酰亚胺酯和二环己基碳二亚胺酯进行酰化，具体地Lapidot在J.Lipid    Res.8，142-145（1967）中作了描述。

关于用对硝基苯酚酯酰化，具体地Bodansky在Nature，no.4459，P.685（1955）中作了描述。

关于用混合酸酐进行酰化，J.L.Torres在Tetrahedron    vol.43，N°17，P.4031-3（1987）中作了描述。

关于用唑系化合物进行酰化，H.A.Staab在Angew，Chem.Internat.Edit.vol.1，N°.7，P.357-367（1962）中作了描述。

J.March在Advanced    Organic    Chemistry-third    edition-John    Wiley    &    Sons-Inc    P.370-377（1985）中一般性地描述过酰化反应。

为制备本发明的化合物（Ⅰ），还可以使用化合物（Ⅱ）的盐酸盐。

化合物（Ⅱ）是已知的化合物，具体地，D.Shapiro在“Chemistry    of    sphingolipids”，Hermann，Paris（1969）中，描述过这种合成。

当R₁定义为烯基时，以D.L-赤式形式的化合物（Ⅱ）是鞘氨醇，它的合成在“Chemistry of Sphingolipids”的第21页中作过描述。

当R₁定义为烷基时，D.L-赤式形式的化合物（Ⅱ）是二氢鞘氨醇，具体地，它们可由2-乙酰氨基-3-氧代-烷酸甲酸或乙酯制备，如在“Chemistry of sphingolipids”第32页中所描述的。

上面描述的合成鞘氨醇或二氢鞘氨醇的方法可得到赤式和苏式非对映异构的外消旋混合物，其赤式与苏式之比为85∶15至20∶80。

来自酰化反应的化学式（Ⅲ）化合物，尤其是R₃＝R₂的化学式（Ⅲ）化合物，可以通过与保护剂反应而保护羟基，其保护剂选自于酸酐、酸的卤化物和氯硅烷，反应之后，分离产物，最好再在碱性介质中进行水解。

本发明方法有效的保护剂最好选自于乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、苯甲基氯、苯甲基溴，化学式为ClSi（CH₃）₃、ClSi
（CH₃）₂（tBu）、ClSi（tBu）（-C₆H₅）₂的氯硅烷。

本发明的化合物可得到各种应用，尤其是作为化妆品和皮肤药品组合物的蜡质组分。这些化合物当分散在水中时与其它类脂化合物配合还具有生成小泡的性质。

因此，本发明的内容在于应用化学式（Ⅰ）的类脂化合物作为乳化液、分散液或洗涤剂中的蜡质组分。本发明还有一个内容是关于与其它类脂化合物一起，应用这些化合物以生成类脂化合物小球。

本发明还有一个目的在于化妆品或皮肤药品用的含化学式（Ⅰ）化合物的组合物。

化妆品处理皮肤、头发或毛的方法构成本发明另一个目的，该方法在于将足量的含化学式（Ⅰ）化合物的这种组合物涂敷在皮肤、头发或毛上。

本发明的组合物可以呈乳化液（乳液或软膏）、稀酒精洗涤剂、油性洗涤剂或油醇洗涤剂、凝胶、分散液或固体棒、喷雾剂或气溶胶泡沫剂。

根据本发明，化学式（Ⅰ）化合物以组合物总重量计为0.05-20%，优选为0.1-10%。

例如，本发明组合物是洗涤剂，乳剂或软膏。治疗皮肤或头发的乳剂或膏，卸妆用的洗涤剂或乳液，颜色底色、防晒洗涤剂、乳剂或软膏，人工晒黑的洗涤剂、乳剂或软膏、刮胡子的软膏或泡沫剂，刮胡子后的洗涤剂，香波或睫毛油。

这些组合物还可以是棒状，以便用于口唇上色或避免口唇裂口，或者眼用化妆品及脸的化妆品与底色。

当本发明的组合物呈现水包油或油包水型的乳化液形式时，脂肪相主要由化学式（Ⅰ）化合物与至少一种油，并且或许另一种脂肪类化合物的混合物组成。

乳化液的脂肪相可构成乳液总重量的5-60%。

所述乳化液水相最好构成乳化液总重量的30-85%。

乳化剂的比例可以是，以乳化液总重量计为1-20%，优选为2-12%。

当本发明的组合物是油性洗涤剂、油醇洗涤剂或稀酒精洗涤剂时，它们就可以构成例如含吸收紫外（UV）辐射的滤光物的抗晒洗涤剂，皮肤用的软化洗涤剂;油性洗涤剂还可构成含油溶性表面活性剂的泡沫油，洗澡用油等。

在可存在于本发明组合物内的主要添加剂中，可以列举诸如油的脂肪类化合物或矿物蜡、动物蜡或植物蜡，脂肪酸、脂肪酸酯如具有6-18个碳原子的脂肪酸甘油三酯，脂肪醇;氧亚乙基化的脂肪醇或聚丙三醇的烷基醚之类的乳化剂，诸如含1-6个碳原子的低级单元醇或多元醇或水之类的溶剂。

更具体地说，优选的单元醇或多元醇可选自于乙醇、异丙醇、丙撑二醇、甘油和山梨糖醇。

作为脂肪类化合物，在矿物油中可以列举凡士林油;在动物油中可以列举鲸油、海貂油、鲱鱼油、庸鲽鱼肝油、鳕油、金枪鱼油、乌龟油、牛蹄油、马蹄油、绵羊蹄油、水貂油、水獭油、旱獭油等;在植物油中可以列举：扁桃油、麦胚油、橄榄油、玉米胚油、jojoba油、芝麻油、向日葵油、棕榈油、胡桃油、乳油木油、shorea油、马卡达姆坚果油、黑茶藨子
油及类似物。

在脂肪酸酯中，可以使用饱和或不饱和的C₁₂-C₂₂酸酯，和如异丙醇或甘油之类的低级醇的酯，或者直链或支链、饱和或不饱和的C₈-C₂₂脂肪醇的酯，或C₁₀-C₂₂烷-1.2二醇。

作为脂肪类化合物还可引用凡士林、石蜡、羊毛脂、氢化羊毛脂、油脂、乙酰化的羊毛脂、硅酮油。

在蜡中，可以列举Sipol蜡、羊毛脂蜡、蜂蜡、Candelila蜡、微晶蜡、Carnauba蜡、鲸蜡、可可油、乳油木蜡、硅酮蜡、在25℃凝固的氢化油、蔗糖甘油酯、钙、镁和铝的油酸盐、肉豆蔻酸盐、亚油酸盐和硬脂酸盐。

在脂肪醇中，可以列举月桂醇、十六烷基醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕榈醇、油醇、以及如2-辛十二烷醇、2-癸基四癸醇或2-己癸醇之类的Guerbet醇。

作为乳化剂，在多氧亚乙基化脂肪醇中，可以列举月桂醇、十六烷基醇、硬脂醇和油醇，它们含2-20摩尔环氧乙烷，在聚丙三醇的烷基醚中，可以列举C₁₂-C₁₈含2-10摩尔丙三醇的醇。

使用诸如纤维素衍生物，聚丙烯酸衍生物，guar胶或豆角胶，或吨胶之类的增稠剂也是有效的。

本发明的组合物还可以含有通常在化妆品或皮肤药品中使用的添加剂，尤其是吸水产品、软化剂、治疗皮肤病的产品、阳光的滤光物、杀菌剂、染料、抗氧剂、香料和推进剂。

当本发明的组合物是分散液时，可能涉及在表面活性剂存在时化学式（Ⅰ）化合物在水中的分散或类脂小球的含水分散液，这些类脂小球由包裹被封装的含水相的有机分子层组成，这些层由至
少一种化学式（Ⅰ）的化合物组成，而所述化合物与至少一种其它类脂化合物缔合。

为此，作为类脂化合物可以引用长链醇和二醇、如胆固醇、磷脂、硫酸胆甾醇酯和磷酸胆甾醇酯的固醇，长链胺和它们的季胺衍生物，二羟基烷基胺、聚氧乙烯脂肪胺、长链氨基醇酯、季胺盐与其衍生物，脂肪醇磷酸酯，如二十六烷基磷酸或其钠盐，烷基硫酸盐，如十六烷基硫酸钠，呈盐形式的脂肪酸，或在法国专利    2315991、1477048和2091516中或在国际专利申请WO83/01571和WO92/08685中叙述的那些类型的类脂化合物。

例如，作为其它类脂化合物人们可以使用含12-30个碳原子，饱和或不饱和，支链或直链的亲油性链的类脂化合物，所述亲油性链如油链、羊毛脂链、四癸链、六癸链、异硬脂酸链、月桂链或烷苯基链。这些类脂化合物的亲水性基团可以是离子或非离子基团。作为非离子基团，可以列举聚乙二醇衍生集团。作为生成层状相的类脂化合物，最好也使用聚丙三醇醚，如在法国专利1477048，2091516、2465780和2482128中所描述的化合物。

作为离子基团，最好使用两性的、阴离子或阳离子化合物的衍生基团。

在国际专利申请WO83/01571中作为可生成小泡而使用的所述其它类脂化合物是糖类脂化合物，如乳糖神经酰胺、半乳糖脑苷、神经节苷脂和三己糖神经酰胺，以及磷脂，如磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

本发明还有一个内容是由化学式（Ⅰ）化合物的有机分子层和上面定义的类脂化合物构成的类脂化合物小球分散液，其小球可把
要封装的水相封闭起来。

环绕这些小球的分散液连续相是水相。

分散的小球直径为0.05μm至5μm。

被封装的水相（在小球中）可以是水或活性物质的水溶液，并且在这种情况下与分散液的连续相相比，最好是等渗透的。

小球可根据本申请人的法国专利2315991中描述的方法得到，根据这种方法，制备一种由含有待封装水相的有机分子层构成的小球分散液，其方法是使与一种或多种上述定义的类脂化合物缔合的一种或多种化学式（Ⅰ）类脂化合物同要在小球中待封装的水相进行接触，为保证混合和得到层状相而进行搅拌，然后加入分散的液体，其量超过所得到的层状相的量，并剧烈摇动约15分钟至3小时。

待封装水相相对与构成层状相的类脂化合物缔合的化学式（Ⅰ）化合物之重量比最好是0.1-20。

添加的分散水相与将其分散的层状相之重量比最好是2-100，分散相与待封装的水相最好是等渗透的。

利用振动搅拌器进行搅拌，该方法最好在温度30-120℃下进行。

另一种制备方法在于利用称之REV的方法（反相蒸发法）或Szoka和Papahadjopoulos，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，vol.75，n°9，P.4194-4198（1978），中描述的反相蒸发法。

人们还可以使用下述方法，该方法包括一系列步骤，这些步骤在于将至少一种类脂化合物溶于至少一种与水不相混溶的有机溶剂中;将这样得到的有机相加到水相中;在强搅拌下生成两相
的分散液，在这些相的这种混合过程中，通过改变搅拌速度可以调节水泡的大小;在强搅拌下进行溶剂的蒸发;如有必要，浓缩其分散液。

活性物质可以是具有药用、食用的物质或具有化妆活性的物质。当这些物质是水溶性的，它们则在泡内封装的水相中。

具有化妆和/或药物活性的水溶性物质可以是供治疗或处理皮肤和头发的产品，比如一些润湿剂，诸如丙三醇、山梨糖醇、季戊四醇、吡咯烷酮羧酸及它们的盐;人工整光剂，如二羟基丙酮、赤如糖、甘油醛，r-二醛，如酒石醛，这些化合物或许与染料缔合;水溶性太阳光滤光物;防汗剂，防臭剂，收敛药，清凉品，强壮剂、愈合剂、角质溶解剂、脱毛剂、香水;植物提取物，如多糖;水溶性染料;抗膜剂;抗皮脂溢剂，氧化剂，如双氧水之类脱色剂，还原剂，如巯基乙酸及其盐。

还可引用维生素、激素、酶，如歧化酶过氧化物，疫苗、消炎剂，如氢化可的松，抗生素、杀菌剂、细胞毒素剂或抗肿瘤剂。

当活性物质是油溶性时，它们都被加入到泡层中。这些活性物质可选自于脂溶性太阳光滤光物，供改善干燥或衰老皮肤状态的物质，生育酚、维生素E、F或A及其酯，视黄酸、抗氧化剂、必需的脂肪酸、甘草亭酸、角质溶解素和类胡罗卜素。

在本发明小球分散液的水相中还可添加与水不混溶的液相L。尤其，本发明的组合物可以含有以该组合物总重量计为2-70%（重量）的与水不混溶的液相L，以分散的液相L计，构成泡的类脂化合物的相对重量比为0.02/1至10/1。

在水相D中已分散的液相L的成分可以选自于由下述物质组成的组中：油，如脂肪酸和多元醇的酯，脂肪酸与具有化学式R⁸-COOR⁹的支链醇的酯，式中R⁸代表含7-19个碳原子以上的脂肪酸残基，R⁹代表有3-20个碳原子的支链烃链;烃，如十六烷，石蜡油、全氢角鲨烯、卤代烃、如萘烷、全氟三丁基胺、聚硅氧烷;有机酸酯，醚和聚醚。液相L可以封闭至少一种香料和/或至少一种脂溶性活性物质。这类脂溶性物质可由脂溶性太阳光滤光物、供改善干燥或衰老皮肤状态的物质、生育酚、维生素E或F、维生素A及其酯，retinoique、抗氧化剂、必需的脂肪酸、甘草亭酸、角质溶解剂和类胡罗卜素所组成。

在本发明小球分散液中还可加各种添加剂，如遮光剂、胶凝剂、芳香剂、香料或染料。

本发明的类脂化合物球的分散液有输送活性物质的作用，因此这些活性物质对下列各种改性剂也有掩蔽和保护作用：氧化剂，更一般地是那些对封装的活性物质可反应的化合物。活性物质的渗透和固定可以通过改变球的大小及其电荷来进行调节。同样这些活性物质的作用也可以这样区分（延迟效应）。最后，由于使用本发明类脂化合物（Ⅰ），以及配合的活性物质，就有可能获得所使用活性物质的特别有益的作用，同时，在处理皮肤的情况下这种作用很缓和，很有意义。

本发明还有一个内容在于颗粒状含水分散液在化妆品中的应用，其分散液由与其它类脂化含物配合的类脂化合物（Ⅰ）有机分子层组成，有机分子层封闭待封装的水相，对于皮肤治疗尤其如此。

本发明还有一个内容在于这类类脂化合物颗粒分散液应用于
皮肤药品或食品工业。