蒽环型药衍生物 本发明涉及用于治疗淀粉样变性的新型化合物、其制备方法以及含该化合物的药物组合物。
淀粉样变型、细胞坏死与组织功能丧失之间的关系似乎与包括神经变性失调在内的不同类型的疾病有关。因此，对于与包括AL淀粉样变型与Alzheimer类型神经变性障碍在内的淀粉样变性相关的各种疾病来说，防止淀粉样蛋白形成和/或诱发淀粉样蛋白降解可以是一种重要的治疗方式。
更具体地，本发明提供式A所示蒽环型药及其药物可接受的盐在制备用于治疗淀粉样变性的药物方面的应用。
式中R1代表：
—氢或羟基；
—基团OR4，其中R4为C1-6烷基，C5-6环烷基或CH2ph，苯(ph)环可视需要被1，2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基和CF3的取代基所取代；或
—基团OSO2R5，其中R5为C1-6烷基或可视需要被1，2或3个选自卤素如F、Cl或Br与C1-6烷基的取代基取代的ph；R2代表氢、羟基或OR4，其中R4如上所述；R3代表氢、甲基或式YCH2R6所示基团，其中Y为CO、CH2、CHOH或下式所示基团：式中m为2或3，R6为：—氢或羟基； —基团NR7R8，其中：
R7与R8分别独立地选自：
a)氢，
b)可视需要被羟基、CN、COR9、COOR9、CONR9R10、O(CH2)nNR9R10(n＝2—4)或NR9R10取代的C1-6烷基或C2-6链烯基，其中R9与R10分别独立地选自氢，C1-12烷基，C2-12链烯基或者可视需要被一个或多个例如1，2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基，c)可视需要被COR9、COOR9，或OH取代的C3-6环烷基，其中R9如上所定义，
d)苯基C1-4烷基或苯基C2-4链烯基，其中苯环可以视需要被1个或多个例如1，2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代，以及
e)COR9、COOR9、CONR9R10、COCH2NR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，其中R9与R10如上所限定，或—或者R7与R8共同与氮原子形成：
f)可视需要被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的吗啉代环，
g)可视需要被C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基取代的哌嗪基环，该苯基可视需要被1或多个例如1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN地取代基取代，以及
h)可视需要被OH、NH2、COOH、COOR9或CONR9R10(其中R9与R10如上定义)、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基取代的吡咯烷、哌啶子基或四氢吡啶环，上述苯基可视需要被一或多个例如1，2或3个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2、或CN的取代基取代；—式OR4或SR4所示基团，其中R4如上定义；—式O—Ph所示基团，其中苯(Ph)环可视需要被硝基、胺基或上述NR7R8取代；或—式B或C所示基团：
式中D为其中R7、R8与R9如上定义的基团COOR9或CONR7R8；以及X代表式X1或X2所示的糖残基式中：—R11与R12均为氢或者R11与R12二者之一为氢，另一者为F、Cl、Br、或I；-R13代表氢、羟基、C1-4烷氧基、胺基、NHCOCF3、N＝C(C6H5)2、NHCOR9、NHCONR7R8或式E或F所示基团
式中R7、R8、R9如上限定，P＝O，或1；—R14与R15代表氢，或者R14与R5二者之一为氢而另一者为OH、F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基团，其中R5如上所限定，—R16代表CH2OH或R13如上所限定；—R17代表F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基团，其中R5如上所限定；条件是式A化合物不得为4′-碘代-4′-脱氧-阿霉素(R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，X＝X1，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)。
本发明的另一方面，提供上述式A所示的新型蒽环型药，其中：—X1不代表其中R14与R15为氢原子，或者R14与R15其中之一为羟基而R13为氨基的残基，此时R3为式YCH3、COCH2NR7′R8′、COCH2R′4或YCH2OH所示基团，其中Y如上定义，R′4为苯基、苄基、C1-6烷基或C5-6环烷基，R′7、R′8分别独立地选自氢、C1-12链烷酰基或者，彼此结合共同形成吗啉代、哌嗪基或哌啶子基；—当R1为甲氧基、R2为羟基而R3代表COCH2OH时，X1不代表其中R11与R12均为氢、R13为氨基而R14为碘的基团。
每一个烷基、烷氧基或链烯基可以是直链或支链基团。
C1-12烷基优选为C1-6烷基。C1-6烷基以C1-4烷基为佳。C1-6烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或正戊基。C1-4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。
C3-6环烷基优选为C5-6环烷基。C5-6环烷基优选为环戊基或环乙基。
肽基可以含有高达6个例如1～4个氨基酸残基。适宜的残基为Gly， Ala，Phe，Leu，Gly-Phe，Leu-Gly，Val-Ala，Phe-Ala，Leu-Phe，Phe-Leu-Gly，Phe-Phe-Leu，Leu-Leu-Gly，Phe-Tyr-Ala，Phe-Gly-Phe，Phe-Leu-Gly-Phe，Gly-Phe-Leu-Gly，Gly-Phe-Leu-Gly。
本发明中，R1优选为氢或甲氧基。R2优选为羟基。R3优选为YCH2R6所示基团，其中Y为CO或下式所示基团：R6为：—氢或羟基；—式NR7R8所示基团，其中R7与R8独立地选自：
á)氢，b′)C1-4烷基，c′)其中苯环视需要被一或二个甲氧基取代的苯基C1-2烷基以及d′)其中R9和R10为甲基的COCH2NR9R10，或者R7与R8共同形成：e′)吗啉环，或f′)哌嗪环；g′)四氢吡啶环；—式O—Ph所示基团，其中苯(Ph)环可视需要被上述NR8R7取代；或—下式所示基团式中D为其中NR7R8如上所限定的CONR7R8所示基团；X代表式X1所示糖残基式中：—R11与R12代表氢，或者R11与R12其中之一为氢而另一者为I；—R13代表氨基、NHCOCF3、N＝C(C6H5)2或下式所示基团—R14与R15代表氢或者R14与R15之一为氢，另一者为OH、I或OSO2CH3。
本发明提供具有成盐基团的式A所示化合物的盐类，尤其是具有羟基、碱性基团(例如氨基)的化合物的盐类。
这些盐类尤其是生理上可接受的盐，例如碱金属与碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和镁盐)、铵盐、与适宜的有机胺或氨基酸(例如精氨酸、普鲁卡因盐)形成的盐以及与适宜的有机或无机酸如盐酸、硫酸、羧酸和有机磺酸(例如乙酸、三氟乙酸、对一甲苯磺酸)形成的加成盐。
本发明不仅包括它们的外消旋或旋光混合物而且还包括所有可能的立体异构体。
本发明优选化合物的具体实例有：A1：14-N-吗啉代-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，A2：14-N-(3，4-二甲氧苄胺基)-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]，R11＝R12＝R15＝H，
R13＝NHCOCF3，R14＝IA3：14-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氢吡喃-6-基]-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA4：14-[对二甲胺羰基胺基苯氧基]-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA5：13-脱氧-13-亚乙二氧基-14-N-吗啉代-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA6：13-脱氟-13-亚乙二氧基-14-[对二甲胺基羰基胺基苯氧基]-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道诺霉素，
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝C(OCH2CH2O)CH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA7：13-二氢-14-N-吗啉代-3′-N-三氟乙酰基-4 ′-碘代道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA8：14-N-吗啉代-3′-N-邻苯二甲酰-4′-碘代道诺霉素，A9：14-N-(3，4-二甲氧苄胺基)-3′-N-邻苯二甲酰-4′-碘代道诺霉素，
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H3(OCH2)2]
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H5(OCH3)2]A10：14-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氢吡喃-6-基]-3′-N-邻苯二甲酰-4′-碘代道诺霉素，A11：14-N-吗啉代-3′-N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A12：14-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氢吡喃-6-基]-3′N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A13：14-[对二甲胺羰基胺基)苯氧基]-3′-N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道诺霉素，
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A14：14-吗啉代-3′-N-邻苯二甲酰-4′-甲磺酸酯道诺霉素，A15：3′-N-二苯基亚甲基-4′-表道诺红霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NC(C6H5)2，R15＝OHA16：3′-N-二苯基亚甲基-4′-碘代阿霉素，
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NC(C6H5)2，R14＝IA17：14-N-吗啉代-3′-N-二苯基亚甲基-4′-碘代道诺霉素，
R11＝R12＝R15＝H，R13＝NC(C6H5)2，R14＝IA18：4-脱甲氧-2′-碘代道诺红霉素，R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R15＝H，R12＝I，R13＝NH2，R14＝OH
可以依据取代基的特性，以已知的蒽环型药为原料通过对分子中糖苷配基或糖基或者二者进行适宜的化学改性或者通过用糖偶联蒽环型药酮来制备式A所示化合物。
制备式A所示化合物及其药物可接受的盐的方法如下所示：(I)式A所示化合物的优选制备方法，化合物A中R3为式COCH2NR7R8所示基团，其中R7与R8如上所定义，条件是R7与R8不代表基团COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，其中R9与R10如上定义，该方法包括：1)将式G所示化合物转化为相应的14-溴代衍生物式中R6为氢，R1、R2和X如上限定，条件是G中不存在链烯基，而在糖基X中，当X的另一取代基为羟基时，R13不代表羟基，2)使式H所示的上面得到的溴代衍生物与式HNR7R8所示的适宜的胺反应式中R1、R2和X如上定义，式NHR7R8中R7与R8如上定义，条件是R7与R8不代表如上限定的基团COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，必要时，将所形成的上述式A所示化合物转化为其药物可接受的盐。(II)在另一实例中，通过使(I)限定的化合物A的14-氨基衍生物(条件是R7与R8之一或二者均代表氢原子)与其中Hal为卤素、R9如上限定的式HalCOR9或HalSO2R9所示的酰基衍生物反应，上面(I)限定的化合物(A)可被进一步转化为式A所示的另一种蒽环型药，其中R7与R8之一或二者同时代表其中R9如上定义的基团COR9或SO2R9，必要时，所形成的所述式A所示化合物被进一步转化为其药物可接受的盐。(III)在另一实例中，一种其中R3为上述式B或C所示基团、条件是R1与糖基X的取代基不代表伯羟基的式A所示化合物的优选制备方法，其中包括：(1)使其中R6为羟基、R1与X如上限定的式G式所示化合物与式B1或C1所示化合物反应，式中D如上定义，必要时，解封被掩蔽的羟基，必要时，将所得到的式A所示化合物转化为其药物可接受的盐。在另一实例中，其中R3为CHOHCH2R6的式A所示化合物的优选制备方法包括还原其中R3代表COCH2R6、R6如上限定、条件是A中不存在其它酮基的式A所示化合物，必要时，将所得到的所述的化合物A转化为其药物可接受的盐。(V)在另一实例中，其中R3为式CH2CH2R6所示基团的式A所示化合物的优选制备方法包括：(1)将其中R3为COCH2R6、条件是A中不存在其它酮基的式A所示化合物转化为13-(被取代的)一苯磺酰腙，以13-(对氟)苯磺酰腙为佳，随后， (2)在能够保留配糖键的条件下将其还原，必要时，将所得到的所述式A所示化合物转化为其药物上可接受的盐。(VI)在另一实例中，其中R11与R12均为氢原子的式A所示化合物的制备方法包括：(1)缩合式K所示的糖苷配基与式L1或L2所示糖衍生物式中R1、R2、R3如上限定，条件是R1、R2和R3不得为带有游离伯或仲羟基的基团式中R18代表适宜的离去基团如卤原子例如氯或活化酯基如O-COCF3或OCO(对NO2C6H5)，R19和R20为氢原子，R21为氢，C1-4烷氧基，酯基如OCOCF3或OCO(对NO2C6H5)或基团HNCOCF3，R22和R23为氢或其中之一为氢而另一者为酯基如OCOCF3或OCO(对NO2C6H5)或基团NHCOCF3，R24为CH2OCOCF3或者如上述R21所限定，R25代表OCOCF3或OCO(对NO2C6H5)，随后，(VI)解封氨基与羟基，必要时，将所得到的式A所示化合物转化为其药物可接受的盐。(VII)在另一实例中，其中R13为E或F的式A所示化合物的优选制备方法包括：(1)使上述仅具有伯胺基的式A所示蒽环型药与式E1或F1所示卤式中R7如上定义，Hal代表卤原子，R17为烷氧基，以乙氧基为佳，必要时，(2)用碱处理所得到的单胺基-酰基衍生物以便形成式E或F所示基团，必要时，将所得到的式A所示的化合物转化为其药物可接受的盐。
(I)定义的化合物A可以按照DE—A—2557537所述进行制备，例如通过使按照DE—A—1197874的内容由化合物G制得的上述化合物H与1～1.2当量适宜的胺NHR7R8在干燥极性溶剂如丙酮或二甲基甲酰胺中于约0～30℃，以室温为佳下反应4～24小时进行制备，其中R7与R8如上所定义，条件是R7与R8不能代表上述式COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9所示基团，必要时，所得到的式A所示化合物优选地借助处于甲醇中的无水氯化氢被转化为其药物可接受的盐。
(II)定义的化合物A可以通过使(I)定义的化合物A与其中Hal为卤素、R9如上所定义的式HalCOR9或HalSO2R9所示酰基衍生物在干燥极性溶剂如丙酮或二甲基甲酰胺中在约0～30℃，以室温为佳的温度下反应4～24小时来制备。
可以按照WO92/10212与WO92/02255所述内容举例来说通过使(III)(1)所限定的蒽环型药与处于非质子传递溶剂如CH2Cl2中的式B1或C1所示衍生物在酸性催化剂如对甲苯磺酸吡啶翁存在下在10～30℃、以室温为佳的温度下反应3～24小时来制备(III)限定的式A所示化合物，必要时，优选地借助处于甲醇中的无水氯化氢将所得到的所述式A化合物转化为其药物可接受的盐；或者通过用NaOH稀水溶液水解酯衍生物完成上述过程。
可以通过在水或在一种或多种有机溶剂中依据化合物的特性还原上述(IV)限定的式A所示蒽环型药或者通过微生物还原制备(IV)限定的式A所示化合物。举例来说，水溶性蒽环型药在还原剂如硼氢化钠存在下、在0℃～室温下、在PH＝8～9、以PH＝8.5为佳、于水中被还原1～10分钟，如意大利化学通报所述，114，185(1984)。水不溶性蒽环型药优选地被溶于无水非质子传递有机溶剂如无水四氢呋喃，冷却至-50℃，用1.5当量硼氢化钠和1.5当量溴化镁合乙醚处理5～30分钟，随后滴加甲醇。通过用CH2Cl2萃取和用水洗涤回收反应混合物中的上述式A所示的13-二氢衍生物。举例来说，通过采用意大利化学通报114，185(1984)所述的链霉菌的封闭突变体完成(IV)限定的蒽环型药的微生物还原。
可以按照GB—A—2238540所述，例如通过使式A所示蒽环型药的13-[(4-氟)苯磺酰]腙衍生物(如(V)(1)所定义)在有机溶剂如甲苯或二甲基甲酰胺在25～80℃下被氰基硼氢化钠还原6—24小时来制备(V)限定的式A所示化合物。
可以通过借助Koening—Knorr反应在无水非质子传递溶剂如无水CH2Cl2中，在缩合剂如氧化汞、溴化汞和DE—A—2525633所述分子筛存在下使上述式K所示蒽环型药与上述式L1或L2所示卤化糖衍生物缩合来制备(VI)限定的式A所示化合物。供选择替代的方式是在无水非质子传递溶剂如无水CH2C12中在0～25℃使式K所示蒽环型药与上述式L1或L2所示卤化糖衍生物借助被溶于乙醚中的三氟甲磺酸银进行缩合1～6小时，如BE—A—842930所述。
可以通过使仅具有伯羟基的蒽环型药与上述式E1或F1所示卤代衍生物在0℃～室温下于有机溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中反应1～24小时来制备(VII)中限定的式A所示化合物。随后，用缩合剂如四丁基氟化铵进一步处理单酰基衍生物以便制备环酰基蒽环型药。
其它式A所示蒽环型药可以类似地借助已知方法以已知化合物为原料制备。
举例来说，下列化合物为已知的并且可以借助其中X代表式X1所示糖的相同式A表示：道诺红霉素(A19：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，阿霉素(A20：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4-脱甲氧道诺红霉素 (A21：R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4-脱甲氧阿霉素(A22：R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4′-表道诺红霉素(A23：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，4′-表阿霉素bicin(A24：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，4′-脱氧道诺红霉素(A25：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝R15＝H，R13＝NH2)，4′-脱氧阿霉素(A26：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R14＝R15＝H，R13＝NH2)，4′-碘代道诺红霉素(A27：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)，4′-碘代阿霉素(A28：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)，9-(脱氧道诺红霉素(A29：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脱氧阿霉素(A30：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脱乙酰道诺红霉素(A31：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脱乙酰-9-脱氧道诺红霉素(A32：R1＝OCH3，R2＝R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脱乙酰-9-羟亚甲基道诺红霉素(A33：R1＝OCH3，R2＝CH2OH，R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氢道诺红霉素(A34：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氢阿霉素(A35：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氢-4-脱甲氧道诺红霉素(A36：R1＝H，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氢-4′-表道诺红霉素(A37：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，13-二氢-4′-表阿霉素(A38：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，13-二氢-4′-碘代阿霉素(A39：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R134＝I)，13-脱氧道诺红霉素(A40：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CH2CH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，N-三氟乙酰道诺红霉素(A41：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰阿霉素(A42：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰-4-脱甲氧道诺红霉素(A43：R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰-4′-表道诺红霉素 (A44：R1＝OCH3，R2＝OH，R3=COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NHCOCF3，R15＝OH)，N-三氟乙酰-4′-碘代道诺红霉素(A45：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝I)(参见：F.Arcamone in″Doxorubicin″Medicinal Chemistry，vol.17，Academic Press 1981)or 4′-脱氧-4′-甲磺酸酯道诺红霉素(A46：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OSO2CH3)，4′-脱氧-4′-甲磺酸酯阿霉素 (A47：R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OSO2CH3)(参见WO95/16693)。某些上述蒽环型药、尤其是4′-表阿霉素，同样是本发明的优选化合物。
此外，用于制备(VI)所述式A所示蒽环型药的某些糖苷配基属于已知内容并且可以用上述式K表示，例如：道诺霉素酮(K1：R1＝OCH3、R2＝OH、R3＝COCH3)，阿霉素酮(K2：R1＝OCH3、R2＝OH、R3＝COCH2OH)，4-脱甲氧道诺霉素酮(K3：R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3)。此外，某些被用于制备(VI)所述式A所示蒽环型药的糖属于已知的并且可以用式M表示：如氨基糖道诺胺，3-氨基-2，3，6-三脱氧-L-来苏糖基-吡喃己糖((M1：R18＝OH、R19＝R20＝R23＝H、R21＝NH2、R22＝OH)(参见：美国化学会刊，86，5334，1964)或acosamine，3-氨基-2，3，6-三脱氧-L-阿糖基-吡喃己糖(M2：R18＝OH、R19＝R20＝R22＝H、R21＝NH2、R23＝OH)(参见：J.Med.Chem.，18，703，1975)或相应的1-氯-3，4-二(三氟乙酰基)衍生物(M3：R18＝Cl、R19＝R20＝R23＝H、R21＝NHCOCF3、R22＝OCOCF3)或1-氯-3，4-二(三氟乙酰)acosaminyl衍生物(M3：R18＝Cl、R19＝R20＝R22＝H、R21＝NHCOCF3、R23＝OCOCF3)或脱氨基糖如L-岩藻糖(M4：R18＝R19＝R21＝R22＝OH，R20＝R23＝H)与L-鼠李糖(M5：R18＝R20＝R21＝R23＝OH、R19＝R22＝H)。
本发明化合物的特征在于其对淀粉样变性的高抑制活性。
淀粉样变性一词是指其共同特性是具有使特定蛋白质以不溶性细纤维形式聚合与沉淀于细胞间空间从而导致组织与器官的构造与功能受到破坏这一倾向的各种疾病。世界卫生组织通报71(1)；105(1993)修改了淀粉样蛋白与淀粉样变性的分类。
尽管不同类型的淀粉样蛋白含有多种明显不同的蛋白质亚单元，但是它们在反向平行β—折叠片中具有相同的超显微镜看出的结构组织。[参见：Glenner G.G.，新英格兰医学杂志.302(23)：128381980)]。AL淀粉样变性是由能够形成淀粉样蛋白细纤维的特定单无性免疫球蛋白轻链引起的。这些单无性轻链通过具有低核分裂指数的单无性浆细胞制得，这一指数可以说明它们公知的对于化疗法的不敏感性。这些细胞的恶性在于它们的蛋白质合成活性。
疾病的临床疗程取决于器官牵连的选择性；预后在心脏浸润(平均存活＜12月)情况下极为不利或者在肾牵连情况下更为有利(平均存活约5年)。
由于产生淀粉样蛋白的沉积物对蛋白分解消化不甚敏感，所以可以阻抑或减缓淀粉样蛋白形成并且增大现存淀粉样蛋白沉淀物的溶解度似乎是AL淀粉样变性患者的唯一合理的希冀。此外，由于淀粉样蛋白细纤维的超分子组织对于所有种类的淀粉样蛋白均是相同的，所以能够干扰淀粉样蛋白形成并增大现存沉积物溶解度的药物可以通过正常机理进行清除，对于所有种类的淀粉样变性都带来很大的益处，对于治疗Alzheimer病尤为有益。
的确，Azghermer病(AD)、Down综合症、痴呆与脑淀粉样蛋白血管病的主要病理特征是在脑实质与管壁中形成淀粉样蛋白沉淀。这些标记与大脑皮层、缘区与皮层下核中神经元细胞的损失相关联。多种研究结果表明不同神经元系统的选择损失与额皮质突触损失已经与识别衰退联系在一起。人们对AD中神经变性过程的发病机理与分子基础尚不知晓，但是沉积在脑实质与管壁中的β—淀粉样蛋白所起的作用已在其体内外神经毒性活性的最近报道中提及(Yanker等人，Science，245；417，1990.Kowall等人，PNAS，88：7247，1991)。此外，借助淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因突变出现的AD族的分离已经导致人们对于AD中β—淀粉样蛋白潜在的致病作用产生兴趣。[Mullan.M.等人，TINS，16(10)：392(1993)]。
β—淀粉样蛋白的神经毒性与蛋白质的原纤维形成特性相关联。借助同系合成肽进行的研究表明海马细胞与新配制的β1—42溶液接触24小时不受任何影响，而当神经元与预先于37℃被贮存于盐水溶液中的β1—42接触2—4天之后它们的生存力降低从而有利于肽聚集。近来人们证实β—淀粉样蛋的可溶形式在正常的细胞新陈代谢过程中产生于体内和体外(Hass等人，Nature，359，322，1993)并且只有当它聚集成congophilic结构时才与缺氧神经突相关联，这就进一步确立了细纤维与神经毒性毒性之间的关系。另外，含有单个β—淀粉样蛋白分子的非congophilic“前淀粉样蛋白”结构不与神经元改变相联系(Tagliavini等人，Neurosci，Lett，93：191，1988)。
β—淀粉样蛋白的神经毒性已经借助保持完整的β—淀粉样蛋白断片β142的自聚集特性的肽同系物β—淀粉样蛋白断片25—35(β25—35)得到确认。
缓慢地而不是急剧将使海马神经元与微摩尔浓度的β25—35接触会通过被称作apoptosis(Forloni等人，NeuroReport，4：523，1993)的预定细胞死亡的活化机理引发神经元死亡。因此，神经毒性与β25—35的自聚集性质相关。
其它神经变性疾病如海绵状脑(SE)的特征在于神经元死亡与细胞外的淀粉样蛋白沉积，在此情况下是由Prion蛋白PrP产生的。与β—淀粉样蛋白呈神经毒性的观察相类似，对与PrP的不同断片同系的合成肽对主要大鼠海马神经原的生存力产生的影响进行了研究。对应于PrP106—126的肽的慢性应用通过apoptosis引发神经元死亡，而在相同条件下所有其它被测试的肽与PrP106—126的爬行序列并未降低细胞生存力(Forloni.等人，Nature 362：543)。PrP106—125在体外主要形成原纤维并且在被刚果红污染后，肽聚集物呈绿biifrangence，这表明淀粉样蛋白的β—片构造特征。
本发明化合物可被用于制备适用于防止或阻止淀粉样蛋白引发的疾病发展如AL淀粉样变性、Alzheimer或Down′s综合症等。
本发明还包括药物组合物，其中含有作为活性组分的一种或多种式A所示化合物或其药物可接受的盐，必要时还有其结合的药物可接受的载体，赋形剂或其它添加剂。
含化合物A及其盐的药物组合物可以按照常规方式通过以不同剂型与给药途径使用常规非毒性药物载体或稀释剂来制备。
具体地，化合物A可以下列方式给药：
A)口服，例如，片剂，锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。可以按制备药物组合物的技术领域任何公知方法制备用于口服的组合物，该组合物可以含有一种或多种选自增甜剂、增香剂、着色剂与防腐剂的试剂以便提供从药物上讲美观可口的制剂。
片剂中含有与适宜于制备片剂的非毒性药物可接受的赋制剂混合的活性组分。举例来说，这些赋刑剂为惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒或崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶以及润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸或滑石。片剂可以未被包裹或者通过已知技术被包裹以便延迟崩解与在胃肠中被吸收，从而在长时间内持续发挥作用。举例来说，可以采用长效材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服配方可以呈其中活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶囊形式或者呈其中活性组分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶囊形式。含水悬浮液含有与适用于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。
举例来说，这类赋形剂为悬浮剂、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮黄蓍树胶与阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂、例如卵膦脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七碳二烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯形成的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯形成的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述的水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂，或者一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。可以通过将活性组分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油或将其悬浮于矿物油如液体石蜡来配制油悬浮液。油悬浮液可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡、或鲸蜡醇。可加入如上述种类的增甜剂以及增香剂以便提供可口的口服制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸之类自氧化剂保存这些组合物。适用于经过添加水制备水悬浮液的可分散粉末与颗粒提供与分散或润湿剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散或润湿剂与悬浮剂的实例如上所述。还可以使用其它添加剂如增甜剂、增香剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或其混合物。
适宜的乳化剂可以是天然存在的胶如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂以及由脂肪酸和已糖醇酐衍生的酯或偏酯例如单油酸脱水山梨糖醇酯以及由所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液中还可以含有增甜剂与增香剂。糖浆与酏剂可以与增甜剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制在一起。这类配方还可以含有润药、防腐剂与增香剂和着色剂。
B)非肠道给药，以皮下或静脉内或肌内注射，或胸骨内、或通过输液技术以消毒注射水悬浮液或油悬浮液形式给药。药物组合物可以无菌可注射水悬浮液或油悬浮液形式给药。
这些悬浮液可以按照已知技术采用适合分散上述润湿剂与悬浮剂的物质配制。无菌可注射制剂还可以是处于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。可被选用的可接受的赋形剂与溶剂为水、Ringer溶液与NaCl等渗溶液。此外，无菌固定油通常也被用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何温和的固定油都可以常规方式被采用，其中包括合成的单或二酸甘油酯。此外，在注射剂制备过程中可以采用脂肪酸如油酸。
本发明的另一目的是通过施用治疗有效剂量的一种或多种式A所示活性化合物于需要治疗的人体提供一种控制淀粉样变性疾病的方法。
依据具体化合物的活性、待治疗客体的年龄、体重与症状、疾病种类和严重程度以及给药频率和途径，日剂量范围约为0.1～50毫克/千克体重，以5毫克～2克为佳。活性组分与载体混合形成单一剂型的用量依据被治疗的宿主与具体的给药方式变化。举例来说，口服配方可以含有5毫克—2克与适宜与便捷用量载体配制在一起的活性组分，载体占组合物总重约5～95％。单位剂型通常含约5～500毫克活性组分。
下列实施例描述本发明，但不构成任何限制。
实施例1：制备14-N-(吗啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道诺霉素(A1)。
将4′-碘代道诺红霉素盐酸盐(A27，1.34克，2毫摩尔)溶于二恶烷(30毫升)与甲醇(20毫升)的混合物中并且用10％处于氯仿(2毫升)的溴溶液按照US—A—4438105在0℃对其进行处理。1小时后，加入200毫升乙醚并且收集沉淀物，用乙醚100毫升洗涤，将其溶于无水四氢呋喃(80毫升)并且用吗啉0.25毫升在室温下处理过夜。此后，减压浓缩反应混合物，用CH2Cl2稀释，在0℃冷却并且用三氟乙酐2毫升/CH2Cl210毫升溶液处理。30分钟后，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，水洗二次。减压浓缩有机相，采用CH2Cl2/MeOH(90∶10v/v)混合物作为洗脱体系进行硅胶柱闪式色谱提纯，得到标题化合物A1。通过添加化学计量HCl将其转化为相应的盐酸盐，随后在乙醚中沉淀，产率：0.9克TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脱体系：CH2Cl/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.5，FD—MS：m/e 816(M)+。
实施例2：制备1，3-二氢-14-N-(吗啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道诺霉素(A7)。
将以游离碱形式存在的按照实施例1所述方式制备的14-N-(吗啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道诺霉素(A1，0.4克，0.05毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)并且加入溴化镁合乙醚(0.7克)。室温下10分钟后，在氮气下将混合物于-50℃下冷却，加入硼氢化钠(50毫克)，随后用无水甲醇(2×2毫升)处理5分钟。此后，加入5毫升丙酮。反应混合物升温至0℃并且用0.1盐酸水溶液萃取。用NaOH将水相PH值升至8.5，用CH2Cl2萃取，得到的标题化合物A2通过添加化学计量HCL被转化为相应的盐酸盐，随后在乙醚中沉淀。产率：0.3克，TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脱体系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.3 FD—MS：m/e 818(M)+。
实施例3：
制备14-N-(3，4-二甲氧苄胺基)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道诺霉素(A2)。
通过使14-溴-4′-碘代道诺霉素(0.65克，1毫摩尔)与3，4-二甲氧基苄胺(0.3克，2毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中按照实施例1所述反应制备标题化合物A2。产率0.3克。TLC Kiesel-gel F254(Merck)，洗脱体系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.45FD—MS：m/e 797(M)+。
实施例4：制备14-N-(吗啉代)-3′-N-邻苯二甲酰-4′-碘代道诺霉素(A8)
使按照实施例1所述制备的14-N-(吗啉代)-4′-碘代道诺霉素(0.7克，1毫摩尔)与邻苯二甲酰氯(0.4克，2毫摩尔)于无水四氢呋喃(50毫升)在0℃反应4小时，用CH2Cl2(100毫升)稀释混合物，用NaHCO3水溶液与水洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压脱除溶剂，采用CH2Cl2/丙酮(95∶5V/V)混合物作为洗提体系经硅胶闪式色谱提纯，得到标题化合物A8(0.5克)。TLC Kieselgel F254(Mer-ck)，洗脱体系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.25 FD—MS：m/e851(M)+。
实施例5：制备3′-N-二苯基亚甲基-4′-碘代阿霉素(A16)
将碘代阿霉素盐酸盐(A27，0.65克，1毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)并且用苯酮亚胺0.36克，2毫摩尔)处理。该混合物在室温下保持过夜，减压脱除溶剂，经硅胶闪式色谱提纯粗品，得到标题化合物A16(0.6克)。TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脱体系CH2Cl2/丙酮(95∶5 V/V)Rf＝0.55 FD—MS：m/e 816(M)+实施例6：制备14-N—(吗啉代)-3′-N-二苯基亚甲基-4′-碘代道诺红霉素(A17)
按照实施例1制备的14-N-(吗啉代)-4′-碘代道诺霉素(0.7克，1毫摩尔)与苯酮亚胺(0.36克，2毫摩尔)按照实施例5所述方式反应。形成标题化合物A17(0.65克)。TLC Kieselgel F254(Mer-ck)，洗脱体系CH2Cl2/丙酮(95∶5 V/V)Rf＝0.40 FD—MS：m/e885(M)+。
生物试验
通过采用光散射分析发现，式A所示蒽环型药衍生物干扰β—淀粉样蛋白断片25—35与PrP断片106—126的自聚集活性。
采用固相化学、借助430A应用生物系统设备合成β25—35(GSNKGAIIGLH)与PrP106—126(KTNMKHMAGAAAA-GAVVGGLG)并且借助反相HPLC(Beckman Inst Mod 243)按照Forloni等人在Nature362：543，1993)所述方法提纯。
通过分光荧光法(Perkin Elmer LS50β)评估肽溶液的光散射，在600纳米处检测激发与发射。以0.5～l毫克/毫升(分别为0.4～0.8mM与0.2～0.4mM)的浓度将β—淀粉样断片25—35与PrP106—128溶于PH＝5的10mM磷酸盐缓冲溶液，自发地搅拌1小时。
以不同的浓度(0.2～2mM)将1，3-二氢-4′-碘代阿霉素(A39)溶于PH＝7.4的5mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，在肽溶液的配制时刻加入上述溶液以便评估原纤维形成过程。
与β—淀粉样蛋白断片25—35与PrP106—125等摩尔浓度被加入的化合物A39表明完全防止聚集发生。