本发明涉及新颖的头孢菌素和卡巴头孢菌素/对羟苯甲酸酯复合物，并涉及应用这类复合物的方法，尤其是用于分离及提纯β-内酰胺抗菌素。 头孢氯、头孢立新（头孢菌素Ⅳ）、塞发来定（头孢菌素Ⅶ）及劳拉卡头孢菌素（loracarbef）的结构式如下：
这四种在C-2′（＊）不对称中心具有R绝对构型的β-内酰胺化合物是市场上重要的口服抗菌素。
诸如欧洲专利申请0，341，991（1989年11月15日公开）等有许多文献讨论了分离和/或提纯β-内酰胺化合物的的工艺。在该欧洲专利申请中公开了利用蒽醌-1，5-二磺酸与特别的头孢菌素或卡巴头孢菌素一起形成一种药理学上可接受的盐，它可用来从经过结晶后的母液中回收β-内酰胺。
由于制备这些抗菌素很昂贵，正在不断地寻找用于此类回收的新的和改进的方法以便最大限度地增加总回收率。
已经发现商业上重要的抗菌素头孢立新、头孢氯、塞发来定及劳拉卡头孢菌素能与对羟苯甲酸酯及相应的化合物一起形成结晶的复合物。本发明的目的在于下列通式的复合物：
其中：
X是氯、氢、乙烯基或-CH3;
Z是CH2、S或O;
n是0～5;
Y是苯基或1，4-环己二烯-1-基;
R1和R2是氢或羟基，但其条件是R1和R2不能同时是氢;和
R3是-CO2H、-COO（C1～C4烷基）、-NO2或-CO-R4，其中R4是C1～C4烷基。
而且本发明旨在制备上述的复合物以便回收抗菌素物质。
“复合物”和“共结晶物”这两个词用于描述由抗菌素及对羟苯甲酸酯或相应的化合物结合形成的一种单一固态相。
制备或分离由头孢立新、头孢氯、塞发来定或劳拉卡头孢菌素与对羟苯甲酸酯形成的复合物是简单而方便的。将水溶性和基本上水溶性地β-内酰胺的溶液或悬浮液与对羟苯甲酸酯或相应的化合物混合，并使这些组分在0～65℃范围内进行共结晶。加入的对羟苯甲酸酯或相应的化合物的优选数量是每当量所用的β-内酰胺为1～3当量。
在每一种情况下，共结晶物的形成由其独特的X-射线粉末衍射图进行确证，该X-射线粉末衍射图不同于公开的X-射线粉末衍射图：头孢立新（L.P.Marelli，Analytical Profiles of Drug Substances，第四期，第21～46页（1975））;塞发来定（K.Florey，Analytical Profiles of Drug Substances，第五期，第21～59页（1976）;头孢氯（L.S.Lorenz，Analytical Profiles of Drug Substances，第九期，第107～123页（1980））;劳拉卡头孢菌素-水化物（Pasini，欧洲专利申请EP0311366A1，1989年4月12日公开）;及劳拉卡头孢菌素二水化物（Eckrich等，欧洲专利申请0369686A1，1990年5月23日公开）;对羟苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯，3-羟基苯甲酸甲酯和苯乙酮。
在我们的实验中，氨羟苄头孢菌素、芳基甘氨酸青莓素、阿摩西林（amoxicillin）及α-氨基苄青莓素都不与对羟苯甲酸甲酯或丙酯形成值得重视水平共结晶物。
β-内酰胺与对羟苯甲酸酯及相应的化合物的结晶的复合物可用于回收、分离和/或提纯β-内酰胺的工艺中。这些共结晶物可用于从稀溶液（例如母液或反应溶液）中沉淀出β-内酰胺。共结晶物可通过过滤来分离。为了回收β-内酰胺，可将共结晶物溶解在酸性有机溶剂或酸性水溶性有机溶剂体系中。在先有技术中，已知的适合的酸包括，例如，盐酸、硫酸和氢溴酸。适合的溶剂包括乙醇、正丁醇、甲基异丁基酮、二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其水溶性混合物。通过升高混合物的pH而使β-内酰胺沉淀出从而从制得的溶液中分离出β-内酰胺，而对羟苯甲酸酯或相应的化合物仍然留在溶液中。在先有技术中，已知的适合的碱包括氢氧化铵、氢氧化钠及三乙胺。β-内酰胺的分离可以在0～50℃范围内进行。另外，共结晶物可以溶解在碱性有机溶剂或碱性有机水溶性溶剂体系中，而β-内酰胺则通过降低pH而沉淀出。不管何种情况，β-内酰胺都可由过滤收集，并可照原样使用或转化成更理想的结晶形式使用。
实验
一般方法
表1说明了实例1～5产物的X-射线粉末衍射图，其中“d”是面间距，以埃进行度量，而“I/I0”是相对强度。
实例1
头孢立新：对羟苯甲酸甲酯·H2O
将对羟苯甲酸甲酯（375毫克，2.5毫摩尔）在150毫升水中的溶液加入到头孢立新一水化物（2.4克，6.6毫摩尔）中以形成一种悬浮液。在5℃经过5天后，过滤收集结晶物并用水洗涤，得到1.06克（2.0毫摩尔）结晶物。熔点：168～169℃。C24H25N3O7S·H2O的元素分析数据：计算值为：C，55.70;H，5.26;N，8.12。实测值为：C，55.65;H，5.28;N，8.13。高效液相色谱测定，（计算值）实测值为：（67.1），67.1%头孢立新，（29.4），28.7%对羟苯甲酸甲酯。KF，（计算值）实测值为：（3.5），4.0%水。
实例2
塞发来定：对羟苯甲酸甲酯·H2O
将对羟苯甲酸甲酯（250毫克，1.6毫摩尔）在100毫升水中的溶液加入到塞发来定一水化物（1.6克，4.4毫摩尔）中以形成一种悬浮液。在25℃经过3天后，过滤收集结晶物并用水洗涤，得到含有1分子结晶水的0.609克（1.2毫摩尔）共结晶物。熔点：167～168℃。C24H27N3O7S·H2O的元素分析数据：计算值为：C，55.48;H，5.63;N，8.09。实测值为：C，55.58;H，5.57;N，8.08。高效液相色谱测定，（计算值）实测值为：（67.2），67.7%塞发来定，（29.3），28.9%对羟苯甲酸甲酯。KF，（计算值）实测值为：（3.5），3.7%水。
实例3
头孢氯：对羟苯甲酸甲酯·3H2O
将对羟苯甲酸甲酯（250毫克，1.6毫摩尔）在100毫升水中的溶液加入到头孢氯一水化物（1.3克，3.4毫摩尔）中以形成一种悬浮液。在5℃经过5天后，过滤收集结晶物并用水洗涤，得到含有3分子结晶水的共结晶物。熔点：142℃（分解）。C23H22ClN3O7S·3H2O的元素分析数据：计算值为：C，48.13;H，4.92;N，7.32。实测值为：C，48.01;H，4.92;N，6.99。高效液相色谱测定，（计算值）实测值为：（64.1），65.0%头孢氯，（26.5），25.4%对羟苯甲酸甲酯。KF，（计算值）实测值为：（9.4），9.9%水。
实例4
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸甲酯
将对羟苯甲酸甲酯（460毫克，3.0毫摩尔）在230毫升水中的溶液加入到劳拉卡头孢菌素一水化物（3.0克，8.2毫摩尔）中以形成一种悬浮液。在25℃经过25天后，过滤分离结晶物并用水洗涤，得到0.72克（1.4毫摩尔）共结晶物。熔点：191℃（分解）。C24H24ClN3O7的元素分析数据：计算值为：C，57.44;H，4.82;N，8.37。实测值为：C，57.16;H，4.92;N，8.59。高效液相色谱测定，（计算值）实测值为：（69.7），70.6%劳拉卡头孢菌素，（30.3），30.0%对羟苯甲酸甲酯。
实例5
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸丙酯
将对羟苯甲酸甲酯（500毫克，2.8毫摩尔）在500毫升水中的溶液加入到劳拉卡头孢菌素一水化物（5.5克，14.9毫摩尔）中以形成一种悬浮液。在5℃经过20天后，过滤回收结晶物并用水洗涤，得到1.31克（2.5毫摩尔）共结晶物。熔点：178℃（分解）。C26H28ClN3O7的元素分析数据：计算值为：C，58.92;H，5.32;N，7.93。实测值为：C，58.69;H，5.31;N，7.90。高效液相色谱测定，（计算值）实测值为：（66.0），64.31%劳拉卡头孢菌素，（34.0），33.3%对羟苯甲酸甲酯。
实例6
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯
将含水的劳拉卡头孢一水化物母液（1000毫升，每毫升含9.23毫克的劳拉卡头孢一水化物）的pH用盐酸调节到3.6。将在乙醇（36毫升）中的对羟苯甲酸乙酯（4.52克）在15分钟内逐滴加入。大约5分钟后，发生沉淀，生成白色结晶物。混合物在室温下搅拌一整夜（15小时），经过滤，用水洗涤，在40℃、真空下干燥。实际产量是11.72克（劳拉卡头孢占73.5%），理论产量是8.78克劳拉卡头孢，结果百分比产率是98.2%。劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯具有下列的X-射线粉末衍射图：
d (I/I0)
12.03778 100.0
10.51978 2.7
8.87879 28.6
7.24748 4.0
6.04328 1.6
5.77434 39.3
5.27012 2.9
4.95456 3.6
4.80014 0.6
4.60833 2.7
4.50920 2.6
4.03255 38.1
3.57845 38.9
3.54171 4.3
3.35279 22.4
3.20988 1.4
3.16843 0.7
3.02715 4.6
2.89099 3.9
2.83791 0.5
2.80444 1.0
2.76760 1.9
2.69465 1.5
2.62614 1.6
实例7
劳拉卡头孢菌素：3-羟基苯甲酸甲酯·5H2O
将在3毫升，95%乙醇中的3-羟基苯甲酸甲酯（496毫克，3.3毫摩尔）加入到在200毫升水中的劳拉卡头孢菌素一水化物（1.2克，3.3毫摩尔）中。在25℃经过19天后，过滤收集结晶物并用水洗涤，得到576毫克（0.97毫摩尔）共结晶物。C24H24ClN3O7·5H2O的元素分析数据：计算值为：C，48.69;H，5.79;N，7.10。实测值为：C，48.84;H，5.56;N，7.23。
实例8
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸甲酯
劳拉卡头孢菌素乙醇化物（2.55克，劳拉卡头孢菌素占74.7%）悬浮在100毫升水中。加入NaOH（1.0当量浓度，1.08毫升）使pH增加到8.9。搅拌混合物直到劳拉卡头孢菌素几乎全部溶解。将在7毫升乙醇中的对羟苯甲酸甲酯（0.83克）加入到混合物中，几分钟之内pH降到8.1。当固体开始沉淀时，混合物变为混浊。在室温下搅拌混合物2小时，经过滤，水洗后，在40℃、真空下干燥一昼夜。产量为1.92克，以共结晶物计理论产量是2.83克，百分比产率是67.8%。
实例9
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸丁酯
将劳拉卡头孢菌素乙醇化物（2.55克，劳拉卡头孢菌素占74.6%）加入到100毫升水中。用NaOH（1.0摩尔浓度，1.08毫升）将pH调节到8.4。在室温下搅拌30分钟后，溶液几乎澄清。将在7毫升乙醇中的对羟苯甲酸丁酯（1.06克）加入到混合物中。在室温下搅拌混合物几小时，经过滤，水洗后，在40℃、真空下干燥。标题产物呈白色。以共结晶物计实际产量是1.78克，理论产量是3.06克，百分比产率是58.2%。
实例10
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯
劳拉卡头孢菌素乙醇化物（2.55克，劳拉卡头孢菌素占74.7%）悬浮在100毫升水中。加入过量摩尔数的NaOH，pH升高到8.4，得到澄清的混合物。将在7毫升乙醇中的对羟苯甲酸乙酯（0.90克，5.44毫摩尔）加入到混合物中，在几分钟之内形成了混浊的沉淀物。pH为9.95。在室温下搅拌混合物几小时，经过滤，水洗后，在40℃、真空下干燥。以共结晶物计，实际产量是2.08克，理论产量是2.90克，百分比产率是71.7%。
实例11
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸丙酯
劳拉卡头孢菌素乙醇化物（2.55克，劳拉卡头孢菌素占74.7%）悬浮在100毫升水中。加入NaOH（1当量浓度，1.08毫升），pH为7.2。加入更多数量的1N NaOH，pH上升到8.2。将在7毫升乙醇中的对羟苯甲酸丙酯（0.90克，5.44毫摩尔）加入到混合物中，马上沉淀出白色固体。在室温下搅拌混合物几小时，经过滤，水洗后，在40℃、真空下干燥。滤液的pH降低到4.9，但没有额外的沉淀物出现。以共结晶物计，实际产量是0.90克，理论产量是2.98克，百分比产率是30.32%。
实例12
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯
按照美国专利4，316，958;4，332，896及4，335，211进行酰化反应。酰化反应混合物用二氯甲烷抽提，并将水相过滤。将对羟苯甲酸乙酯（3.82克）溶解在3毫升乙醇中，并将其加入到含有4.23克劳拉卡头孢菌素的一水化物的水溶液中。溶液开始结晶，并用盐酸使pH降低到4.3。在室温下搅拌混合物几小时。将混合物放在冰箱中冷却一昼夜，然后经过滤，水洗后，在45℃、真空下干燥。实际产量是8.37克（劳拉卡头孢菌素占39%），以劳拉卡头孢菌素计，理论产量是3.99克，百分比产率是81.2%。
实例13
劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯
将溶解在30毫升乙醇中的对羟苯甲酸乙酯（3.50克）加入到含水的劳拉卡头孢菌素一水化物（3.88克，10.55毫摩尔）中。用盐酸将pH降低到3.5，然后在室温下搅拌悬浮液几小时。悬浮液经过几小时冷却到5℃，将其进行过滤，在55℃、真空下干燥。实际产量是6.35克（劳拉卡头孢菌素占55.3%），理论产量是3.69克，百分比产率是95.1%。
实例14
劳拉卡头孢菌素二甲基甲酰胺溶剂化物
将足够的浓盐酸加入到溶解在18毫升二甲基甲酰胺及1.8毫升水中的劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯（1.34克，劳拉卡头孢占65.5%）的混合物中，从而得到澄清溶液。用三乙胺将溶液的pH慢慢地提高到6.9，标题产物很快产生结晶。在室温下搅拌混合物1小时，经过滤，用10∶1/二甲基甲酰胺∶水的溶液进行洗涤，在40℃、真空下干燥。高效液相色谱分析表明没有对羟苯甲酸乙酯存在。实际产量是1.01克（劳拉卡头孢菌素占73.9%），以劳拉卡头孢菌素计，理论产量是0.87克，百分比产率是85.3%。
实例15
劳拉卡头孢菌素二甲基甲酰胺溶剂化物
将浓盐酸（2.53毫升）滴加入到预先溶解在150毫升二甲基甲酰胺及15毫升水中的劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯（15.0克，49.1%劳拉卡头孢菌素）中。溶液加热到45℃，用三乙胺经过45分钟将溶液的pH由1.84升高到4.0。开始结晶后，慢慢加入三乙胺直到pH为6.7。在45℃下搅拌混合物1小时，经过滤，用二甲基甲酰胺和乙醇进行洗涤，并在40℃、真空下干燥。高效液相色谱分析表明没有对羟苯甲酸乙酯存在。实际产量是10.07克（劳拉卡头孢菌素占72%），以劳拉卡头孢菌素计，理论产量是7.37克，百分比产率是98.4%。
实例16
劳拉卡头孢菌素
将劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯（3.0克，劳拉卡头孢菌素占49.1%）悬浮在30毫升1∶1的乙腈∶水中。用浓盐酸将混合物的pH降低到1.9，同时得到澄清溶液。用三乙胺将混合物的pH升高到4.9，马上形成白色沉淀物。在室温下搅拌混合物1小时，经过滤，用1∶1/乙腈∶水的溶液洗涤，在45℃、真空下干燥。实际产量是1.36克（劳拉卡头孢菌素占98.1%），以劳拉卡头孢菌素计，理论产量是1.47克，百分比产率是90.3%。
实例17
劳拉卡头孢菌素乙醇化物
将劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯（11.26，劳拉卡头孢菌素占72.9%）悬浮在90毫升乙醇及9毫升水中。加盐酸（3.5毫升）而得到澄清溶液，pH大约为0.80。将含有30毫升乙醇和5.0毫升三乙胺的溶液加入到该混合物中。搅拌混合物2小时，经过滤，用乙醇洗涤后，在40℃、真空下干燥。实际产量是8.22克劳拉卡头孢占94.8%），理论产量是8.21克，百分比产率是95.0%。
实例18
劳拉卡头孢菌素-水化物
将劳拉卡头孢菌素：对羟苯甲酸乙酯（30.0克，劳拉卡头孢菌素占72.2%）悬浮在240毫升乙醇及24毫升水中。将9.0毫升浓盐酸加入到该混合物中以得到澄清溶液。将15毫升三乙胺及84毫升乙醇加入到该混合物中。在室温下将混合物搅拌1小时，经过滤，用乙醇洗涤后，在40℃、真空下干燥，得到劳拉卡头孢乙醇化物。劳拉卡头孢菌素乙醇化物的实际产量是22.5克（劳拉卡头孢菌素占86.2%），以劳拉卡头孢菌素计理论产量是21.81克，百分比产率是89.3%。
将上述得到的劳拉卡头孢菌素乙醇化物（5.0克，劳拉卡头孢菌素占86.2%）悬浮在70毫升水中，然后将悬浮液加热到50℃。悬浮液变混浊表明其转化成一水化物。在50℃下搅拌悬浮液1小时，经过滤，水洗后，在40℃、真空下干燥。劳拉卡头孢菌素一水化物的实际产量是3.06克，劳拉卡头孢菌素一水化物占102.8%，理论产量是4.53克，而百分比产率是69.3%。
实例19
头孢氯：4-羟基苯乙酮
将在1毫升乙醇中的265毫克（1.94毫摩尔）的4-羟基苯乙酮的溶液加入到预先溶解在81毫升水中的750毫克（1.94毫摩尔）的头孢氯一水化物中。将混浊液加盖并在室温下保存一昼夜，然后过滤得到大量的灰黄色的结晶物。熔点：198～203℃（分解）。对C23H22ClN3O6S进行元素分析，并对C、H、N的百分比进行计算，计算值为：C，54.81;H，4.36;N，8.34。实测值为：C，54.95;H，4.51;N，8.63。头孢氯：4-羟基苯乙酮具有下列的X-射线粉末衍射图。
d （I/I0）
11.4958 100.00
10.1960 10.80
8.7598 16.87
7.3321 10.70
6.9139 8.61
6.8571 6.32
6.4493 7.76
5.6711 89.55
5.5743 30.10
5.1132 10.55
4.9524 11.19
4.8824 13.13
4.7479 63.18
4.5850 26.57
4.5361 45.42
4.3973 27.41
4.3076 17.56
4.1818 5.97
4.1310 7.86
4.0050 41.00
3.9243 30.40
3.8845 37.66
3.6794 14.88
3.5963 22.29
3.5070 42.29
3.4101 11.74
3.3658 14.28
3.3072 46.17
3.2420 49.50
3.1725 13.58
3.1421 14.48
3.0758 10.95
3.0452 11.29
2.9962 13.28
2.9223 59.60
2.8845 15.67
2.8232 14.38
2.7527 14.63
2.7286 7.46
2.6418 21.14
2.5815 14.73