盐酸头孢卡品酯的合成方法.pdf

本发明属于抗生素药物合成技术领域，特别公开了一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。本发明主要用于头孢卡品酯的工艺改良和优化，其合成工艺优势明显，使用了新的催化剂，如苯酚、硼酸和其它试剂，使产品质量得以提升，收率得到提高，操作步骤简化，实现了较大的生产效益和社会效益。

1.  一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸为原料，硼酸或亚磷酸为缓冲剂，在常温下水解合成7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸；
(2)将7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸和头孢卡品酯侧链酸按1∶1～1.2的摩尔比混合合成羰叔丁基头孢卡品酸后酸化结晶，结晶析出少量后加入弱碱盐将结晶溶解再进行酸化结晶，纯化产品；
(3)采用羰叔丁基头孢卡品酸为原料合成羰叔丁氧基头孢卡品酯，并以重量比为4～6∶1的酮类和醚类的有机复合溶剂为结晶溶剂提纯；
(4)在提纯的羰叔丁氧基基头孢卡品酸内添加乙腈，溶解后升温至70℃，加入芳香族酚类试剂升温至80℃回流，水解完全后加水分层萃取，盐酸酸化得到产品。

2.  根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸和头孢卡品酯侧链酸的摩尔比为1∶1。

3.  根据权利要求1或2所述的盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述弱碱盐为乙酸钠。

4.  根据权利要求1或2所述的盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述结晶溶剂为丙酮与异丙醚的复合溶剂，其中，优选丙酮和异丙醚的重量比为5∶1。

5.  根据权利要求1或2所述的盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述芳香族酚类试剂为苯酚。

盐酸头孢卡品酯的合成方法
(一)技术领域
本发明属于抗生素药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。
(二)背景技术
盐酸头孢卡品酯是第三代头孢菌素，属于广谱抗生素类药物。有关盐酸头孢卡品酯的合成方法国内未见详细报道，根据相关专利介绍，主要有特开昭62-89号公报、特开平4-628549号公报、JP2006022042A号专利、WO2008155615A2号专利、US4731362号专利和CN101111498A号专利等文献，其中，日本特开昭62-89号公报、特开平4-628549号公报、JP2006022042A号专利对产品的晶型和结晶溶媒进行了保护，WO2008155615A2号专利、CN101111498A号专利、US4731361号专利和US4731362号专利对合成方面的路线试剂和合成路线进行了保护，它们的合成方法基本如下：
7-氨基头孢烷酸与头孢卡品酯侧链酸进行缩合，然后在母核的三位和四位上加入取代基团，最后进行保护基的水解，得到头孢卡品酯的成品。
通过我们的实践和对比发现，上述相关专利操作复杂，应用起来比较繁琐，按照合成路线得到的产品质量差，例如，保护基的水解就有多种水解试剂，像三氟乙酸、三氟化硼、三氯化铝等，这类强酸类化合物对反应容器耐腐蚀要求较高，另外在反应时要求-50℃左右的低温，操作起来比较繁琐。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种合成方法简单、综合效益较高的盐酸头孢卡品酯的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，硼酸或亚磷酸为缓冲剂，在常温下水解合成7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸；
本步骤的创新处体现在加入硼酸或者亚磷酸作为缓冲剂，将反应温度由低温反应改为常温，其反应原理表现为：

7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-DACA)是头孢卡品酯关键的中间体之一，它的质量的优劣直接关系到成品的质量。由于7-DACA在国内的生产厂家较少且质量不稳定，本发明以7-ACA为原料合成7-DACA，在合成过程中加入适量的硼酸，有效减少了7-ACA在碱性条件下的噻唑换开环分解，大大提升了产品的质量和稳定性，为下一步的合成打下了坚实的基础。
(2)将7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸和头孢卡品酯侧链酸按1∶1～1.2的摩尔比混合合成羰叔丁基头孢卡品酸后酸化结晶，结晶析出少量后加入弱碱盐将结晶溶解再进行酸化结晶，提纯产品；
头孢卡品酸的生产改进主要体现在原料配比的优化，减少原料的残余，提升产品的质量，其反应原理如下：

通过大量的试验探索，本发明将7-DACA和头孢卡品酯侧链酸的最佳原料摩尔配比选取为1∶1，在降低生产成本，实现成本突破的同时，提高了产品的质量；在产品未进行二次结晶时，产品的颜色和纯度较低，对下一步的合成带入了许多杂质，影响下一步的合成质量，通过在结晶析出少部分时加入弱碱盐进行再溶解二次结晶，极大地提高了头孢卡品酸的质量；弱碱盐的选取有碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、乙酸钠以及碳酸钾等，其中以乙酸钠为较佳。
(3)以羰叔丁基头孢卡品酸为原料合成羰叔丁氧基头孢卡品酯，并以重量比为4～6∶1的酮类和醚类有机复合溶剂为结晶溶剂提纯；
本步骤的创造性主要体现在采用酮类和醚类有机复合溶剂，采用梯度降温结晶法，实现产品质量的大幅提升，纯度由原来单一溶剂的95％提升至现在的99％；结晶溶剂以重量比为5∶1的丙酮和异丙醚的复合溶剂为最佳。
(4)在羰叔丁氧基头孢卡品酯内加入乙腈，溶解后升温至70℃，加入芳香族酚类试剂升温至80℃回流，水解完全后加水分层萃取，盐酸酸化得到产品。
羰叔丁氧基头孢卡品酯的水解主要体现在采用了新的裂解试剂，使反应更加温和，对反应材质无严格要求，其反应原理如下：

以往的生产案例中，通常是在非极性溶剂中加入像三氟乙酸、四氯化钛等强酸性试剂进行裂解。但在实际操作中由于酸性太强，在裂解保护基的同时会发生4位和3位的基团发生裂解的现象，使产品的质量受到影响。通过对大量酸性物的实验，芳香族酚类作为裂解试剂较好，其中，以苯酚为最佳。
本发明的技术优势是反应试剂易得，操作简单，反应条件平和，利于实现工业化生产。从质量指标来看，本发明工艺优势明显，所得产品较其他工艺的收率提高3个百分点，含量高达99％以上，达到单杂0.3％以下，总杂质0.8％以下。
通过以上的分析可知，本发明提供的头孢卡品酯的合成路线为：

本发明能够大幅度降低生产成本，改善工作环境，缩短操作步骤，降低生产成本，填补国内空白，具有较大的实施价值和深远的社会经济效益。
(四)具体实施方式
实施例1：7-DACA的合成
水266千克、氢氧化钠10.6千克，搅拌溶解后，降温同时加入丙酮174千克、硼酸2.5千克，降温至-20～-15℃，加入7-ACA33千克，控温60分钟使其全部溶解。滴加6N盐酸29千克后，转入840千克水中，混合液在13℃左右，缓慢滴加6N盐酸调pH值在6.4左右，控温30分钟继续调pH值3.2，控温搅拌60分钟，离心过滤，先用120千克水洗涤，再用40千克丙酮分2次洗涤。以脱水，40℃以下常压烘干30～60分钟水分在1.0％以下得产品20千克左右。
实施例2：羰叔丁基头孢卡品酸的合成
A、母核的配制；甲醇34.8千克，加入7-DACA15千克，在0～5℃下滴加三乙胺14.5千克约用10～15分钟，在此温度下搅拌全部溶解约用90～120分钟。溶清后降至0℃以下备用。
B、侧链酸配制：干燥釜中加入乙酸乙酯187千克、头孢卡品酯侧链酸((Z)-2-(2-羰叔丁氧基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)23.3千克，降温至0℃，在此温度下滴加甲磺酰氯10.3千克，于-5～0℃滴加吡啶9.14千克。控温反应2小时，1.5小时取样侧链酸残留小于3％为反应终点。降温至-10℃准备滴加。
将B侧链酸酰氯溶液加入已经准备好的A水解料溶液中，滴加过程控在-5～0℃，约用时30分钟完毕后，控温0～5℃反应2～4小时，反应完全后，有机相减压浓缩至干，加入丙酮20千克和水600千克，温度控在30～35℃酸化至pH＝5.0，降温10℃缓慢酸化出结晶，加入20％的乙酸钠溶清，搅拌过滤，滤液再次酸化，析出结晶后过滤烘干得羰叔丁基头孢卡品酸。
实施例3：羰叔丁氧基头孢卡品酯的合成
头孢卡品酸32千克，加入200千克DMF溶解，控温20～25℃，缓慢加入碘化钾1.5千克，降温至0～5℃，30分钟左右滴加完特戊酸氯甲酯13.6千克，控温反应3小时，取样检测头孢卡品酸残余0.5％以下，加入二氯甲烷300千克，四庚基溴化铵0.5千克，滴加水400千克，注意降温，反应放热明显，搅拌30分钟分层，所得水相用二氯甲烷50千克萃取一次，所得有机相用5％碳酸氢钠洗涤分层，水相用上述二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干。
浓缩液加入68千克乙酸乙酯，降温至-10℃在此温度下滴加乙酸乙酯67.6千克和3.54千克甲基磺酰氯的混合液(预降到0℃以下)。约用60分钟，控温搅拌30分钟，在-5～0℃滴加氯磺酸异氰酸酯20.8千克，约用90分钟，搅拌60分钟。加入水90千克19～21℃搅拌60分钟、静止30分钟分层、有机相在20～25℃下，用7％的小苏打溶液调至pH值2.4～2.6约用60分钟，分层，有机相25℃以下加入水75千克，搅拌15分钟加入四丁基溴化胺0.15千克搅拌15分钟。静止分层。有机相浓缩。控温在20～25℃浓缩干，加乙酸乙酯173千克搅拌全部溶清降温至15℃，于20～25℃缓慢滴加6.27千克吡啶用时30分钟，析出结晶，控温60分钟，离心过滤，用120千克乙酸乙酯分次洗涤。50℃以下烘干得产品31.5～34千克。
实施例4：头孢卡品酯的合成
乙腈80千克，加入羰叔丁氧基头孢卡品酯，升温至70℃，加入苯酚30千克，升温至80℃回流，3～4小时，水解完全后，将水解液倒入100千克冰水和二氯甲烷100千克的混合物中，调至pH＝6～6.5，分层，有机相用水80千克萃取2次，合并二氯甲烷相用水100千克萃取一次。浓缩尽二氯甲烷，加入丙酮300千克，乙醚50千克，降温0～5℃滴加浓盐酸，析出结晶后，养晶2小时，降温过滤，减压烘干，得产品40千克。
纯度99.5％，水分小于5％、含量98％。