一种4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法 (一)技术领域
本发明涉及一种4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法。
(二)背景技术
3-羟基异噁唑类衍生物是一类极为重要的杂环化合物，广泛存在于具有生物活性的天然产物中，文献报道该类衍生物可作为(S)-谷氨酸受体的配体、GABAA受体拮抗剂、GABA吸收抑制剂、除草剂、杀菌剂、杀虫剂等，其中有些已被开发成除草剂、杀菌剂、杀虫剂等农用化学品，因此受到化学家和药物学家的广泛关注。
在本发明作出之前，尚未有4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成技术报道。与此相关的现有技术是关于3-羟基异噁唑类衍生物的制备方法，主要是以β-酮酯(J.Org.Chem.1986，51，4037；J.Med.Chem.2001，44，1051)或β-取代烯基酯(J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1535；JP2002069062A；DE2251910A1)为原料，与羟胺进行环化反应制得，但该方法易生成副产物5-异噁唑酮类衍生物，反应选择性较差，产品分离提纯困难。
众所周知，Baylis-Hillman反应是一类非常重要的形成碳碳键的反应，它具有原料廉价易得、反应条件温和、原子经济性好的特点。Baylis-Hillman反应的产物又称为Baylis-Hillman加成物，具有结构紧凑的多个官能团，这些官能团可进一步转化，比如与卤化试剂反应，可转化为具有较高立体选择性的Baylis-Hillman加成物的卤化物，再与其它有机分子反应，可以实现大量、快速地合成具有结构多样性和复杂性且具有潜在生物活性的化合物，为新药研发提供丰富多彩的化合物库，因而倍受药物研发工作者的广泛关注。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一条反应条件温和、操作简便、反应收率高、立体选择性高、具有推广应用前景的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)将如式II所示的Baylis-Hillman加成物的卤化物、如式III所示的N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂混合于有机溶剂A中，5～60℃的反应温度下反应5min～6h后，倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼即为如式IV所示的加成产物；
(2)步骤(1)得到的如式IV所示的加成产物与30～85wt％水合肼混合于有机溶剂B中，25～100℃的反应温度下反应20min～5h后，反应液分离处理得到如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物；所述的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂、水合肼中纯N2H4·H2O的物质的量之比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0∶1.0～9.0，所述的碱催化剂为无机碱或有机胺类化合物；
式I、式II或式IV中，R1为C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基；R2为C1～C6的烷基；式II中X为氯、溴或碘。具体的反应方程式如下：
式I、式II或式IV中，R1优选为2-呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、2-噻唑基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟-6-氯苯基、4-甲苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基或3，4-二甲苯基；R2优选为甲基或乙基。
所述的碱催化剂为无机碱或有机胺类化合物，优选为下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、吡啶、哌啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；最优选为三乙胺或碳酸钾。
所述的水合肼中纯N2H4·H2O的质量分数为30～85wt％，优选为50wt％。
所述的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂、水合肼中纯N2H4·H2O的物质的量之比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0∶1.0～9.0，优选为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.5∶2.0～4.0。
所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立为下列一种或任意几种按任意比例的组合：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺。较为优选的，有机溶剂A为丙酮或二氯甲烷；有机溶剂B为乙醇或甲醇。
所述的有机溶剂A的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5～20倍，优选为2～10倍；所述的有机溶剂B的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5～20倍，优选为2～8倍。
所述的步骤(1)的反应温度为5～60℃，优选为15～35℃；反应时间为5min～6h，优选为10～60min。
所述步骤(2)的反应温度为25～100℃，优选为60～90℃；反应时间为20min～5h，优选为30～60min。
所述的步骤(2)中，反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液降至室温，用浓盐酸调pH值为2～3，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用石油醚、甲醇以体积比4∶1混合地溶液进行重结晶，即得如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物。
较为具体的，推荐所述的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法按照以下步骤进行：(1)如式II所示的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂混合于有机溶剂A中，15～35℃下反应10～60min后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼即为如式IV所示的加成产物；(2)步骤(1)得到的如式IV所示的加成产物与50wt％的水合肼混合于有机溶剂B中，60～90℃下反应30～60min后，反应液降至室温，用浓盐酸调pH值为2～3，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用石油醚、甲醇以体积比4∶1混合的溶液进行重结晶，即得如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物；所述的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂、水合肼中纯N2H4·H2O的物质的量之比为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.5∶2.0～4.0；所述碱催化剂为三乙胺或碳酸钾；所述有机溶剂A为丙酮或二氯甲烷，有机溶剂B为乙醇或甲醇；所述有机溶剂A的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2～10倍；有机溶剂B的质量用量为为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2～8倍。
本发明有益效果主要体现在：1)从Baylis-Hillman加成物的卤化物出发，高选择性地合成4位取代的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物，为新药研发提供丰富多彩的化合物库；2)具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单安全，反应收率高等优点。因而本发明具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此：
实施例1 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.0∶4.0，Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍，具体步骤为：
(1)在250mL三口烧瓶中加入(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(11.58g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、三乙胺(4.04g，40mmol)和丙酮57.9g，机械搅拌下于35℃(t1)反应10min(T1)后，将混合物倾入50g冰水中，析出大量固体，过滤、滤饼即为中间体(IV)；
(2)在250mL的三口烧瓶中加入上步产物(IV)、50％水合肼16.00g(160.0mmol)、乙醇57.9g，机械搅拌下于78℃(t2)反应45min(T2)，反应液降至室温，用浓盐酸调pH＝2～3，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用石油醚、甲醇以体积比4∶1混合的溶液进行重结晶得6.61g 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.3～168.5℃，收率为80.5％，HPLC纯度为98.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.87(br s，1H，OH)，7.50-7.42(m，2H，ArH)，7.33(d，J＝7.6Hz 1H，ArH)，6.91(s，1H，ArH)，5.34(d，J＝3.6Hz，2H，CH2)。
实施例2 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.0∶4.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为吡啶；有机溶剂A为二氯甲烷，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍；有机溶剂B为甲苯，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的8倍。实际投料量为(Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(9.8g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、吡啶(3.16g，40mmol)、二氯甲烷4.9g、30％水合肼26.67g(160.0mmol)、甲苯78.4g。步骤(1)的反应温度t1＝35℃，反应时间T1＝25min；步骤(2)的反应温度t2＝85℃，反应时间T2＝65min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.4～168.6℃，收率为75.1％，HPLC纯度为98.6％。
实施例3 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.0∶4.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为氢氧化钾；有机溶剂A为甲醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为乙醇、二氯甲烷以体积比1∶1混合的溶液，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的20倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(11.58g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、氢氧化钾(2.24g，40mmol)、甲醇23.2g、85％水合肼9.41g(160.0mmol)、乙醇-二氯甲烷(v/v＝1/1)231.6g。t1＝35℃，T1＝40min；t2＝40℃，T2＝3h。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.6～168.5℃，收率为74.4％，HPLC纯度为98.8％。
实施例4 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶2.5∶1.0∶4.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍；有机溶剂B为异丙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(11.58g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(16.3g，100mmol)、三乙胺(4.04g，40mmol)、丙酮57.9g、40％水合肼20.00g(160.0mmol)、异丙醇57.9g。t1＝35℃，T1＝10min；t2＝80℃，T2＝60min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.3～168.7℃，收率为69.5％，HPLC纯度为98.2％。
实施例5 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.1∶1.2∶3.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-碘甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为碳酸钾；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的8倍。实际投料量为(Z)-2-碘甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(13.46g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.17g，44mmol)、碳酸钾(6.62g，48mmol)、丙酮67.3g、60％水合肼10.00g(120mmol)、乙醇107.7g。t1＝35℃，T1＝10min；t2＝78℃，T2＝45min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.4～168.3℃，收率为82.6％，HPLC纯度为98.9％。
实施例6 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.0∶1.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的6倍。实际投料量为(Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(9.8g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、三乙胺(4.04g，40mmol)、丙酮19.6g、70％水合肼2.86g(40.0mmol)、乙醇58.8g。t1＝35℃，T1＝10min；t2＝78℃，T2＝70min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.5～168.5℃，收率为60.4％，HPLC纯度为98.6％。
实施例7 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.0∶5.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(11.58g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、三乙胺(4.04g，40mmol)、丙酮5.79g、50％水合肼20.00g(200.0mmol)、乙醇5.79g。t1＝35℃，T1＝15min，t2＝78℃，T2＝55min。
其它同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.3～168.5℃，收率为80.1％，HPLC纯度为98.6％。
实施例8 4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.3∶4.0∶3.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯；碱催化剂为三正丙胺；有机溶剂A为二氯甲烷，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的10倍；有机溶剂B为甲苯，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(12.14g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(8.48g，52mmol)、三正丙胺(22.88g，160mmol)、二氯甲烷121.4g、50％水合肼12.00g(120.0mmol)、甲苯24.28g。t1＝15℃，T1＝60min；t2＝90℃，T2＝30min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为167.3～168.5℃，收率为77.3％，HPLC纯度为98.5％。
实施例9 4-(2-氯-6-氟苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.5∶9.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为碳酸氢钠；有机溶剂A为四氢呋喃，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的20倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸甲酯(12.3g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、碳酸氢钠(5.04g，60mmol)、四氢呋喃246g、50％水合肼36.00g(360.0mmol)、乙醇6.15g。t1＝20℃，T1＝65min；t2＝78℃，T2＝50min。
其它操作同实施例1。产品为4-(2-氯-6-氟苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为173.4～174.2℃，收率为74.4％，HPLC纯度99.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.04(br s，1H，OH)，7.51-7.43(m，2H，ArH)，7.36-7.31(m，1H ArH)，6.91(s，1H，ArH)，4.96(d，J＝3.6Hz，2H，CH2)。
实施例10 4-(3-硝基苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶4.0∶4.0∶3.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三正丁胺；有机溶剂A为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的8倍；有机溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的6倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(12.0g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(26.08g，160mmol)、三正丁胺(29.6g，160mmol)、乙醇96g、50％水合肼12.00g(120.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺72g。t1＝40℃，T1＝8min；t2＝100℃，T2＝20min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-硝基苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为245.0～245.6℃，收率为79.9％，HPLC纯度98.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.97(br s，1H，OH)，8.22(s，1H，ArH)，8.19(s，1H，ArH)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，5.41(d，J＝3.6Hz，2H，CH2)。
实施例11 4-(4-氟苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶0.5∶1.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为碳酸钾；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为二氯甲烷和甲醇以体积比4∶1混合的溶液，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的10倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯(10.92g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、碳酸钾(2.76g，20mmol)、丙酮21.84g、50％水合肼4.00g(40.0mmol)、二氯甲烷-甲醇混合溶液(v/v＝4/1)109.2g。t1＝30℃，T1＝25min；t2＝40℃，T2＝3.5h。
其它操作同实施例1。产品为的4-(4-氟苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为169.8～170.4℃，收率为63.1％，HPLC纯度98.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.85(br s，1H，OH)，7.47-7.36(m，2H，ArH)，7.32-7.15(m，2H，ArH)，6.95(s，1H，ArH)，5.30(d，J＝3.2Hz，2H，CH2)。
实施例12 4-(呋喃-2-亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.1∶1.3∶2.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-碘甲基-3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为碳酸氢钾；有机溶剂A为甲醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为正丁醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍。实际投料量为(Z)-2-碘甲基-3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯(11.68g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.17g，44mmol)、碳酸氢钾(5.2g，52mmol)、甲醇23.36g、50％水合肼8.00g(80.0mmol)、正丁醇58.4g。t1＝10℃，T1＝2.5h；t2＝25℃，T2＝5h。
其它操作同实施例1。产品为4-(呋喃-2-亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为164.7～165.5℃，收率为70.9％，HPLC纯度98.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.77(br s，1H，OH)，7.86(s 1H，ArH)，6.79(t，J＝3.2Hz，1H，ArH)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，6.65(dd，J1＝2.0Hz，J2＝3.2Hz，1H，ArH)，5.24(d，J＝3.2Hz，2H，CH2)。
实施例13 4-(3，4-二甲苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.5∶1.2∶4.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3，4-二甲苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为哌啶；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的15倍；有机溶剂B为甲醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的3倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3，4-二甲苯基)丙烯酸甲酯(11.32g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(9.78g，60mmol)、哌啶(4.08g，48mmol)、丙酮169.8g、50％水合肼16.00g(160.0mmol)、甲醇33.96g。t1＝25℃，T1＝40min；t2＝35℃，T2＝4h。
其它操作同实施例1。产品为4-(3，4-二甲苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为170.9～172.0℃，收率为79.9％，HPLC纯度98.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.71(br s，1H，OH)，7.22(d，J＝7.6Hz 1H，ArH)，7.15(s，1H，ArH)，7.09(d，J＝7.6Hz 1H，ArH)，6.87(s，1H，ArH)，5.28(d，J＝3.2Hz，2H，CH2)，2.25(s，6H，2×CH3)。
实施例14 4-(噻吩-2-亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.5∶3.0∶8.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为氢氧化钠；有机溶剂A为甲醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的10倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯(10.44g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(9.78g，60mmol)、氢氧化钠(4.8g，120mmol)、甲醇20.88g、50％水合肼32.00g(320.0mmol)、乙醇104.4g。t1＝60℃，T1＝5min；t2＝60℃，T2＝60min。
其它操作同实施例1。产品为4-(噻吩-2-亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为178.4～179.3℃，收率为86.7％，HPLC纯度98.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.80(br s，1H，OH)，7.81(d，J＝4.4Hz 1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.23-7.20(m，2H，ArH)，5.18(d，J＝2Hz，2H，CH2)。
实施例15 4-(3-甲氧苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺∶碱催化剂∶水合肼中纯N2H4·H2O为1.0∶1.0∶1.1∶6.0，其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-甲氧苯基)丙烯酸甲酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍。实际投料量为(Z)-2-溴甲基-3-(3-甲氧苯基)丙烯酸甲酯(11.4g，40mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.52g，40mmol)、三乙胺(4.44g，44mmol)、丙酮57g、50％水合肼24.00g(240.0mmol)、乙醇22.8g。t1＝5℃，T1＝6h；t2＝65℃，T2＝55min。
其它操作同实施例1。产品为的4-(3-甲氧苯亚甲基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为150.6～151.8℃，收率为75.6％，HPLC纯度98.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.79(br s，1H，OH)，7.37(t，J＝8Hz，1H，ArH)，6.97-6.92(m，4H，ArH)，5.33(d，J＝3.2Hz，2H，CH2)，3.80(s，1H，OCH3)。