一种吡贝地尔的制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200910117726.2

申请日:

2009.12.17

公开号:

CN101735201A

公开日:

2010.06.16

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D 405/12变更事项:专利权人变更前:宁夏康亚药业有限公司变更后:宁夏康亚药业股份有限公司变更事项:地址变更前:750002 宁夏回族自治区银川市高新技术开发区6号路变更后:750002 宁夏回族自治区银川市金凤区宁安大街富安西巷57号|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 405/12申请日:20091217|||公开

IPC分类号:

C07D405/12; C07D239/42; C07D317/52

主分类号:

C07D405/12

申请人:

宁夏康亚药业有限公司

发明人:

王绍杰; 张廷剑; 任全庆

地址:

750002 宁夏回族自治区银川市高新技术开发区6号路

优先权:

专利代理机构:

宁夏专利服务中心 64100

代理人:

徐淑芬

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内容摘要

本发明涉及一种吡贝地尔(piribedil)的制备方法,其特征在于:以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制得胡椒基氯;另以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;将上述所制得的胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,得到吡贝地尔。本发明具有原料胡椒环,廉价易得;反应条件温和,每步反应均可在较低温度下快速进行,无需高温、高压或者特殊催化剂;产品收率较高,纯化方法简单,纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8%)等优点,是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。

权利要求书

1: 一种吡贝地尔的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤: 1)以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制得胡椒基氯; 2)以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪; 3)将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,得到吡贝地尔。
2: 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述Blanc反应是将胡椒环和多聚甲醛混合,在搅拌状态下滴加浓盐酸,分出有机层,收集灰色略混浊的油状物即可,所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4~1.8∶2.5~5,反应温度为15~30℃,反应时间为4~8小时。
3: 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述单烃化反应是指先将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解,然后在0~100℃,搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中,反应时间2~5小时,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤液用氯仿萃取,收集有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物即可,上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7~7。
4: 按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪。
5: 按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或无水乙醇。
6: 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解,加入催化剂后,在20~150℃,搅拌状态下反应2~4小时,减压浓缩抽干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可。
7: 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合,搅拌,然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯,在20~150℃,搅拌状态下反应6~8小时,分出有机层,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可。
8: 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述纯化是指用25%~100%的乙醇或异丙醇浆洗1~2小时,抽滤,滤饼用50%~100%的乙醇或异丙重结晶,收集白色粉末即可。
9: 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或C 1 ~C 10 的低级醇类,溶剂的加入量以2-氯嘧啶计,为4.5~6ml/g。
10: 按照权利要求9所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述的C 1 ~C 10 的低级醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
11: 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶;催化剂的加入量以2-氯嘧啶摩尔数的1.5~3.0倍量计。

说明书


一种吡贝地尔的制备方法

    【技术领域】

    本发明属于生物制药技术领域,特别是涉及一种吡贝地尔的制备方法。

    背景技术

    吡贝地尔适用于帕金森病人,是一种多巴胺能激动剂,可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质,中脑边缘叶通路的D2和D3受体,提供有效的多巴胺效应。其结构如下:

    目前,文献报告的关于吡贝地尔的制备,主要有以下几种方法:

    路线1

    路线2

    路线3

    路线4

    路线5

    参考文献:路线1:CN1884280(2006);路线2:1)J.Am.Chem.Soc.131(5),1766-1774,2009;2)Tetrahetron letts.48(47),8263-8265,2007;路线3:Tetrahedron Letts.47(15),2549-2552,2006;路线4:1)PL167397(1995);2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4),241-242,1993;路线5:US3299067(1967).

    上述五种吡贝地尔的制备方法均存在不同缺陷,具体为:

    路线1,以胡椒醛为起始原料,与无水哌嗪进行还原胺化,得到胡椒基哌嗪,再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化,得到吡贝地尔。其中,还原胺化需要在2~60bar的氢气压下进行,对反应条件要求较高;N-烃化的反应条件为,无水碳酸钾催化下,在DMF或四氢呋喃中回流2h,两种溶剂中的反应收率分别40%和44%。

    2-氯嘧啶与胡椒基哌嗪的N-烃化反应,另有文献报道:1)以二甲苯为溶剂,无水碳酸钾催化下,130℃反应8~9h。(US3299067(1967);GB1101425(1968))。2)以DMF为溶剂,方法同1)(J.Med.Chem.11,1151-1155,1968;Acta.Polon.Pharm.,41(5),525-528,1984),这两种方法需要使用毒性较大或沸点较高的溶剂,给工业化生产带来不便。

    路线2,以1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料,在[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化下,用胡椒醇对其进行N-烃化反应,制得吡贝地尔。该法收率较高(87%),不足之处在于:钌试剂和胡椒醇价格较高,且钌试剂用量较大。

    路线3,以2-氯嘧啶为起始原料,对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化,用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;再以氰基硼氢化物为还原剂,与胡椒醛进行还原胺化反应,得到吡贝地尔。该法操作烦琐,中间体和终产品均使用离子交换色谱法纯化,不适合工业化生产。

    路线4和路线5,均以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化反应,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪,再分别用胡椒醛和胡椒基氯对其分别进行Leuckart-Wallach反应和N-烃化反应,制得吡贝地尔。其中1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成均采用文献:J.Org.Chem.18,1484-1488,1953.报道的方法,即将2-氯嘧啶(1倍量)与无水哌嗪(2.66倍量)在95%的乙醇中回流1.5h而得,收率较低(60%)。

    尤其是路线5的合成方案,在实际生产中存在如下技术问题:1)1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备,副产物较多,收率较低,而且在生产过程中,有大量的双烃化产物生成;2)没有提供一种有效的胡椒基氯的合成方案;3)反应溶剂二甲苯毒性较大,沸点较高,给工业生产带来不便;4)收率较低,总收率仅为32.4%(以2-氯嘧啶计)。

    【发明内容】

    本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种原料易得,成本低廉,反应条件温和,收率较高的吡贝地尔的制备方法。

    本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔:

    该技术方案包括如下步骤:

    一、以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制备式I所示的胡椒基氯:

    将胡椒环和多聚甲醛混合,在搅拌状态下滴加浓盐酸,分出有机层,收集灰色略混浊的油状物即可,所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4~1.8∶2.5~5,反应温度为15~30℃,反应时间为4~8小时。

    二、以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,制备式II所示的1-(2-嘧啶基)哌嗪:

    将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解,然后在0~100℃,优选为40~60℃,搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中,反应时间2~5小时,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤液用氯仿萃取,收集有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物即可,上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7~7,优选1∶5;所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪,所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、40%~100%的甲醇、40%~100%的乙醇、40%~100%的异丙醇或无水乙醇。

    三、将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,制备式III所示的吡贝地尔:

    所述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解,加入催化剂后,在20~150℃,搅拌状态下反应2~4小时,减压浓缩抽干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可;

    或者所述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合,搅拌,然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯,在20~150℃,搅拌状态下反应6~8小时,分出有机层,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可;纯化是指用25%~100%的乙醇或异丙醇浆洗1~2小时,抽滤,滤饼用50%~100%的乙醇或异丙醇重结晶的过程;其溶剂可以采用丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或C1~C10的低级醇类,如甲醇,乙醇,异丙醇等,优选乙醇和异丙醇;催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱催化,优选三乙胺催化。

    本发明是对上述路线5的基础上进行的改进,采用1)在1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成中,通过降低反应温度,提高哌嗪与2-氯嘧啶的投料比,将2-氯嘧啶的投料方式由一次性投料改为缓慢滴加,使双烃化控制在较少水平,反应收率提高到90%以上;2)以胡椒环为起始原料,室温下经Blanc反应合成胡椒基氯,反应条件简单,收率较高,达到85%以上;3)胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪的N-烃化反应,改用乙醇、异丙醇等毒性较小、沸点较低的溶剂,便于回收,循环利用;4)收率较大提高,总收率为45%~75%(以2-氯嘧啶计),最优条件下不低于60%。

    综上所述,本发明具有原料胡椒环,廉价易得;反应条件温和,每步反应均可在较低温度下快速进行,无需高温、高压或者特殊催化剂;产品收率较高,纯化方法简单,纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8%)等优点,是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。

    【具体实施方式】

    通过下述实例将有助于理解本发明,但不局限本发明的内容。

    实施例1

    1.胡椒基氯的制备

    于1L的三颈瓶内,加入胡椒环(200g,1.64mol)和多聚甲醛(78.5g,2.61mol),25℃下剧烈搅拌,滴加浓盐酸(532ml),约1h加毕,继续搅拌4h,分出有机层,得灰色略混浊的油状物246g,收率:88.0%。

    2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备

    于2L的三颈瓶内,加入无水哌嗪(375.5g,4.37mol)和无水乙醇(400ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(500ml)溶解2-氯嘧啶(100g,0.87mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,约2.5h加毕,继续搅拌1h,减压浓缩至干,加水(300ml),抽滤,滤液用氯仿(300ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪260.0g(湿重),可按70%的含量套用于下次反应;有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物133.2g,收率:93.0%。

    3.吡贝地尔的制备

    于1L地三颈瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及胡椒基氯(145.3g,0.85mol)、三乙胺(172.3g,1.71mol)和异丙醇(500ml),50℃搅拌2h,减压浓缩至干,加水(300ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇(380ml)浆洗1.5h,抽滤,滤饼用无水乙醇(450ml)重结晶,得白色结晶状粉末166.3g.HPLC检测纯度为99.98%,收率:63.9%(以2-氯嘧啶计)。mp:96.8-98.0℃。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.29(d,2H,J=4.7Hz),6.89(s,1H),6.76(d,1H,J=8.2Hz),6.75(d,1H,J=7.9Hz),6.46(t,1H,J=4.7Hz),5.95(s,2H),3.82(t,4H,J=4.9Hz),3.46(s,2H),2.48(t,4H,J=4.9Hz).13C NMR(600MHz,CDCl3):δ161.7,157.7,147.7,146.7,131.9,122.2,109.7,109.5,107.9,100.9,62.9,52.8,43.7。

    实施例2

    1.胡椒基氯的制备

    同实施例1。

    2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备

    于250ml的三颈瓶内,加入无水哌嗪(75.1g,0.87mol)和水(80ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g,0.17mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,继续搅拌1h,减压浓缩,抽滤,滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪49g(湿重);有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物30.9g,收率:107.9%(可能含有部分水)。

    3.吡贝地尔的制备

    于500ml的三颈瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及氢氧化钠(18.5g,0.46mol)、四丁基溴化铵(1.5g)、二氯甲烷(60ml)和水(80ml),室温下剧烈搅拌;另用二氯甲烷(80ml)稀释胡椒基氯(29.8g,0.17mol),滴加至上述反应器中,加毕,继续搅拌7h,分出有机层,减压浓缩至干,加水(80ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇浆洗1.5h,抽滤,无水乙醇重结晶,得白色结晶状粉末25.6g,收率49.2%(以2-氯嘧啶计),mp:96.8-98.0℃。

    实施例3

    1.胡椒基氯的制备

    同实施例1。

    2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备

    于250ml的三颈瓶内,加入六水哌嗪(169.4g,0.87mol)和无水乙醇(80ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g,0.17mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,继续搅拌1h,减压浓缩至干,加水(60ml),抽滤,滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪60.1g(湿重);有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物31.7g,收率:110.7%(可能含有部分水)。

    3.吡贝地尔的制备

    于250ml的圆底烧瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及胡椒基氯(29.8g,0.17mol),三乙胺(37.0g,0.37mol)和乙醇(100ml),50℃搅拌2h,减压浓缩至干,加水(60ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇浆洗1.5h,抽滤,无水乙醇重结晶,得白色结晶状粉末33.7g,收率64.7%(以2-氯嘧啶计),mp:96.8-98.0℃。

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本发明涉及一种吡贝地尔(piribedil)的制备方法,其特征在于:以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制得胡椒基氯;另以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;将上述所制得的胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,得到吡贝地尔。本发明具有原料胡椒环,廉价易得;反应条件温和,每步反应均可在较低温度下快速进行,无需高温、高压或者特殊催化剂;产品收率较高,纯化方法。

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