本发明涉及制备乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，该咪唑衍生物可用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，本发明也涉及有用的单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进生产方法。单咪唑衍生物对于制备乙烯基咪唑衍生物是有用的中间体。 （式中R1为卤素，R2，X和y各自为氢或卤素。）
先有技术：
（Ⅰ）例如，在干二甲基甲酰胺（下称“DMF”）中氢化钠一类的碱存在下，由2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚和单-或双-（卤代）苄基卤化物进行反应制得化合物（Ⅰ）〔美国专利4，328，348〕，（2）由邻羟基乙酰苯（Ⅲ）与1，1′-亚硫酰基双咪唑反应制得单咪唑衍生物，即2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚〔美国专利4，328，348〕。
（式中Hal为卤素，R1，R2，X和y各自有上述的同样含义）。
先有技术中仍然存在以下几个问题：
（ⅰ）关于制备化合物（Ⅰ）的反应，
（a）用作碱的氢化钠是昂贵的并且在操作时很危险;
（b）作为溶剂的干DMF在碱中易于分解，因此难以有效地回收;
（c）某些由DMF分解出的化合物可与单-或双-（卤代）苄基卤化物反应，生成一些付产物;
（d）由于难以把化合物（Ⅰ）与付产物分离，目的化合物（Ⅰ）的产率低。
（ⅱ）关于制备单咪唑衍生物（Ⅱ）的反应，
（a）制备与邻羟基乙酰苯（Ⅲ）反应的1，1′-亚硫双咪唑必须耗用大量的1H-咪唑（通常大于2摩尔当量）。
（b）除了单咪唑化合物（Ⅱ）之外，还生成下式所示的双咪唑化合物（Ⅳ）为付产物：
（式中X和y各自为氢或卤素）
（c）因此，化合物（Ⅱ）的产率低而且必须通过纯化方法从付产物（Ⅳ）中分离出化合物（Ⅱ）。
本发明人已成功地解决了上述问题（ⅰ）和（ⅱ）。
关于问题（ⅰ），发明人采用较安全的、较便宜的碱金属氢氧化物代替氢化钠;发明人也发现，由DMF分解所得的二甲胺往往与4-氯苄基溴反应生成付产物（4-氯苄基）二甲胺，可用含二甲亚砜的溶剂代替DMF以避免产生4-（氯苄基）二甲胺，从而赋予乙烯基咪唑衍生物高产率。
关于问题（ⅱ），本发明人发现，反应介质中1H-咪唑的一半消耗于生产1，1′-亚硫酰基双咪唑，另一半用作碱;这样的碱可用其它较便宜的碱来代替。
此外，本发明人还发现，可用1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑代替1，1′-亚硫酰基双咪唑，后者是由亚硫酰氯与二倍等摩尔量的1H-咪唑反应制备的。
另外，本发明人已发展了一种将双咪唑（Ⅳ）转变为单咪唑（Ⅱ）的方法，以便提高单咪唑（Ⅱ）的产率。
本发明涉及制造乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，也涉及制备合成中间体即单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进方法。
化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）可按下述反应顺序制备。
（式中Hal，R1和Z各自为卤素;R2，X和y各自为氢或卤素。）
乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，单咪唑衍生物（Ⅱ）可用作制备乙烯基咪唑衍生物的中间体。〔美国专利4，328，348〕
图1，曲线表明在某时间间隔内，纯双咪唑衍生物5转变为相应的单咪唑衍生物4的量，图中，纵轴表示单咪唑的量（百分数，%），横轴表示反应时间（小时）。附有以下每一标记的曲线之含意如下：
未加入酸：○-○
P-TSOH（对甲苯磺酸）（0.1摩尔当量）：●-●
P-TSOH（对甲苯磺酸）（1.0摩尔当量）：
BF3·0（n-C4H9）2（0.1摩尔当量）：□-□
CF3COOH（0.1摩尔当量）：■-■
MSOH（甲磺酸）（0.1摩尔当量）：△-△
KHSO4（0.1摩尔当量）：▲-▲
本发明涉及制备式（Ⅰ）所示化合物的一种方法：
（式中R1为卤素;R2，X和y各自为氢或卤素）
该方法包括在含有二甲亚矾的溶剂中，在碱金属氢氧化物存在下，由式（Ⅱ）所示的化合物与单-或双-（卤代）苄基卤化物进行反应;
（式中X和y的含义如上文所述）
本发明还涉及制备式（Ⅰ）所示化合物的一种方法。
（式中R1，R2，X和y各自有上文所述的含义。）
该方法包括在碱存在下，由式（Ⅲ）所示的化合物与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑进行反应，然后加热和（或）用酸处理所得混合物，以制得式（Ⅱ）所示的化合物，
（式中X和y各自有上文所述的含义。）
（式中X和y各自有上文所述的含义）
然后在含有二甲亚砜的溶剂中，在碱金属氢氧化合物存在下，由上述式（Ⅱ）所示化合物与单-或双-（卤代）苄基卤化物进行反应。
此外，本发明涉及制备式（Ⅱ）所示化合物的一种方法，
（式中X和y各自为氢或卤素）
该方法包括加热和（或）用酸处理式（Ⅳ）所示的咪唑衍生物，
（式中X和y各自有上文所述的同样含义）;
本发明也涉及制备式（Ⅱ）所示化合物的一种方法，
（式中X和y各自为氢或卤素）
该方法包括在碱存在下，由式（Ⅱ）所示的邻羟基乙酰苯与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑进行反应，然后加热和（或）用酸处理所得混合物
（式中X和y各自有上文所述的同样含义）
在上文有关R1，R2，X，y，Hal和Z的定义中，所说的卤素包括氟，氯，溴和碘。
举例来说，1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑包括1-氯代亚硫酰基-1H-咪唑，1-溴代亚硫酰基-1H-咪唑等。
乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）可以容易地按照下述反应顺序由邻羟基乙酰苯（Ⅲ）经单咪唑衍生物（Ⅱ）而得。
反应顺序
（式中Hal，R1，R2，X和y和Z各自有上文所述的同样的含义）
第一步：
在第一步反应中，使邻羟基乙酰苯（Ⅲ）与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑（Ⅶ）在适当的溶剂和碱存在下进行反应以制得单咪唑（Ⅱ）和双咪唑（Ⅳ），1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑是由1H-咪唑（Ⅴ）与亚硫酰卤（Ⅳ）在适当的溶剂中碱存在下进行反应而制得的。
该反应中所用的碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙等无机碱，如吡啶、甲基吡啶、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、乙基二甲基胺、二乙基甲基胺、正丙基二甲基胺、异丙基二甲基胺、特丁基二甲基胺、正丁基二甲基胺、仲丁基二甲基胺、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、奎宁环等有机碱等等;优先选用那些酸式电离常数PKa值高于咪唑的PKa值的碱。可以采用卤代烃（如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等），芳香溶剂（如苯、甲苯等），醚溶剂（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等），二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈等等作为溶剂。
该反应可以在约100℃至冷却下较低的温度范围内进行，最好为50℃至0℃，反应进行几分钟至若干小时。
第二步：
在第二步反应中，双咪唑（Ⅳ）转变为单咪唑（Ⅱ）。可以在适当的溶剂中，在加热和有酸或没有酸存在的条件下，或者在室温用酸处理的条件下进行反应，反应几分钟至数小时。作为酸，可以采用例如无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾等），磺酸（如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等），酸中有一个或多个如氟、氯和硝基一类的吸电子基团存在而使酸性增强了的脂肪酸（如三氟醋酸、三氯醋酸等等），有机酸（如醋酐、邻苯二甲酸酐）以及路易斯酸（如可以醚合物形式使用的三氟化硼、氯化铝、氯化锌、氯化镁等）。代表性的溶剂有芳香溶剂（如苯、甲苯、二甲苯等）以及那些不与酸反应的溶剂（比如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃）。在回流或高于80℃的温度条件下进行加热反应更好。当单咪唑（Ⅱ）和双咪唑（Ⅳ）的混合物以上述方式进行反应时，双咪唑（Ⅳ）可以容易地转变为单咪唑（Ⅱ）。因此，该反应可以从第一步至第二步连续地进行。
第三步：
第三步反应是在二甲亚砜（下称“DMSO”）或DMSO与其它溶剂的混合溶剂和碱金属氢氧化物存在的条件下，由单咪唑（Ⅱ）与单-或双-（卤代）苄基卤进行反应，制得乙烯基咪唑（Ⅰ）。DMSO可含水5～10%，作为其它的溶剂，可采用如二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃，如丙酮、甲乙酮等酮溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚溶剂、四氢噻吩亚砜、四氢噻吩砜、二甲砜、二甲基咪唑酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈等等。
可例举的碱金属氢氧化物有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。
单-或双-（卤代）苄基卤化物意指被1个或2个卤原子（例如氟、氯、溴、碘等）取代的苄基卤化物，所说的苄基卤化物是苄基氯。苄基溴、或苄基碘。单-或双-（卤代）苄基卤化物的实例有3-氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、4-氯苄基溴、2，4-二氯苄基氯、2，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基氯、3，4-二氯苄基溴等。
如果需要的话，可采用如苄基三乙铵溴化物、四丁铵碘化物、硫酸氢四丁基铵等催化剂。
可以在冷却下（约0℃）或高达约100℃的温度条件下进行反应，约10℃至30℃最好，反应进行几分钟至若干小时。
下述实例将更详细地说明本发明。
实例1
2〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4
（式中Et为乙基）
把325克（4.77摩尔）1H-咪唑1和483克（4.77摩尔）三乙胺在3.3升干二氯甲烷中的溶液冷却到0～10℃。在50分钟内，在搅拌下，将568克（4.77摩尔）亚硫酰氯在50毫升干二氯甲烷中的溶液滴加入上述溶液中，然后，混合物进一步搅拌30分钟，得到咪唑试剂2。
在另一反应器中，500克（3.67摩尔）的邻羟基乙酰苯3和446克（4.41摩尔）的三乙胺在0.6升干二氯乙烷中的溶液被冷却到0～10℃。将上述先制备的悬浮液2在40分钟加入此溶液中，然后，混合物在0～10℃下搅拌80分钟。反应终止后，过滤收集沉淀的结晶物，将滤液减压蒸发，得到1.67公斤黄棕色结晶滤渣。结晶滤渣中加入2升冷却的水，然后，在搅拌下加入73.4克氢氧化钠（1.84摩尔）溶解在2升水中的冷却的溶液。继续搅拌混合物1小时，并过滤收集沉淀的结晶物，用4升水洗涤后再用2升甲苯洗涤，然后在空气中干燥，得到607克（产率：88.7%）的2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4和2-〔1-（1，1-双-1H-咪唑基）乙基〕苯酚的混合物，该混合物为浅桃红色晶体。
熔点：145.5～149℃
用高效液体色谱（下称“HPLC”）分析测定，单咪唑4和双咪唑5的含量比为92%和7.5%。
将按上述步骤制备的单咪唑4和双咪唑5之混合物悬浮在2.4升甲苯中。将2.3克（0.012摩尔）的对甲苯磺酸-水合物（下称“P-TSOH）加入该悬浮液中，然后在甲苯的沸点下回流2小时。制成的混合物静置25分钟后用水冷却25分钟，然后用冰再冷却70分钟。过滤获得沉淀的浅棕色晶体，用1.2升甲苯洗涤，再每次用0.3升冷却的丙酮洗涤，洗涤3次，最后每次用0.9升水洗涤，洗涤2次，然后在空气中干燥，获得561克（产率82.0%）浅灰白色的结晶单咪唑4，熔点为152～153.5℃。
分析 计算值（%）（对于C11H10N2O）：
C，70.95，H，5.41;N，15.04
实测值（%）
C，71.00;H，5.17;N，15.06
IR：νmax（液体石蜡）：
3140～2840，2680，2550，1630，1600cm-1
NMR（d6-DMSO）：
δ5.12（S，1H），5.55（S，1H），
6.68～7.57（m，7H，芳香H）
9.77（宽，S，1H，-OH）。
双咪唑5的物理常数：
熔点 173.0～173.5℃
分析 计算值（%）（对于C14H14N4O）：
C，66.12;H，5.55;N，22.04
实验值（%）：
C，66.29;H，5.53;N，22.06
IR：νmax（液体石蜡）：
3100～2600，1599cm-1
NMR（d6-DMSO）：
δ2.68（S，3H，CH3-），5.85（d-d，J＝2Hz，8Hz，1H），6.63～7.57（m，芳香H），9.98（宽，S，1H，-OH）。
实例2-（a）～（g）
在适当的溶剂中，在酸存在下或在没有酸的情况下加热纯的双咪唑（化合物5），或在适当的溶剂中，室温下用酸处理纯的双咪唑。蒸发混合物，用水和（或）合适的溶剂洗涤，然后干燥制得单咪唑（化合物4）。
（a）没有加酸
将0.5克（1.966摩尔）的纯化合物5和10毫升甲苯的混合物在130℃加热8小时。蒸发所得反应混合物，用水洗涤并干燥，制得0.4克（产率100%）粗制的结晶物，熔点为140℃～145℃用HPLC分析测定表明，粗制结晶含有化合物5和化合物4，含量比为40.6%和59.4%。
（b）所用的酸为0.1摩尔当量的对甲苯磺酸-水合物（下称“P-TsOH”）
将74.8毫克（0.1摩尔当量）P-TsOH加入1.0克（3.93毫摩尔）纯化合物5在20毫升甲苯中的悬浮液中，然后，在130℃下加热该混合物5小时。反应终止后，反应混合物在搅拌下用冰冷却1小时，过滤收集沉淀的结晶物，用4毫升甲苯洗涤后用5毫升水洗涤，然后减压干燥，制得0.7克（产率100%）粗制结晶物，熔点为152～154℃。
用HPLC分析测定，结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.6%和99.4%。纯的化合物4和标准样品是完全相同的。
（c）所用的酸为1.0摩尔当量的P-TsOH
0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升的甲苯和0.374克（1.0摩尔当量）的P-TsOH·H2O之混合物加热回流0.5小时。蒸发此反应混合物，用水洗涤，然后减压干燥制得0.4克（产率100%）的粗制结晶物，熔点为152℃～154℃。
用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.1%和99.9%。纯化合物4和标准样品是完全相同的。
（d）0.1摩尔当量的三氟化硼二（正丁基）醚〔下称“BF3·O（n-C4H9）2”〕
0.5克（1.966毫摩尔）纯的化合物5，10毫升甲苯和38.9毫克（0.1摩尔当量）的BF2·O（n-C4H9）2之混合物在130℃下回流6小时。蒸发此反应混合物以除去甲苯，用水洗涤，然后减压干燥制得0.4克（产率100%）的粗制结晶物，熔点为150～152℃。
用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.95%和94.7%。纯化合物4和标准样品是完全相同的。
（e）所用的酸为0.1摩尔当量的三氟乙酸（下称CF3COOH”）
将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和22毫克（0.1摩尔当量）的CF3COOH之混合物在130℃下加热回流6小时。除去甲苯后，此反应混合物用水洗涤，然后，减压干燥制得0.4克（产率100%）粗制的结晶物，熔点为150～152℃。
用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为1.1%和98.9%。纯的化合物4和标准样品是完全相同的。
（f）所用的酸为0.1摩尔当量的甲磺酸（下称“MsOH”）将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和19毫克（0.1摩尔当量）MsOH的混合物在130℃下加热回流6小时。蒸发此反应混合物，用水洗涤，然后加压干燥，制得0.4克（产率100%）的粗结晶物，熔点为145～150℃。
用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为21.1%和78.9%。纯化合物4和标准样品完全相同。
（g）所用的酸为0.1摩尔当量的硫酸氢钾（下称“KHSO4”）
将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和27毫克（0.1摩尔当量）KHSO4的混合物在130℃下加热回流6小时。除去甲苯后，用水洗涤反应混合物，减压干燥，制得0.4克（产率100%）的粗结晶物，熔点为140～145℃。
用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为45.1%和54.9%。纯化合物4和标准样品完全相同。
实例2（a）～（g）中详细的反应条件和单咪唑的百分含量列于表1中。（见第17页）
用HPLC测定单咪唑4与双咪唑5的含量比。
柱：Nuclesil 5c-18
溶剂：0.02摩尔含水的磷酸氢二胺-乙腈
流速：1.0毫升/分钟
检测：紫外，230毫微米
记录纸走速：0.5厘米/分钟
实例3
2，5-二氯-6〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚7
（式中Et为乙基）
在13～17℃下，于99.6毫克（1.4625毫摩尔，1.5摩尔当量）1H-咪唑、0.204毫升（1.5摩尔当量）三乙胺和1.5毫升四氢呋喃（下称“THF”的溶液中，滴加0.106毫升（1.5摩
尔当量）亚硫酰氯。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟，反应终止后过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐。在28～32℃下，将滤液滴入0.2克（0.975毫摩尔）3，6-二氯-2-羟基乙酰苯6，0.163毫升（1.2摩尔当量）三乙胺和0.5毫升THF的溶液中。在同样温度下搅拌混合物1小时，然后减压蒸发。用二氯甲烷萃取残渣，用水洗涤萃取液，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发。所得残渣由硅胶色谱提纯得题述化合物7152毫克（产率61.0%）。
m.P.130～182℃
IR：νmax（液体石蜡）1640，1574cm-1
NMR（CD3OD）：
δ 5.08，5.83（每1H，J＝2Hz，）
6.99（1H，d，J＝9Hz，芳香H），
7.41（1H，d，J＝9Hz，芳香H），
上述反应中可能有双咪唑化合物8生成，但以例2所述的同样方法，可将化合物8转变为单咪唑化合物7。
实例4
1-｛1-〔2-（2，4-二氯苄氧）苯基〕乙烯基｝-1H
在搅拌下，将210克（322摩尔）氢氧化钾（片）加入500克（2.69摩尔）2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4在3升DMSO中的溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。所得溶液被冷却到12～18℃，然后在1小时内，将577克（2.95摩尔）2，4-二氯苄基氯9在100毫升DMSO中的溶液滴加入上述溶液中。在同样温度下搅拌混合物2小时。在45分钟内将用冰冷却的4.5升水滴加入反应混合物中。搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀的结晶物，用水洗涤（0.75升×4次）然后用正己烷洗涤（0.7升×3次），在空气中干燥，制得题述化合物10872克（产率94.1%）。
m.p.90.5～93℃
质谱：m/e 344（M+）
IR：νmax（液体石蜡）：3100，1630，
1600cm-1
UV：λmax（EtOH）：281nm（ε3200）
273nm（ε2800）
NMR（CDCl3）
δ4.97（S，2H），5.08（d，J＝1Hz，1H），
5.42（d，J＝1Hz，1H），
6.77～7.60（m，10H），
实例5
1-（1-〔2-（3-氯苄氧）苯基〕乙烯基）-1H-咪唑盐酸盐13
在搅拌下，将13.7克（0.24摩尔）粉状氢氧化钾加入30克（0.16摩尔）化合物4在120毫升DMSO中的溶液中。混合物被冷却到10～15℃，然后在1小时内将36.8克3-氯苄基氯11滴加到混合物中。
在同样温度下搅拌上述混合物2.5小时。用600毫升冰水萃取反应混合物，再用300毫升乙酸乙酯萃取，然后所得乙酸乙酯层再以水萃取三次（300毫升×3次），用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到71克粘的残余物12。
将71克上述残余物12溶于160毫升乙酸乙酯中，在8分钟内将2.45摩尔氯化氢气在67毫升乙酸乙酯中的混合物滴加到上述溶液中。搅拌混合物30分钟，过滤收集沉淀的结晶物，用100毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥制得55.2克（产率98.8%）题述化合物13，它是浅黄白色结晶物，熔点为148～149℃。用乙腈-乙酸乙酯重结晶，制得白色针状结晶的题述化合物13。
分析 计算值（%）（对于C18H16ON2Cl2）：
C，62.26;H，4.65;N，8.07;Cl，20.4
实测值（%）
C，62.24;H，4.51;N，8.09;Cl，20.22
质谱：m/e 310（M+）。
IR：νmax（液体石蜡）：2600～2400，1657，
1559cm-1
UV：λmax（EtOH） 269nm（ε2080）
277nm（ε2690）
283.5nm（ε2790）
NMR（CDCl3）：
δ 4.95（S，2H），5.52（1H，d，J＝2Hz），
6.02（1H，d，J＝2Hz），
6.90～7.67（10H，m），
8.87（1H，t，J＝0.5Hz）。