本发明涉及制备具有下述通式的化合物的方法， 这里的M是一种碱金属原子。
这个方法包括具有下述通式的化合物
这里的R是低级烷烃，
同具有下述通式的化合物反应，
CH2＝CH-CH2-OM+Ⅲ
这里M和上面提到的M意义相同。
反应是在无水条件下和在一种实际上由烯丙醇组成的溶剂中进行的。
本发明也涉及到制备下述通式化合物的方法，
这里R1是低级烷烃，低级烷酰基，低级烯烃或者是-CH2C2OOR2基团，或是-C（CH3）2COOR2基团。R2是一种很容易裂解的基团。这个方法包括依照本发明得到的通式Ⅰ的化合物同具有下述通式的化合物的反应
这里的X是一个可离解的基团，R1含义和上面的相同。以及应用这些方法制备具有灭菌活性的单-β-内酰胺，头孢菌素，青霉素的方法，在β-内酰胺环上的氨基基团可以被具有下述通式的基团所取代
这里R3是氢，低级烷烃，低级烯烃，或-CH2COOR4基团，或-C（CH3）2COOR4基团，R4是氢，或者是容易被氢离解的基团。
“低级”这一词指的是最多7个，最好是4个碳原子的根或化合物。“烷烃”一词指的是直链或支链的，被取代的碳氢化合物的根，如甲基，乙基和另一丁基。“烯烃”一词指的是直链或支链的不饱和碳氢化合物根，如丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基。“烷酰基”一词指的是直链或支链的脂肪酸的根，如乙酰基，丙酰基，和异丁酰基。
“容易裂解的基团”一词，优先指的是苯环被囟素，低级烷氧基，或硝基任意取代的苯基例如，苯，对-硝基苯，对-甲氧基苯，2，4或3，4-二甲氧基苯，对-氯苯，特-烷烃基团，如特-丁基，在2-位上被囟化的低级烷烃基团，如2，2，2-三氯代乙基，2-溴代乙基，2-碘代乙基，在2-位上被甲基硅烷化的低级烷烃，如2-三甲基硅烷乙基，用氢解容易除去的基团，特别优先考虑那些生理学条件下容易被除去的基团，特别是低级-烷酰氧基-低级烷基基团，如醋酸甲酯，三甲基乙酸甲酯，1-醋酸乙酯和1-三甲基乙酸乙酯基团，和低级烷氧基羧酸-低级烷基酯基团，如甲氧基甲酸甲酯，1-乙氧基甲酸乙酯和1-异丙氧基甲酸乙酯基团。
“离解基团”一词习惯上指的是能离解的基团，如磺酸基和囟原子。例如适合的磺酸基团是低级的烷基磺酸基团，如甲基磺酸基团和芳基磺酸基团，如对-苯甲磺酸基团。适合的囟原子是氯，溴，碘原子。
按照本发明通式Ⅱ的化合物同通式Ⅲ的烯丙醇碱金属盐的反应可以在很宽的温度范围内进行，例如在大约0℃到反应混合物沸腾温度范围内进行。然而，反应很容易在室温下完成。如果通式Ⅱ的化合物作为原料，最好使用相应的乙酯，这是一种从市场上可购买到的化合物。最好使用烯丙醇钾作为通式Ⅲ的原料。
通式Ⅲ的丙烯醇的碱金属盐可以用丙烯醇同碱金属，碱金属的氢化物，如氢化钠，碱金属的烷基化物，如正-丁基锂或碱金属的氢氧化物，如氢氧化钾，按照已知的方法反应而制备。
为了完成按照本发明用通式Ⅴ的化合物得到通式Ⅰ的化合物的反应，通式Ⅰ的化合物最好是悬浮或溶解在一种惰性的有机溶剂中，例如，适合的溶剂是碳氢化合物，如戊烷，己烷，环己烷，石油醚，苯，甲苯和二甲苯，醚类，如四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，乙醚，特-基甲基醚，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，乙酸乙酯，乙腈和二甲基亚砜。反应可以在一个很宽的温度范围内完成，例如从大约0℃到反应混合物沸腾温度的范围内完成。如果通式Ⅴ的化合物作为原料，最好使用相应的囟化物。
如上所述，本发明的方法可用于制备具有抗微生物活性的单-β-内酰胺，头孢菌素和盘尼西林衍生物，β-内酰胺环上的氨基基团可被通式Q的基团所取代。通式Ⅳ的化合物属于一类已知的化合物，可以相似的方法将其转换为所需要的，具有抗微生物活性的单-β-内酰胺，透孢菌素，和盘尼西林。
实例1
a）33.7克（600毫克分子）的氢氧化钾溶解在200毫升的烯丙醇中，并向其中加入300毫升的甲苯，过滤稍许混浊的溶液，滤液在真空中，30℃下浓缩（除去水份）。油状的剩余物再次溶解在300毫升的甲苯中，溶液再次在真空中浓缩。得到的丙烯醇钾溶解在900毫升丙烯醇中，随后溶液用64.5克（300毫克分子）的乙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基乙酸酯处理，混合物在室温下搅拌2天，结晶出的物质在减压下抽滤出，依次用丙烯醇，醋酸乙酯和乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。得到熔点＞250℃的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯的钾盐。
b）76.2克（287.2毫克分子）的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯的钾盐悬浮在1.4升的四氢呋喃中，悬浮液冷却到0℃并在搅拌下用20.4毫升（287.2毫克分子）的乙酰氯处理。一小时以后，混合物浓缩到很少的体积，并用3升乙酸乙酯处理。得到的溶液用水洗涤三次，水萃取液同1升的乙酸乙酯一起振摇。黑色的有机相用骨碳处理，用硫酸镁干燥，并在真空中挥发。剩余物溶解在1升的二氯甲烷中，过滤出不溶的物质，然后用2升的四氯化碳处理，并浓缩到很小的体积。在减压下过滤出结晶的物质，用四氯化碳和石油醚洗涤，并在40℃下真空干燥。得到熔点144-147℃的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-醋酸基亚胺基-醋酸酯。
c）54克（200毫克分子）的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-醋酸基亚胺基-醋酸酯在氮气下溶解在1.4升的乙腈中，溶液冷却到0℃，并依次用448毫克（2毫克分子）的醋酸钯（Ⅱ）和1.72毫升（10毫克分子）亚膦酸三乙酯处理。5分钟以后，将23，2毫升（220毫克分子）的N-甲基-四氢吡咯加入其中，混合物在氮气下，在0℃搅拌过夜，从而，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-乙酸基亚胺基-乙酸的N-烯丙基-N-甲基四氢吡咯盐被结晶出。
d）接着向其中加入28毫升（248毫克分子）的N-甲基吗啉，30分钟以后，加入74克（220毫克分子）的2，2-二硫代-双苯并噻唑。在4小时之内，在0℃搅拌下，向其中滴加42毫升（245毫克分子）的亚磷酸三乙酯在200毫升乙腈中的溶液。接着混合物再搅拌30分钟。析出的结晶的物质在减压下过滤，首先用乙腈洗涤，然后用乙醚洗涤，并在30℃下真空干燥。得到熔点为170-172℃的2-（2-氨基-4-噻唑基）2-顺-乙酸基亚胺基-乙酸的2-苯并噻唑的硫酯。熔点：170-172℃。
e）29.6克（80毫克分子）的7-氨基-3-｛[2.5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-不对称-3-三吖嗪基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸悬浮在56毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，悬浮液用24.8毫升（176毫克分子）的三乙基胺处理，混合物冷却到0℃，并向其中加入80毫升的水。向得到的澄清溶液中加入38克（100毫克分子）的固定的2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-乙酸基亚胺基-乙酸的2-苯并噻唑的硫酯，反应混合物在0℃搅拌3小时。过滤黑色的溶液，剩余物用每次用40毫升的N，N-二甲基甲酰胺洗二次。溶液冷却到0℃，用96毫升（192毫克分子）的2-乙基乙酸钠（在乙酸乙酯中）的2N溶液处理，1080毫升的丙酮在30分钟内，在0℃下加入其中，同时加以搅拌，在减压下过滤颗粒状的物质，先用比例为3∶2的丙酮和N，N-二甲基甲酰胺的混合物500毫升洗涤，然后再用500毫升的丙酮洗涤，室温下真空干燥，得到7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-乙酸基亚胺基乙酰胺基]-3-｛-[（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-不对称-3-三吖嗪基）-硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸的二钠盐，用HPLC（高效液相色谱）测定，强度96.6%。
f）48克（76.6毫克分子）的7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-乙酸基亚胺基乙酰胺基]-3-｛-[（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-不对称-3-三吖嗪基）-硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸的二钠盐溶解在一种冷却到25℃的520毫升的甲醇和400毫升的水溶液中。溶液的PH借助于1N的氢氧化钠调整到8，并且在整个反应延续时期内保持这个PH值。从而氢氧化钠的消耗量是非常的少。反应完成以后（反应的过程用HPLC检测），用1N的盐酸把PH值调整到7，黑色的溶液同10克的活性碳一起搅拌20分钟。随后过滤混合物，剩余物用52毫升的甲醇和40毫升水的混合物洗涤。在搅拌下用2.4升的乙醇处理，得到黄色的溶液，随后混合物冷却到0℃，在减压下滤出颗粒状的物质，先用350毫升乙醇和水的混合物（6∶1）洗涤，然后再用450毫升乙醇洗，接着在1600Pa下干燥，然后在高真空下室温干燥。得到347克（77.5%）的7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-乙酸基亚胺基乙酰胺基]-3-｛-[（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-不对称-3-三吖嗪基）-硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸的二钠盐，仅含有
5.9%乙醇和4.9%的水。
微量元素分析：[按照C17H14N8Na2O7S3（584.51）｜5.9%乙醇｜4.9%水计算]
计算值：C34.24;H3.48;N17.10
测定值：C33.79;H3.20;N17.24
实例2
a）4.30克的氢化钠（百分之99）在2℃下分批加入到200毫升的烯丙醇中。气体挥发净以后，40.0克的乙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯一次加入，化合物在室温下搅拌2小时，随后立即在真空下蒸出40毫升的溶剂，剩余物在室温下搅拌过夜。滤出产物，用乙酸乙酯和特-丁基甲基醚洗涤，在高真空下干燥到恒量。得到烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯的钠盐。
b）62毫升的正-丁基锂（1.6M在己烷中）在-78℃下滴加到240毫升的烯丙醇中，混合物避免在室温下受热，在真空下除去100毫升溶剂。然后在21.5克的乙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯加到其中，反应混合物搅拌过夜。滤出产物，用乙酸乙酯和特-丁基甲基醚洗涤，并在高真空下干燥到恒量。得到熔点＞260℃的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯。
c）在搅拌下将337克的氢氧化钾溶解在2升的烯丙醇中，溶液用3升的甲苯处理，混合物在真空下（2000Pa）挥发。混合物再次用3升的甲苯处理，并再次挥发。剩余物溶解在1升的烯丙醇中，随后溶液用645克的乙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯处理，在室温下搅拌45小时。滤出产物，用1升的烯丙醇，8升的乙酸乙酯，和2.5升的特-丁基甲基醚洗涤，在高真空下，40℃干燥至恒量。得到烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯。
HNMR在（CD3）2SO中的光谱：每种情况下的讯号为：
9.20（S宽度）;5.96（S，1H）;6.3-5.0（m，3H）;
4.66（d J＝6.5Hz 2H）ppm。
实例3
4.60克的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯溶解在20毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，随后溶液滴加3.4毫升新蒸馏过的烯丙基溴。接着温度升到50℃。15分钟以后混合物用饱和的氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和的氯化钠溶液洗二次，并用硫酸镁干燥。挥发溶剂后得到的剩余物从特-丁基甲基醚中重结晶。得到熔点106-107℃的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-烯丙醇基亚胺基-乙酸酯。
实例4
a）82克（0.38克分子）的乙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯加到360毫升含有0.5克分子的烯丙基钾的烯丙醇溶液中，在氩气下，悬浮液在室温下搅拌20小时，随后在减压下滤出颗粒状的物质，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，在真空下（1600Pa）50℃干燥。得到烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯的钾盐。
b）大约39.5克的钾盐，在室温下悬浮在450毫升的无水丙酮中。悬浮液用5克的碘化钾和26.9克的氯代乙酸特-丁酯处理，随后混合物在氩气下回流4小时。然后混合物倾入750毫升乙酸乙酯和750毫升水中，充分地搅拌，分离成两相，水相用400毫升乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，并用饱和的氯钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，并挥发。剩余物从540毫升甲苯中重结晶，从而得到烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-｛[（特-丁氧基羰基）-甲氧基]亚胺基｝-乙酸酯，熔点136-138℃。
c）21.5克的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-｛[（特-丁氧基羰基）-甲氧基]亚胺基｝-乙酸酯悬浮在150毫升无水乙腈中，然后在氩气下，同时加以搅拌，依次加入120毫克的乙酸钯（Ⅱ），0.5毫升的亚磷酸三乙基酯，和5.3毫升的N-甲基四氢吡咯，混合物在室温下搅拌大约1.5小时，随后，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-｛[（特-丁氧基羰基）-甲氧基]亚胺基｝-乙酸的N-烯丙基，-N-甲基四氢吡咯盐被结晶出。悬浮液接着用6毫升N-甲基吗啉和20克二硫代-双-2-苯并噻唑处理，将混合物冷却到-5℃到0℃，然后将12毫升的亚磷酸三乙基酯（在30毫升的无水乙腈中）溶液，在2小时内滴加到其中。在滴完后1小时，将混合物冷却到-10℃，在减压下滤出结晶的硫酯，依次用35毫升的乙腈和35毫升的乙醚洗涤，在真空下（1600Pa）60℃干燥。得到2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-｛[（特-丁氧基羰基）-甲氧基]亚胺基｝-乙酸的2-苯并噻唑的硫酯，熔点142-144℃。
d）71.8克（0.13克分子）的（3S，4S）-3-氨基-4-氨基甲酸基-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁二烯磺酸分散在1.5升二氯甲烷中，随后分散液一边搅拌，一边用45.6克（0.45克分子）的三乙基胺和148，6克（0.33克分子）的2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-｛[（特-丁氧基羰基）-甲氧基]亚胺基｝-乙酸的2-苯并噻唑硫酯处理。反应混合物在室温下搅拌5小时。加入1.5升的水，分离出水相，每次用250毫升二氯甲烷萃取二次，加入850毫升百分之37的盐酸酸化。在室温搅拌2小时以后，得到的悬浮液冷却到0℃，再继续搅拌0.5小时。滤出颗粒物，依次用1000毫升冷水，1000毫升甲醇和1000毫升乙醚洗涤，在真空中（1600Pa）40℃干燥12小时。得到（3S，4S）-3-｛（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）2-[（羟基-甲氧基）亚胺基]乙酰胺基｝-4-氨基甲酸基甲基-2-氧代-1-氮杂环丁二烯磺酸，熔点：207℃。
实例5
11.66克的烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-羟基亚胺基-乙酸酯在室温下悬浮在100毫升无水的四氢呋喃中。悬浮液用6.2毫升三甲基乙酰氯处理，混合物搅拌45分钟，把溶剂挥发掉，剩余物分布在乙酸乙酯和水之间。水相用乙酸乙酯萃取二次。合并有机相用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤二次，每次都用水和饱和的氯化钠洗一次。在硫酸镁上干燥，并挥发。剩余物从特-丁基甲基醚中重结晶，得到烯丙基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-顺-三甲基乙酸基亚胺基乙酸酯，熔点：141-143℃。