本发明涉及用作骨骼或牙齿替代物的羟基磷灰石的生产方法和制备步骤。 羟基磷灰石（Ca5（PO4）3OH）是一种磷酸钙化合物，它是构成骨骼和牙齿的主要矿物组分，可用于补牙或用作骨骼移植物。
羟基磷灰石比目前通用的诸如β－磷酸三钙、生物玻璃、双相磷酸钙和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等材料更好，因为它与生物材料不同，（1）它是高度生物相容的，（2）由它加工成的硬物具有足够的强度用于医疗牙科实践中，（3）当其植入骨中后，它可消溶并被新骨组织完全取代，而且没有尺寸大小或完整性的损失。
US A5053212公开了一种生产羟基磷灰石的方法，它通过包括磷酸晶体物或者带有一分子水合的磷酸一钙的粉末与碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙成磷酸本钙反应来制备。但是，在加水前，干磨粉过程中，反应物需部分地起了反应。
US Re 33161和US Re 33221公开了羟基磷灰石的生产方法，其中包括粉末状磷酸四钙和二分子水合的磷酸氢钙或无水磷酸氢钙与水或稀酸、碱或盐溶液反应。所制成的羟基磷灰石具有良好的抗压强度（34 Mpa）。这种羟基磷灰石具有良好的体内特性。特别是具有高度地适应性和良好的骨骼结合性。但是，该方法需30分钟的凝结时间未免耗时太多。
本发明人发现，如果一种钙盐和一种又含钙离子又含磷酸根离子的盐在水存在下进行反应，只要总的钙与磷酸根的摩尔数比在1.6：1至1.8：1的范围，反应物可完全变成羟基磷灰石。该比率可保证羟基磷灰石生成反应的完全，而且副产物的生成量不足以对最终产物造成不良影响。
本发明人还发现，如果用一种钙盐和一种含钙离子和磷酸根离子的盐在一种液体的存在下进行反应，则凝结时间可以缩短（如5至15分钟），这种液体可以是浓度大于或等于每升0.2摩尔的一种碱的水溶液，也可以是每升含0.2mol或更多磷酸根的水溶液。如果使用浓度为每升0.2摩尔或更高的有机酸水溶液，而且这种有机酸形成钙配合基络合物，例如柠檬酸，那末放置时间可更短，可短至一分钟。
这样，在第一方面，本发明提供用于骨骼及牙齿替代物的羟基磷灰石的生产方法，其中包括将一种钙盐和另外的至少一种含磷酸根的钙盐在水性介质中进行混合以产生羟基磷灰石，其总钙与总磷酸根的摩尔数比基本上在1.6∶1至1.8∶1的范围之内。
本发明还提供生产用于骨骼和牙齿替代物的羟基磷灰石的制备方法它分别地或一起地包括第一种钙盐和至少一种其它的含磷酸根的钙盐。所述的盐应磨成足够细的粉末以便在水性介质中互相反应沉淀出羟基磷灰石，总钙与总磷酸根的摩尔数比基本上在1.6：1至1.8：1的范围之内。应当理解，最好令这种制备物即盐类的预混合物干燥以延长其搁置寿命及防止过早反应。
在本发明方法及制备过程中，总钙与总磷酸根的实际摩尔数比率范围是1.6∶1至1.8∶1。但是为了避免形成不需要的副产物，该比率应尽可能地靠近1.67∶1，即羟基磷灰石中的钙与磷酸根的比率。
最好将第一种钙盐和其它的钙盐用最少量的水溶液进行混合以便形成的羟基磷灰石具有良好的粘合力。水溶液量应以使反应物形成浓浆状为限。
在第二个方面，本发明提供生产用于骨骼或牙齿替代物的羟基磷灰石的方法，其中包括将第一种钙盐和至少一种含磷酸根离子的其它钙盐在一种液体中进行混合以沉淀出羟基磷灰石，这种液体可以选择一种浓度大于或等于每升0.2摩尔的碱的水溶液，也可以选择一种磷酸根浓度大于或等于每升0.2摩尔的水溶液，还可以选择一种能形成钙配合基络合物并且浓度大于或等于每升0.2摩尔的有机酸的水溶液。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一整套物质，包括上文定义的本发明所述的溶液，以及第一种钙盐和至少一种其它的含磷酸根离子的钙盐，所述的盐的颗粒应有足够的细度以便在水性介质中相互反应沉淀出羟基磷灰石，这些组分可用于上述方法中。
所述液体最好包括NaOH，KOH，Na3PO4，Na2H2HPO4，NaH2PO4，（NH4）2HPO4，柠檬酸或苯二酸的水溶液，这些物质很容易得到而且具有良好的生物相容性。
第一种钙盐最好选自CaO，Ca（OH）2，CaCO3和Ca4（PO4）2O。这种盐可与适量的钙与磷酸根比小于1.67∶1的另一种钙盐相混合使得总钙与总磷酸根的比尽可能接近1.67∶1。
另一种钙盐最好选自一分子水合的磷酸一钙（Ca（H2PO42·H2O）、无水磷酸一钙（Ca（H2PO42）、二分子水合的磷酸氢钙（CaHPO42H2O）、无水磷酸氢钙（CaHPO4）、磷酸八钙（Ca8H2（PO46·5H2O）、无定形磷酸钙（Ca3（PO4）2）、α－磷酸三钙（α－Ca3（PO4）2）和β－磷酸三钙（β－Ca3（PO4）2）。
在优选的实施方案中，第一种钙盐包括磷酸钙，另一种钙盐选自表1所列的盐，能达到1.67∶1总钙与磷酸根比的所需要其它钙盐相对于每摩尔磷酸四钙的摩尔数具体列在表1中。
表1
另一种钙盐 相对于每摩尔Ca4(PO4)2O所需的摩尔数
Ca(H2PO4)22/7
Ca(H2PO4)2.H2O 2/7
CaHPO41
CaHPO4.2H2O 1
无定形 Ca3(FO4)21/2
α-Ca3(PO4)21/2
β-Ca3(PO4)21/2
Ca8H2(PO4)6.5H2O 1/3
在可供选择的另一个实施方案中，第一种钙盐包括选自氧化钙、氢氧化钙和碳酸钙三种碱性盐中的一种，第二种钙盐选自表2中所列的盐类。每摩尔第二种钙盐相当于能达到1.67∶1总钙与总磷酸根比的所需碱盐的摩尔数列在表2中。
表2
第二种钙盐 相对于每摩尔碱盐所需的摩尔数
Ca(H2PO4)2.H2O 3/7
Ca(H2PO4)23/7
CaHPO43/2
CaHPO4.2H2O 3/2
Ca8H2(PO4)6.5H2O 1/2
无定形 Ca3(PO4)21/3
α-Ca3(PO4)31/3
β-Ca3(PO4)31/3
第一种钙盐和另一种钙盐两者最好均是细粉末，平均粒径最好低于50微米，如果在30微米左右或低于30微米则更好，在某些情况下，细至1微米的平均粒径是十分有益的。
所用的材料可用压缩空气喷射磨机磨成细粉状。如果平均粒径要达到1微米，可以用高速球磨机。最理想的是，材料在无水的非水液体中进行磨粉，这样可以避免材料与水发生反应。
本发明通过下列非限定实施例来进一步加以描叙。
实施例
对比列
将含72.9％（重量）磷酸四钙（平均粒径11微米）和26.1％（重量）无水磷酸二钙（平均粒径2.3微米）的混合物在混合器中混合均匀。按重量每3.5份混合物粉末加入1份20mM的磷酸，然后混合30至45秒钟让其反应，形成胶状羟基磷灰石。样品放置固化38分钟。凝结后（样品数n＝5）平均直径的抗张强度是8.3±1.1MPa（胶泥状样品在水中浸泡吸水24小时后）。在粉末混合物和液体混合后不则时间对胶泥状物进行X－射线衍射测定的图谱表明整个羟基磷灰石反应的完成需时4小时。
实施例1
按重量取3.5份在上述对比例中述及的粉末混合物与1份0.5M的Na2HPO4溶液进行混合。让混合后的样品凝结14分钟。凝结后平均直径的抗张强度是10.7±0.8MPa粉末混合和液体混合后在不同时间的X－射线衍射测定的图谱表明整个羟基磷灰石形成反应的完成需2小时。磷酸盐的使用缩短了放置时间同时提高了强度从而改善了胶泥状物质。
实施例2
包含92.6％（重量）β－磷酸三钙（平均粒径10微米）和7.4％（重量）CaCO3（平均粒径1.8微米）的粉末混合物在混合器中充分混合均匀。按重量取4份粉末混合物和1份1M的柠檬酸进行混合，然后放在玻璃板上30秒钟，让桨状物质固化2.5分钟。凝结后（n＝5）平均粒径的抗张强度是6.6±0.7MPa。
实施例3
按重量取4份如实施例2中所述的粉末混合物和1份0.5M Na2HPO4进行混合。凝结时间为30分钟，凝结后（n＝5）平均粒径的抗张强度是5.5±1.1MPa。