本发明涉及新的2-氨基-4-杂芳基-1，4-二氢吡啶类化合物，它们的制备方法以及它们在药物，具体地讲在用于治疗心血管疾病的组合物中的应用。 已知某些2-和6-氨基-3，4-二氢吡啶类化合物除了具有抗心律失常作用外，还具有抑制脂类吸收作用。
此外，具有血管舒张作用和抗高血压作用的2-氨基-1，4-二氢吡啶类化合物也已被描述过，并且公开了对血管系统具有增强收缩力作用和增大中性行为的其他化合物[参见EP515，940]。具有增强收缩力作用的在4位上被杂环取代的1，4-二氢吡啶类化合物同样是已知的[参见EP A 450，420]。
EP A 123，095的一般描述中包括某些4-1，4-苯并硫吡喃酮基取代的1，4-二氢吡啶类化合物，但没有提到实际物质的代表。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）的2-氨基-4-杂芳基-1，4-二氢吡啶类化合物及其盐：
其中：
R1代表可被羟基任意取代的具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，
R2代表可被具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代的具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，
或代表硝基、氰基或甲酰基，
或者
R1和R2一起形成下式的环：
其中：
A表示氧或硫原子、-CH2-或-CH2CH2-基团，
R3代表下列各式的杂环芳基：
其中：
B表示氧或硫原子，
R5表示氢、卤素或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R6表示具有6-10个碳原子的芳基，它可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多2次：卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基以及羧基，
或表示具有至多12个碳原子地直链或支链烷基，
或表示具有3-8个碳原子的环烷基，
或表示可被卤素任意取代的吡啶基或噻吩基，
R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P（O）（OR10）（OR11）基团，
其中：
R7和R8可相同或不同且表示氢或具有至多10个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：具有3-8个碳原子的环烷基、卤素、羟基、氰基、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，其环部分可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有6-10个碳原子的芳基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，并且所述芳基和杂环可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或者
R7和R8包括氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和杂环，它可被氧原子或式S（O）a、-CO-或-NR12基团任意间断，
其中：
a表示数字0、1或2，
R12表示氢或具有6-10个碳原子的芳基，它可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，它可被下列基团任意取代：羟基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，其环部分可被相同或不同的选自下列基团的取代基取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
并且该杂环可被下列基团任意取代：各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基部分可被具有6-10个碳原子的芳基任意取代，
D表示一个键或氧原子，
R9表示氢或具有6-10个碳原子的芳基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环并且所述芳基和杂环可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多3次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多12个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被相同或不同的下列基团任意间断至多3次：氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）b-或-NR13，
其中：
b具有上述a的定义且与其相同或不同，
R13具有上述R12的定义且与其相同或不同，
或该烃基可被相同或不同的下列基团任意间断至多3次：具有6-10个碳原子的亚芳基或下列各式的环基：
其中：
c和d可相同或不同且表示数字1或2，
并且亚芳基和环部分可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
而且该烃基可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多3次：具有3-8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，其环部分可被相同或不同的选自下列基团的取代基取代至多3次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或该烃基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基团取代，
其中：
R14具有上述R12的定义且与其相同或不同，而且
R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定义且与它们相同或不同，
R10和R11可相同或不同且表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R10和R11包括氧原子一起形成5-7元饱和杂环。
生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸形成的盐，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本发明化合物以立体异构体形式存在，它们表现为像和镜像（对映体），或不表现为像和镜像（非对映体）。本发明涉及对映体、外消旋形式以及非对映体混合物。与非对映体一样，按已知方法可将外消旋形式分离成立体异构体的均一成分。
优选的通式（Ⅰ）化合物是如下定义的化合物及其盐：
其中：
R1代表可被羟基任意取代的具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R2代表可被具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代的具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲酰基，
或者
R1和R2一起形成下式的环：
其中：
A表示氧或硫原子、或-CH2-或-CH2CH2-基团，
R3代表下列各式的杂环基：
其中：
B表示氧或硫原子，
R5表示氢、氟、氯或各自具有至多2个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R6表示可被下列基团任意取代的苯基：氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
或表示具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，
或表示环丙基、环己基或环戊基，
或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，
R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P（O）（OR10）（OR11）基团，
其中：
R7和R8可相同或不同且表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链、环状、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：环丙基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、羟基、苯基或吡啶基，其中环部分可被下列基团取代：氟、氯、氰基、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示可被下列基团任意取代的苯基或吡啶基：氟、氯、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或者
R7和R8包括氮原子一起形成5-7元饱和或不饱和杂环，它可被氧原子、式S（O）a、-CO-或-NR12基团任意间断，
其中：
a表示数字0、1或2，
R12表示氢或苯基，或表示具有至多6个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，它可被下列基团任意取代：氟、氯、苯基或吡啶基，其环状部分可被下列基团取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，
并且该杂环可被下列基团任意取代：各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基、氟、氯、苯基、吡啶基或具有至多4个碳原子的支链烷基、或苄基，
D表示一个键或氧原子，
R9表示氢、苯基或吡啶基，它们可被下列基团任意取代：氟、氯、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或表示具有至多10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被相同或不同的氧、-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）b-或-NR13任意间断至多2次，
其中：
b具有上述a的定义且与其相同或不同，
R13具有上述R12的定义且与其相同或不同，
或该烃基可被相同或不同的亚苯基（phenylidene）或下列各式的环基任意间断至多2次，
其中：
c和d可相同或不同且表示数字1或2，并且该烃基可被相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代至多2次：环丙基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基和酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，其环部分可被相同或不同的选自下列基团的取代基取代至多2次：氟、氯、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或该烃基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基团取代，
其中：
R14具有上述R12的定义且与其相同或不同，而且
R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定义且与它们相同或不同，
R10和R11可相同或不同且表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R10和R11包括氧原子一起形成6元饱和杂环。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是如下定义的化合物及其盐：
其中：
R1代表可被羟基任意取代的具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R2代表可被具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基或甲氧基乙氧羰基、或代表硝基、氰基或甲酰基，
或者
R1和R2一起形成下式内酯环：
其中：
A表示氧或硫原子、或-CH2-或-CH2CH2-基团，
R3代表下列各式的杂环基：
其中：
B表示氧或硫原子，
R5表示氢、氯或甲基，
R6表示可被下列基团任意取代的苯基：氟、氯、硝基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
或表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，
或表示环丙基、环己基或环戊基，
或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，
R4代表式-CO-NR7R8或-CO-D-R9基团，
其中：
R7和R8可相同或不同且表示氢、苯基、具有至多6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基可被苯基任意取代，其苯基部分可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，
D表示一个键或氧原子，
R9表示氢或苯基，
或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被氧、硫、式-O-CO-、-NH-CO-或-NR13基团任意间断，
其中：
R13表示氢或可被苯基任意取代的具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或表示苯基，
并且该烃基可被下列基团任意取代：环丙基、环戊基、环己基、氟、氯、氰基、羟基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，
或该烃基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基团取代，
其中：
R14具有上述R13的定义且与其相同或不同，
R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定义且与它们相同或不同。
本发明的通式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：
[A]使式（Ⅱ）醛：
其中：
R3具有上述定义，
与通式（Ⅲ）化合物：
其中：
R1和R2具有上述定义，
和互变异构的式（Ⅳ）和（Ⅳa）化合物：
其中：
R4具有上述定义，
在惰性溶剂中在10℃和150℃之间的温度下直接反应，
或者
[B]使通式（Ⅴ）的亚基化合物：
其中：
R1和R3具有上述定义，
与通式（Ⅵ）或（Ⅵa）化合物反应：
其中：
R4具有上述定义：
E代表氨基或C1-C4-烷氧基，
如果合适，反应在惰性有机溶剂中在10℃和150℃之间的温度下进行，当其中的E代表C1-C4-烷氧基时，加入铵盐如乙酸铵。
对于纯对映体来说，或者首先分离所得的其中R2代表所定义的手性基团的通式（Ⅰ）的各个化合物的非对映体混合物，然后转化为相应的羧酸，并在最后一步进行酯化，或者用合适的醇特别是以醇盐形式存在的醇将各个非对映体直接进行酯基转移。
本发明的方法可用下列反应流程通过具体实例来说明：
在此情况下，适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈、或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳或烃如苯或甲苯。也可使用上述溶剂的混合物。取决于具体的方法变式[A]或[B]，优选甲醇、异丙醇、乙醇或正丙醇、乙腈或四氢呋喃。
反应温度可在较大范围内变化。一般地，反应在+10℃至+150℃之间优选+20℃至+100℃之间特别是在各个溶剂的沸点下进行。
反应可在常压下进行，但也可以在升压或减压（如0.5-3bar）下进行。一般地，反应在常压下进行。
适宜的手性酯基为对映体纯的醇的所有酯，所述醇例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基-醇、糖衍生物、羟基氨基酸衍生物和许多其他对映体纯的醇。
非对映体通常或者用分级结晶、柱色谱法或者用Craig分配法分离。哪一种是最佳的方法应视具体情况而定，有时使用各种方法的组合也是有利的。特别适宜的是用结晶或Craig分配法或该两种方法的组合进行分离。
当R3代表下列各式的基团时通式（Ⅱ）的醛是新的且可例如按下列方法制备：
a）使通式（Ⅶ）的取代的吡啶类化合物：
其中：
R5具有上述定义，并且优选代表氯，
R6具有上述定义，
L代表氨基保护基如叔丁基羰基，以及
M代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，
首先与质子酸优选盐酸反应，接着氢化环化得到通式（Ⅷ）化合物：
其中：
R5和R6具有上述定义，
并且在最后一步中氧化甲基，优选使用二氧化硒在有机溶剂或萘优选萘中进行。
当R3代表下式基团时：
b）通过重氮化步骤（NH2→N2+）环化通式（Ⅸ）化合物：
其中：
R5、R6和M具有上述定义，
得到通式（Ⅹ）化合物：
其中：
R5和R6具有上述定义，
在第二步中使用PCl5/POCl3将其转化为通式（Ⅺ）化合物：
，
其中：
R5和R6具有上述定义，
接着氢化并最后在惰性溶剂中氧化甲基。
R3代表下列各式基团的通式（Ⅱ）的醛是已知的或可按常规方法制备：
在此情况下，适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸、二氯甲烷、四氯化碳或甲苯。也可使用上述溶剂的混合物。
通式（Ⅷ）和（Ⅹ）化合物通常用氧化剂氧化，氧化剂如铬酰氯、硝酸铈铵（cerammonium nitrate）、氧化银（Ⅱ）、二氧化硒或与乙酐结合的三氧化二铬（Ⅵ）。优选二氧化硒。
氧化反应可在常压或升压或减压（如0.5-5bar）下，优选在常压下进行。
通式（Ⅷ）、（Ⅹ）和（Ⅺ）化合物是新的且可按上述方法制备。
通式（Ⅶ）化合物是新的，其制备可按常规方法首先使已知化合物2-氯-3，4-二甲基-5-硝基吡啶中的5-硝基还原为相应的5-氨基，例如通过用在二噁烷中的H2/Pd/C进行氢化，然后通过与新戊酰氯反应保护氨基，用在四氢呋喃中的正丁基锂在中间脱保护，并在最后一步与2，2-二烷氧基苯乙酮反应。
通式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅳa）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅵa）和（Ⅸ）化合物本身是已知的或可按常规方法制备。
上述制备方法仅是用于说明。式（Ⅰ）化合物的制备不局限于这些方法，但这些方法的任何改进均可以同样的方式应用于制备本发明的化合物。
本发明的化合物表现出不可预见的有价值的广谱药理活性。它们对心脏的收缩力和平滑肌肉系统的紧张性产生影响。因此它们在药物上用作冠状治疗剂以便对病理上改变的血压产生影响，并且用于治疗心机能不全。而且它们可用于治疗心律失常、降低血糖、粘膜消肿以及影响盐和液体平衡。
使用分离出的灌注的豚鼠心脏可测出心脏和血管作用。为此目的，使用体重为250-350g的豚鼠心脏。通过击动物的头将动物杀死，打开胸腔，并将金属套管插入分离出的主动脉中。将心脏和肺一起从胸腔中分离出来，并通过主动脉套管与灌注装置连接同时连续灌注。在肺根处分离出肺。所用的灌注介质为Krebs-Henseleit溶液（118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA），其中CaCl2含量为1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作为产生能量的基质。在灌注之前，将溶液过滤以使其没有颗粒。向溶液中充入95%O2，5% CO2以便保持pH为7.4。用蠕动泵以恒定的流速（10ml/min）并在32℃下灌注心脏。
为了测定心功能，将装满液体并通过液体柱与压力换能器连接的胶乳球通过左心耳导入至左心室中，在高速记录仪上记录等体积收缩。通过连接在心脏前段的灌注系统的压力换能器记录灌注压。在这些条件下，灌注压减少表明冠状扩张，而左心室收缩幅度的增大或减少分别表明心脏收缩力的降低或升高。在适宜的稀释剂中将本发明化合物灌注到位于分离出的心脏前面一小段距离的灌注系统中。
按已知方法，使用惰性、无毒、药物上合适的赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常规制剂如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在此，在各种情况下治疗活性化合物应以总混合物的大约0.5-90%（重量）的浓度存在，即其量是足以达到所表明的剂量范围的。
制剂的制备例如可通过用溶剂和/或赋形剂使活性化合物扩散，如果必要使用乳化剂和/或分散剂，在用水作为稀释剂的情况下，可任选使用有机溶剂作为辅助溶剂。
可按常规方式进行给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
一般地，有利的是：对于静脉内给药，给药量为大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重以便达到有效的结果;口服给药时剂量为大约0.01-20mg/kg，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，有时也必须与上述剂量不一致，具体取决于体重或给药途径的类型、个体对药物的反应、其制剂的方式和进行给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用低于上面所述的最低量则已足够，而在其他情况下，则可能超过上述上限。当给药相对大的剂量时，最好将其分成可全天服用的几个单一剂量。
实施例1
2-氨基-5-氰基-6-甲基-4-（3-苯基-1，7-二氮杂萘-5-基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
将2g（8.5mmol）3-苯基-1，7-二氮杂萘-5-甲醛悬浮于20ml乙醇中并与0.7ml（8.5mmol）5-甲基异噁唑一起搅拌。加入196mg钠的14ml乙醇溶液，并将混合物在50℃下搅拌2小时。加入1.42g脒基乙酸乙酯盐酸盐和0.51ml（8.5mmol）乙酸，混合物沸腾16小时。冷却后，加入10g硅胶，并将混合物真空浓缩。使用甲苯/乙酸乙酯混合物经硅胶柱色谱法纯化残余物。纯级分浓缩后，用乙醚研制结晶产物，得到2g晶体。
实施例2
2-氨基-5-氰基-6-甲基-4-（3-（氟苯基）-1，7-二氮杂萘-5-基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯
将0.5g（1.98mmol）3-（4-氟苯基）-1，7-二氮杂萘-5-甲醛溶于20ml异丙醇中并与0.161ml5-甲基异噁唑一起搅拌。加入46mg钠的5ml异丙醇溶液，并将混合物在50℃下搅拌2小时。加入358mg（1.98mmol）脒基乙酸异丙酯盐酸盐和0.113ml冰醋酸，混合物沸腾15小时。冷却后，加入3g硅胶，并将混合物真空浓缩。使用甲苯/乙酸乙酯混合物经硅胶柱色谱法纯化残余物。纯级分浓缩后，用乙醚研制结晶产物，得到104mg晶体。
表1和2中所示化合物可按类似于实施例1和2的方法制备：
表1：