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2-芳基取代的吡啶类化合物
    本发明涉及2-芳基取代的吡啶类化合物、它们的制备方法和它们在药物中的应用。

    US 5169857公开了用于治疗动脉硬化、脂蛋白血症(lipoproteinaemia)和高蛋白血症的7-(多取代的吡啶基)-6-庚烯酸酯类化合物。在EP 325130中还描述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯类化合物的制备。

    本发明涉及通式(I)的2-芳基取代的吡啶类化合物及其盐：式中A和E相同或不同，代表具有6-10个碳原子的芳基，它可任选地被卤

    素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或被各具有最多7个碳原子的

    直链或支链烷基、酰基、羟烷基或烷氧基或被式-NR1R2基团相同

    或不同地取代最多三次，其中

    R1和R2相同或不同，代表氢、苯基或基具有最多6个碳原子的

        直链或支链烷基，D代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它是被羟基取代的，L代表具有3-8个碳原子的环烷基或具有最多8个碳原子的直链或支链

    烷基，它可任选地被具有3-8个碳原子的环烷基取代或被羟基取

    代。T代表下式基团：

    R3-X-或

    式中

    R3和R4相同或不同，代表具有3-8个碳原子的环烷基，或

        代表具有6-10个碳原子的芳基，或具有最多3个来自S、N

        和/或O的杂原子的、5-7元芳族地、任选地与苯稠合的杂

        环，这些基团中的每一个都可任选地被三氟甲基、三氟甲氧

        基、硝基、卤素、羟基、羧基、被各具有最多6个碳原子的

        直链或支链的烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基或被苯基、苯

        氧基或苯硫基相同或不同地取代最多三次，其中的苯基、苯

        氧基或苯硫基对于其本身来说可以被卤素、三氟甲基或三氟

        甲氧基取代，

        和/或所述的各环可任选地被式-NR7R8取代，其中

        R7和R8相同或不同，具有上面指明的R1和R2的意义，

    X代表各具有2-10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，各基团

        可任选地被羟基或卤素取代最多2次，

    R5代表氢，以及

    R6代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、巯基、羟基、三氟甲氧基、

        具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR9R10基

        团，其中

        R9和R10相同或不同，具有上面指明的R1和R2的意义，或

        者

    R5和R6与碳原子一起形成羰基。

    本发明的2-芳基-取代的吡啶类化合物也可以以盐形式存在。通常，这里可提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。

    在本发明说明书中，优选生理上可接受的盐。本发明化合物的生理上可接受的盐是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

    生理上可接受的盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，还有由氨或有机胺诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生得到的铵盐。

    本发明化合物可以以立体化学异构形式存在，它们或表现为像和镜像(对映体)或不表现为像和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体、非对映体以及它们各自的混合物。对映体和非对映体的这些混合物可以用已知方法分离成立体化学均一的组分。

    在本发明说明书中的杂环，任选地与苯稠合的，通常代表饱和或或不饱和的5-至7-元、优选5-至6-元杂环，它们可以最多含有3个来自S、N和/或O的杂原子。可提及的实例是：吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选喹啉基、吲哚基、吡啶基和苯并噻吩基。

    优选的通式(I)化合物是下列化合物及其盐，其中A和E相同或不同，代表苯基或萘基，它们中的每一个都可任选地被

    氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或被各具有最

    多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基或被式-NR1R2基

    团相同或不同地取代最多二次，其中

    R1和R2相同或不同，代表氢、苯基或具有最多4个碳原子的直

        链或支链烷基，D代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，它是被羟基取代的，L代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或代表具有最多6

    个碳原子的直链或支链烷基，它可任选地被环丙基、环丁基、环

    戊基、环己基或环庚基或被羟基取代，T代表下式基团：

    R3-X-或式中R3和R4相同或不同，代表环丙基、环戊基或环己基，或

    代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或

    四氢萘基，这些基团中的每一个都可任选地被三氟甲基、三

    氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，被各具有最多5个碳

    原子的直链或支链的烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基或被苯

    基、苯氧基或苯硫基相同地或不同地取代最多三次，其中的

    苯基、苯氧基或苯硫基对于其本身来说可以被氟、氯、溴、

    三氟甲基或三氟甲氧基取代，

    和/或所述的各环可任选地被式-NR7R8取代，其中

    R7和R8相同或不同，具有上面指明的R1和R2的意义，X代表各具有2-8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，各基团

    可任选地被羟基或氟取代最多2次，R5代表氢，以及R6代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟

    甲氧基、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或式

    -NR9R10基团，其中

    R9和R10相同或不同，具有上面指明的R1和R2的意义，或

    者R5和R6与碳原子一起形成羰基。

    特别优选的通式(I)化合物是下列化合物及其盐，其中A和E相同或不同，代表苯基或萘基，它们中的每一个都可任选地被

    氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或被各具有

    最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代

    最多二次，D代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，它是被羟基取代的，L代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或代表具有最多5

    个碳原子的直链或支链烷基，它可任选地被环戊基或环己基取

    代，T代表下式基团：

    R3-X-或式中R3和R4相同或不同，代表环丙基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲

    哚基、萘基、苯并噻唑基或四氢萘基，这些基团中的每一个

    都可任选地被三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、

    羧基、氨基、被各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、

    烷氧基或烷氧羰基或被苯基、苯氧基或苯硫基相同地或不同

    地取代最多二次，其中的苯基、苯氧基或苯硫基对于其本身

    来说可以被氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代，X代表各具有2-6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，各基团

    可任选地被羟基或氟取代最多2次，R5代表氢，以及R6代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、氨基、羟基、三氟

    甲氧基、甲氧基或巯基，或者R5和R6与碳原子一起形成羰基。

    非常特别优选的本发明的通式(I)化合物是这样一些化合物，其中A代表苯基，它可任选地被氟、氯、甲基、硝基或甲氧基相同地或不同地取代最多2次。    

    也已发现了制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于：在惰性溶剂中使通式(II)或(III)化合物或者先与有机金属试剂，特别是格利雅试剂或维悌希试剂反应，任选地按照常规方法进行进一步衍生化，然后在惰性溶剂中还原产物，或者在通式(III)化合物的情况下，任选地通过数个阶段，直接进行还原反应，式中A、E、L和T具有上述意义，以及R11代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基。

    本发明的方法可以通过举例用下列反应式具体说明：

    合适的溶剂是醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述的这些溶剂的混合物。优选二氯甲烷。

    合适的有机金属试剂是例如格利雅体系诸如Mg/溴三氟甲苯和对-三氟甲基苯基锂。优选Mg/溴三氟甲苯。

    还原反应和衍生化反应按照上述方法进行。

    还原反应通常在醚诸如二噁烷、四氢呋喃或乙醚中或在烃类诸如苯、己烷或甲苯中进行。优选甲苯和四氢呋喃。

    合适的还原剂是复合金属氢化物，诸如氢化铝锂、氰基硼氢化钠、氢化铝钠、二异丁基氢化铝、二甲氧基甲基铝酸钠盐或二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠(Red-Al)。优选二异丁基氢化铝(DIBAL-H)和二甲氧基甲基铝酸钠盐。

    通常，还原剂的用量相对于1摩尔被还原的化合物而言为4-10摩尔，优选4-5摩尔。

    还原反应一般在-78℃-+50℃，优选-78℃至0℃，特别优选在-78℃下进行，在每种情况下，温度取决于还原剂和溶剂的选择。

    还原反应一般在常压下进行。但也可以在加压或减压下进行。

    然而，还原反应也可以用适于将酮还原成羟基化合物的还原剂进行。在该情况下，特别优选的是用金属氢化物或复合金属氢化物在惰性溶剂中，适当的话在三烷基硼烷存在下的还原反应。优选地，还原反应用复合金属氢化物诸如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂或氢化铝锂进行。还原反应非常特别优选地在三乙基硼烷存在下用硼氢化钠进行。

    氢化反应通过常规方法用氢在贵金属催化剂诸如Pd/C、Pt/C或阮内镍存在下在上述溶剂之一中、优选在醇诸如甲醇、乙醇或丙醇中，在-20℃至+100℃、优选0℃至+50℃温度下，在常压或加压下进行。

    可通过举例方式提及的衍生反应是下述类型的反应：氧化反应、还原反应、氢化反应、卤代反应、维悌希/格利雅反应和酰胺反应/磺酰胺化反应。

    用于各步骤中的可能的碱是常规的强碱性化合物。这些化合物优选包括有机锂化合物诸如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨基化物如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾，或六甲基甲硅烷基氨基锂，或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。特别优选使用正丁基锂和氢化钠。

    合适的碱还有常规的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠和氢氧化钾。

    对于各步反应来说，合适的溶剂也是醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。优选叔丁醇。

    在保护性气体气氛下进行一些反应可能是需要的。

    卤化反应通常在上述的卤代烃之一中进行。优选二氯甲烷。

    合适的卤化剂是例如二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulphurtrifluoride，DAST)或SOCl2。

    卤化反应一般在-78℃至+50℃、优选-78℃至0℃、特别优选在-78℃的温度下进行，在每种情况下温度取决于卤化剂和溶剂的选择。

    卤化反应一般在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行。

    合适的维悌希试剂是常规试剂。优选溴化3-三氟甲基苄基三苯鏻。

    合适的碱通常是上述碱之一，优选二(三乙基丁基)氨基锂。

    碱的用量在每种情况下相对于1摩尔的起始化合物而言是0.1-5摩尔、优选0.5-2摩尔。

    与维悌希试剂的反应通常在0℃至150℃、优选25℃至40℃的温度下进行。

    维悌希反应一般在常压下进行。然而，也可以在加压或减压(例如0.5-5巴范围内)下进行。

    通式(II)化合物是已知的或可以通过下述方法制备，即，在惰性溶剂中用氧化剂氧化通式(IV)的化合物式中

    A、E和L具有上述指明的意义，

    R13和R14相同或不同，代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

    在第二步中选择性地还原烷氧羰基(CO2R13)成羟基。

    合适的、用于氧化反应的溶剂有醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述的这些溶剂的混合物。优选二氯甲烷。

    合适的氧化剂有例如2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、四氧化锇和二氧化锰。对于上述的一步优选2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)。

    氧化剂的用量就1摩尔通式(IV)的化合物而言为1-10摩尔，优选2-5摩尔。

    氧化反应一般在-50℃至+100℃、优选0℃至室温下进行。

    氧化反应一般在常压下进行。然而，也可以在加压或减压下进行氧化反应。

    通式(IV)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯是己知的或可以通过已知的方法制备。

    通式(III)化合物大部分是新的，通过下述方法制备，即先通过烷氧羰基官能团的还原将通式(V)化合物转化成通式(Ia)的化合物，式中A、E、L和T如上所定义，

    R15代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基，式中A、E、L和T具有上面指明的意义，而在第二步中，在上述条件下，优选用氯铬酸吡啶鎓(PCC)氧化羟甲基官能团成醛。

    各步反应通常在-10℃至+160℃、优选0℃至+100℃温度下和常压下进行。

    通式(V)化合物按照相似于上述制备通式(II)化合物的方法制备。

    通式(Ia)化合物是新的，可以如上所述那样制备。

    本发明的通式(I)和(Ia)化合物具有不可预见的药理作用谱。

    本发明的通式(I)和(Ia)化合物具有有用的、优于先有技术的药理学性质，具体地讲，它们是高效的胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂并刺激反向的胆固醇转输。本发明的活性化合物引起血液中LDL胆固醇水平的降低，同时引起HDL胆固醇水平的升高。因此，它们可主要地用于治疗高脂蛋白血症、低脂蛋白血症、dislipidaemia、hypotriglyceridaemia、结合的高脂血症或动脉硬化。

    本发明还涉及用于治疗家族的高脂血、肥胖(脂肪过多)和糖尿病的本发明的通式(I)的2-芳基-取代的吡啶类化合物与葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂的结合物。在本发明说明书中，葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是，例如，阿卡波糖、脂解素、voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、pradimicin-D和salbostatin。

    阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voliboe与上述的本发明的通式(I)化合物之一的结合物是优选的。

    此外，本发明化合物可以与降低胆固醇的vastatins或降低ApoB的药物结合使用来治疗dyslipidemia、结合的高脂血症、血胆固醇过多或hypertriglyceridemia。上述结合物对冠状动脉疾病的原发和继发预防也是有效的。

    本发明覆盖的vastatins是例如lovastatin、simvastatin、pravastatin、fluvastatin、atorvastatin或cerivastatin。降低ApoB的化合物可以是MTP-抑制剂。

    最优选的是cerivastin或ApoB抑制剂与上述式(I)化合物之一的结合物。

    本发明化合物的药理学作用用下述试验测定。CETP抑制试验

    1.CETP的获得

    CETP通过差示离心和柱层析法以部分纯化的形式从人血浆中得到并用于试验中。为此，用NaBr将人血浆调整到1.21g/ml的密度并在50,000rpm下于4℃离心18小时。将底馏份(d＞1.21g/ml)加到Sephadexphenyl-sepharose 4B(Pharmacia)柱上，用0.15M NaCl/0.001M trisHClpH7.4洗涤，然后用蒸馏水洗脱。收集CETP活性的洗脱部份，对50mM乙酸钠pH4.5透析，加到CM-Sepharose(Pharmacia)柱上。然后用线性梯度(0-1M NaCl)洗脱。将合并后的CETP洗脱部份对10mMtrisHCl pH7.4透析，然后进一步在Mono Q柱(Pharmacia)上层析纯化。

    2.放射标记的HDL的获得

    用NaBr将50ml新鲜的人EDTA血浆调整到1.12的密度并在Ty65转鼓中在50,000rpm下于4℃离心18小时。将上面的相用来获得冷的LDL。下面的相对3×4升的PDB缓冲液(10mM tris/HCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)透析。然后就每10ml渗余物体积加入20μl的3H-胆固醇(Dupont NET-725；1μC/μl溶解在乙醇中)，在N2下于37℃保温培养72小时。

    然后，将混合物用NaBr调整到1.21的密度并在Ty 65转鼓中在50,000rpm下于20℃离心18小时。回收上面的相，通过梯度离心纯化脂蛋白部份。为此，将分离的、标记的脂蛋白部份用NaBr调整到1.26的密度。将各4ml该溶液在离心管(SW40转鼓)中用一层4ml密度为1.21的溶液和4.5ml密度为1.063的溶液(PDB缓冲液和NaBr的密度溶液)覆盖，然后在SW40转鼓中在38,000rpm和20℃离心24小时。位于密度为1.063和1.21之间的含有标记的HDL的中间层在4℃下对3×100体积的PDB缓冲液透析。

    渗余物含有放射标记的3H-CE-HDL，将其调整到大约5×106cpm/ml，用于试验。

    3.试验方法步骤

    为了测试CETP的活性，测定3H-胆固醇酯从人HD脂蛋白向生物素化(bitinylated)的LD脂蛋白的转移。通过加入steptavidin-SPA珠(Amersham)结束反应并在液体闪烁计数器中直接测定转移的放射活性。在试验混合物中，将10μl HDL-3H-胆固醇酯(～50,000cpm)与10μl生物素-LDL(Amersham)一起在含有10μl CETP(1mg/ml)和3μl待试物质的溶液(溶解在10％DMSO/1％RSA中)的50mM Hepes/0.15mNaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3 pH7.4中于37℃一起保温培养18小时。然后加入200μl SPA-streptavidin珠溶液(Amersham TRKQ7005)，将混合物在振摇下再保温培养1小时，然后在闪烁计数器中测定。作为对照，用10μl缓冲液、10μl CETP在4℃和10μl CETP在37℃进行相应的保温培养。在37℃转移到具有CETP的对照混合物中的活性计为100％转移。该转移减半时的物质的浓度计为IC50值。

    在下表中，指明了CETP各抑制剂的IC50值(mol/l)：    实施例编号    IC50值(mol/l)       3    8×10-7       14    7×10-8       26    9×10-7       31    5×10-7       37    3×10-7       42    1.7×10-7to9×10-8       45    3×10-7       51    4×10-7       53    1.7×10-7       63    1.0×10-6       68    8×10-8       83    5×10-6

    在禁食24小时后将家养叙利亚金色仓鼠麻醉(0.80mg/kg阿托品，0.80mg/kg Ketavets.c.，30秒钟后50mg/kg戊巴比妥钠i.p.)。然后暴露颈静脉进行插管。将试验物质溶于合适的溶剂(通常是Adalat placebo溶液：60g甘油，100ml H2O，PEG-400加至1000ml)中，通过插到颈静脉中的PE导管给予动物。对照动物接受同样体积的不含试验物质的溶剂。然后结扎静脉，闭合伤口。各种时间后-在给予试验物质后最多24小时-通过眼窝后静脉丛穿刺从动物体内取血(大约250μl)。通过4℃保温过夜防止凝固，然后在6000g下离心10分钟。在如此获得的血清中，借助改进的工业上可利用的酶试验法(胆固醇酶促的14366 Merck，甘油三酯14364 Merck)测定胆固醇和甘油三酯的含量。用生理盐水溶液适当稀释血清。

    将100μl血清稀释液与100μl试验物质在96孔平皿上混合并在室温下保温培养10分钟。然后用自动读平皿仪(SLT Spectra)在492nm波长处测定光密度。用平行测定的标准曲线测定样品中所含的甘油三酯/胆固醇浓度。

    按照制造者的说明书在用试剂混合物(Sigma 352-4 HDL胆固醇试剂)沉淀含ApoB的脂蛋白后进行HDL胆固醇含量的测定。

    在测定口服活性的实验中，通过胃管将溶解在DMSO和悬浮在0.5％Tylose中的试验物质口服给予家养叙利亚金色仓鼠。对照动物接受同样体积的不含试验物质的溶剂。然后停止饲养动物，并在各时间时-给予物质后最多24小时-通过眼窝后静脉丛穿刺取血。如上所述那样进一步处理。

    CETP活性的测定

    静脉给予20mg/kg实施例42化合物之后，在至少2小时的时间内发现在活体外测定的CETP活性减小了大约50％。给予物质后24小时，在用物质处理的组中HDL胆固醇的值比在对照组中高大约30％。同样，在按每os给予100mg/kg实施例42化合物后24小时，在物质处理组中发现了30％的HDL胆固醇水平的增加。

    在每os给予2×45mg/kg实施例44的化合物后，在第一次给予后24小时HDL胆固醇水平与对照组比较增加了20％。此时，与对照组相比，甘油三酯的水平降低了70％。

    本发明的新的活性化合物可以按已知方法用惰性的、无毒的、药物学上适用的赋形剂或溶剂转化成常规制剂，诸如，片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、混悬剂和溶液。在该种情况下，治疗活性化合物应该在每种情况下以总混合物的大约0.5-90％重量的浓度存在，即，其存在的量足以达到所指明的剂量范围。

    所述的制剂通过例如用溶剂和/或赋形剂，适当的话用乳化剂和/或分散剂，其中，例如，如果水用作稀释剂，有机溶剂可任选地用作辅助溶剂，来扩充活性化合物进行制备。

    给药按常规的方法例如静脉、非经胃肠、经舌或口服、优选口服进行。

    在非经胃肠给药的情况下，可以使用用合适的液体赋形剂材料的活性化合物溶液。

    通常，已证明有利的是，在静脉给药的情况下给予大约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5mg/kg体重的量以实现有效的结果，而在口服给药的情况下，剂量为大约0.01-20mg/kg、优选0.1-10mg/kg体重。

    尽管如此，适当的话，可能必需偏离上述用量，这主要取决于体重或给药途径的类型，取决于个体对药物的行为、它的制剂方式以及给药的时间或间隔。这样，在一些情况下，可能少于上述最低用量的量已足够，而在另一些情况下，必须使用超出上述上限的量。在给予较大量的情况下，建议将其分成数个分剂量在全天内给药。I.TLC用展开剂：A1＝石油醚40/60∶乙酸乙酯4∶1A2＝石油醚40/60∶乙酸乙酯6∶1A3＝石油醚40/60∶乙酸乙酯9∶1A4＝甲苯A5＝甲苯∶乙酸乙酯9∶1A6＝石油醚40/60∶乙酸乙酯2∶1A7＝石油醚∶乙酸乙酯5∶1A8＝甲苯∶乙酸乙酯7∶3A9＝环己烷/四氢呋喃8∶2A10＝环己烷/四氢呋喃9∶1A11＝甲苯∶乙酸乙酯8∶2

    起始化合物实施例I

    1，4-二氢-2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基吡啶-3，5-二羧酸3-甲酯5-乙酯

    在130℃的浴温下于150ml乙二醇中将31g(0.25mol)对氟苯甲醛、49g(0.25mol)4-氟苯甲酰乙酸甲酯和39.25(0.25mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯煮沸回流18小时。将混合物冷至室温，用300ml乙醚提取三次，合并醚相，浓缩，残留物溶于100ml甲苯中，在700ml硅胶(0.04-0.063mm)上用甲苯作为洗脱剂进行层析。收率21.52g(理论量的19.5％)。Rf＝0.29(A5)。实施例II

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基吡啶-3，5-二羧酸3-甲酯5-乙酯

    将3.08g(13.59mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)加到6.0g(13.59mmol)实施例I化合物在180ml CH2Cl2 p.a.中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。然后通过硅胶60吸滤掉固体物，用200mlCH2Cl2洗涤，合并滤液，浓缩，得到油状物，在石油醚中结晶。收率：3.96g(理论量的66.3％)。Rf＝0.54(A5)。实施例III

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-羟基甲基-吡啶-3-羧酸甲酯

    在氩气下，将47.5ml(0.166mol，2.05eq.)、3.5M的二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠(Red-Al)在甲苯中的溶液缓慢地加到34.5g(0.0811mol)实施例II化合物在300ml THF p.a.中的溶液中，将混合物搅拌3小时。反应液在冰冷却下用150ml 20％酒石酸钾钠溶液处理，用200ml乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物在硅胶60上层析，先用甲苯洗脱，再用递增比例的乙酸乙酯(甲苯/乙酸乙酯9∶1)洗脱。浓缩洗脱液，通过用石油醚研制进行结晶。收率12.8g(理论理的39.8％)Rf＝0.29(A5)。实施例IV

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯

    将15.55g(0.1525mol；2.0eq.)中性Al2O3和32.93g(0.1525mol；2eq.)氯铬酸吡啶鎓(PCC)加到30.3g(0.0762mol)实施例III化合物在500mlCH2Cl2中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶吸滤出固体物，用600ml CH2Cl2洗涤，真空下浓缩滤液，产物结晶析出。收率：13.9g(理论量的90.1％)Rf＝0.8(A11)。实施例V

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)羟甲基]吡啶-5-羧酸甲酯

    先将215.8mg(8.88mmol)镁屑加到30ml THF p.a.中，将混合物在氩气下加热回流，并用注射器快速滴加1.34ml(9.56mmol；1.4eq.)4-溴三氟甲苯。最初非常剧烈的反应后，将混合物沸腾回流30分钟；然后冷到室温(格利雅试剂)。将2.7g(6.83mmol)实施例IV化合物溶于20mlTHF p.a.中，在氩气下将溶液冷却到-78℃，然后用注射器加入格利雅试剂。在无冷却条件下将混合物搅拌45分钟。使反应液在250ml乙酸乙酯/NH4Cl溶液(1∶1)中分配，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空下浓缩。油状残留物用石油醚结晶，吸滤，真空干燥。收率：2.55g(理论量的69％)Rf＝0.42(A5)实施例VI

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)氟甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    通过注射器将0.22ml(1.66mmol，1.5eq.)二乙基氨基三氟化硫(DAST)在-70℃于氩气下加到600mg(1.108mmol)实施例V的化合物在15ml CH2Cl2 p.a.中的溶液中，撤去冷却浴，将混合物在-5℃搅拌1小时。然后使反应液在乙酸乙酯/NH4Cl溶液中分配，分出有机相，水相用乙酸乙酯洗涤一次。合并乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，残留物通过用石油醚研制进行结晶。收率：359mg(理论量的59.6％)Rf＝0.79(A5)。实施例VII

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)氯甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    在氩气下将1.85g(3.416mmol)实施例V化合物溶于500ml CH2Cl2p.a.中，冷却到-40℃，通过注射器滴加0.745ml(10.25mmol，3.0eq.)SOCl2。再在-40℃将混合物搅拌30分钟，然后在-30℃下储存过夜。然后再在室温下搅拌(35分钟)直到转化完全(TLC)。将混合物倒入100ml饱和NaHCO3溶液和200ml乙酸乙酯中，分出有机相，用50ml饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩，残留物通过用石油醚研制进行结晶。收率：1.42g(理论量的74.6％)Rf＝0.9(A5)。实施例VIII

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)叠氮基甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    将0.9g(1.607mmol)实施例VII化合物和1.044g(16.07mmol；10eq.)NaN3在40ml DMSO中于80℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌12小时。加入100ml乙酸乙酯，将混合物用水洗一次，用饱和NaCl溶液洗三次。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，残留物通过用石油醚研制进行结晶。收率：370mg(理论量的40.7％)Rf＝0.81(A5)。实施例IX

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)氨基甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    在常压和20℃，于40ml无水甲醇和20ml无水THF中在60mg Pd/C(10％)存在下用氢氢化630mg(1.112mmol)实施例VIII化合物。然后通过硅胶吸滤掉催化剂，用甲醇/THF(1∶1)和THF洗涤，真空下蒸掉溶剂。残留物在70g硅胶上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯(7∶3)进行柱层析纯化。收率：第1洗脱组分＝113mg(理论量的18.8％)

      第2洗脱组分＝296mg(理论量的49.3％)Rf＝0.13(A5)。实施例X

    2，4-二(4-氟苯基)-6-环戊基-5-[2-(苯并噻唑-2-基)羟基甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    在氩气下于-78℃将1.04ml(1.7mmol)丁基锂(1.6M在己烷中)加到在20ml THF p.a.中的230mg(1.7mmol)苯并噻唑中。在-78℃下搅拌5分钟后，滴加623mg(1.478mol)2，4-二(4-氟苯基)-6-环戊基-5-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯在10ml THF p.a.中的溶液。然后允许温度从-78℃升到室温。在冰冷却下将混合物倒入乙酸乙酯/NH4Cl溶液中，有机相用饱和Na4Cl溶液洗一次，用Na2SO4干燥，浓缩。在50ml硅胶上用甲苯层析后，得到466mg(理论量的56.7％)，Rf＝0.33(A5)。实施例XI

    2，4-二(4-氟苯基)-6-环戊基-5-[2-(苯并噻唑-2-基)氟甲基]吡啶-3-羧酸甲酯

    相似于实施例VI，使439mg(0.789mmol)实施例X化合物与190.7mg(1.183mmol；1.5eq.)DAST在30ml CH2Cl2 p.a.中反应。收率：350mg(理论量的79.5％)Rf＝0.47(A5)。实施例XII

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(E/Z)-3-(三氟甲基苯基)乙烯基吡啶-3-羧酸甲酯

    在0℃和氩气下，将1.755g(3.5mmol)3-三氟甲基苄基-三苯基溴化鏻在10ml THF p.a.中用3.85ml(3.85mmol；1.1eq.)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在己烷中)滴加处理10分钟，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后于0℃在10分钟内滴加在2ml THF中的1.246mg(3.15mmol；0.9eq.)实施例IV化合物，并将混合物在0℃下搅拌20分钟，并在无冷却下搅拌80分钟。反应液用饱和NH4Cl溶液处理，每次用40ml乙酸乙酯提取三次。合并酯相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物在60ml硅胶60上用甲苯层析。收率：1.22g(理论量的72.1％)Rf＝0.77(A4)。实施例XIII

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-(三氟甲基苯基)-1，2-二羟基乙基]吡啶-3-羧酸甲酯

    将300mg(0.559mmol)实施例XII化合物、141mg(1.2mol；2.1eq.)N-甲基吗啉-N-氧化物和2.1ml(0.168mmol)2.5％的四氧化锇溶液在叔丁醇中(0.08mol的OsO4×1-1)的混合物在暗处(用铝箔包住混合物)于室温下搅拌过夜。加入130mg(1mmol)Na2SO3后，反应液用30mlCH2Cl2、10ml NaCl溶液和10ml水稀释。分出CH2Cl2相，用NaCl溶液和水洗一次。用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。油状残留物在50ml硅胶60上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯(8∶2)层析纯化。收率：140mg(理论量的43.8％)Rf＝0.18(A5)。实施例XIV

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-(对三氟甲基)苯甲酰基-5-吡啶甲醛

    在室温下将1.3g(2.5mmol)4,6-二-(对氟苯基)-5-羟甲基-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)(羟基)甲基]吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液用1g(10mmol)Al2O3和2.2g(10mmol)PCC的混合物处理，并在室温下搅拌过夜。为了后处理，加入硅胶，将混合物在室温下搅拌20分钟，通过硅胶过滤，用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液。收率：1.04mg(理论量的82％)Rf＝0.46(甲苯)。实施例XV

    4，6-二(对三氟苯基)-2-异丙基-3-[{1-(4-氟萘基)}-(甲氧基)甲基]-5-吡啶羧酸甲酯

    将1g(1.8mmol)4，6-二对氟苯基-2-异丙基-3-[{1-(4-氟萘基)}-(羟基)甲基]-5-吡啶羧酸甲酯在10ml DMF中的溶液于氩气下在-10℃滴加到55mg NaH(80％)在20ml DMF中的悬浮液中，并将混合物搅拌20分钟。然后在-10℃滴加0.14ml(2.3mmol)CH3I在5ml DMF中的溶液。搅拌1小时后，将混合物缓慢解冻并在室温下搅拌2小时。为了后处理，用20ml 1N AcOH处理之，用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物在硅胶60上层析。收率：0.95mg(理论量的95％)Rf＝0.53(甲苯)。实施例XVI

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)(氟)甲基]-5-吡啶甲醛

    将9.0g(17.5mmol)化合物2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[(对三氟甲基苯基)氟甲基]-3-羟甲基吡啶(实施例31)在室温下于200ml CH2Cl2中与3.56g(34.9mmol)Al2O3和7.68g(34.9mmol)PCC一起搅拌2小时。然后加入硅胶，将混合物搅拌10分钟，通过硅胶过滤，固体物用CH2Cl2洗涤，浓缩滤液。收率：7.49g(理论量的84％)Rf＝0.76(甲苯)。实施例XVII

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]吡啶-5-ω-丙烯酸甲酯

    将0.19ml二异丙基胺在-78℃于10ml THF中于氩气下用0.78ml1.6N(1.25mmol)正丁基锂处理，将混合物在0℃下搅拌5分钟，在-78℃用0.09ml(1.1mmol)乙酸甲酯处理，并搅拌30分钟。然后滴加溶在10ml THF中的0.40g(0.78mmol)实施例XVI化合物。在-78℃下搅拌4小时后，将混合物解冻过夜。在冷却下用NH4Cl溶液和水处理，用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯10∶1)。收率：0.11g(理论量的25％)Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。实施例XVIII

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-对三氟甲基苯基-苯甲酰基-5-吡啶乙醛甲基烯醇醚

    将5.7g(13.2mmol)甲氧甲基-三苯鏻溴化物/氨基钠(Instant Ylide)悬浮在100ml THF中，在室温下搅拌20分钟，用2.7g(5.3mmol)实施例XIV化合物在50ml THF中的溶液滴加处理，并搅拌过夜。为了后处理，将混合物加到冰水中，用CH2Cl2提取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯9∶1)。收率：1.0g(理论量的35％)Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。实施例XIX

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-对三氟甲基-苯甲酰基-5-吡啶乙醛

    在氩气下将0.2g(1.3mmol)NaI和0.14g(1.3ml)(CH3)3SiCl加到0.7g(1.3mmol)实施例XVIII化合物在30ml CH3CN中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。再次加入同样量的NaI和Me3SiCl后，搅拌过夜。然后用饱和Na2S2O3水溶液处理混合物，用乙醚提取三次，合并有机相，干燥，浓缩，在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)。收率：0.38g(理论量的55％)Rf＝0.55(甲苯)。制备实施例1实施例1

    4，6-二(对氟苯基)-5-羟甲基-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)-(羟基)-甲基]吡啶

    在氩气下在回流条件下将2g(3.7mmol)实施例V化合物在10mlTHF中的溶液滴加到11ml LiAlH4在THF中的1M溶液，并将混合物搅拌1小时。为了后处理，将混合物冷却至0℃，用20％的酒石酸钾钠水溶液处理，用水稀释，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，产物在硅胶60上层析(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1)。收率：1.38g(理论量的73％)Rf＝0.20(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1)。实施例2

    4，6-二(对氟苯基)-5-羟甲基-2-异丙基-3-对三氟甲基苯甲酰基吡啶将4mg(0.10mmol)NaBH4在0℃下加到50mg(0.1mmol)实施例XIV化合物在10ml CH3OH中的悬浮液中，在加入2ml二噁烷后，将混合物搅拌1小时。为了后处理，用1N AcOH酸化混合物，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。收率：48.3g(理论量的94％)Rf＝0.39(CH2Cl2/CH3OH＝9∶1)。实施例3

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羟基乙基)吡啶

    在氩气下于-78℃将700mg(1.36mmol)实施例XVI化合物与0.54ml(3M在THF中，1.63mmol)甲基溴化镁在10mlTHF中搅拌3小时。再加入0.27ml 3M(0.81mmol)CH3MgBr后，搅拌1小时。温热混合物，搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液和CH2Cl2处理，将pH调至5(1N HCl)，振摇，分离。水相再次用CH2Cl2提取，合并有机相，与NaCl溶液一起振摇，用Na2SO4干燥后浓缩。收率：0.72g(理论量的99.9％)Rf＝0.36(甲苯)。实施例4

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)-(氟)甲基]-5-(3-羟基-1-丙基)吡啶

    在氩气下和室温下，用0.37ml 1M(0.37mmol)LiAlH4溶液在4mlTHF中处理79mg(0.14mmol)实施例XVII化合物，并将混合物搅拌30分钟。然后加到冰水中，用1N HOAc调至pH3，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)。收率：0.034g(理论量的46％)Rf＝0.38(石油醚40∶60∶乙酸乙酯3∶1)。实施例5

    4，6-二(对氟苯基)-2-异丙基-3-对三氟甲基苯甲酰基-5-(2-羟基-1-乙基)吡啶

    将0.05g(0.1mmol)实施例XIX化合物悬浮在20ml EtOH中，用8mg(0.2mmol)NaBH4处理，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后用水处理，调至pH5(1N HOAc)，用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，干燥，浓缩，在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)。收率：0.03g(理论量的65％)Rf＝0.79(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)。

    表1-4中所列的化合物按照相似于实施例1-5的方法步骤制备：表1：表1(续)表2表2(续)表3表4表4(续)实施例31

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)氟甲基]-3-羟甲基吡啶

    在氩气下将23.04mg(0.607mmol；1.1eq.)LiAlH4和5ml THF p.a.的混合物温热至60℃～80℃，滴加0.3g(0.552mmol)溶在5ml THF中的实施例VI化合物，然后将混合物煮沸回流1小时。冷却至0℃后，加入5ml 20％酒石酸钾钠溶液和10ml水，混合物用各80ml乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物在60g硅胶60上层析，先用甲苯洗脱，再用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。收率：156mg(理论量的54.9％)Rf＝0.53(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1)。实施例32

    2，4-5(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基苄基)-3-羟甲基吡啶

    在氩气下于80℃将11.2mg(0.295mmol；3.0eq.)LiAlH4悬浮在2mlTHF p.a.中，在80℃下滴加在2ml THF p.a中的55mg(0.0982mmol)实施例VII化合物。在80℃搅拌8小时后，将溶液冷却至20℃，用5ml20％酒石酸钾钠溶液处理，用20ml乙酸乙酯提取两次，用Na2SO4干燥，浓缩有机相。残留物用甲苯进行硅胶柱层析纯化。收率：36g(理论量的73.0％)Rf＝0.58(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1)。实施例33

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)氨基甲基]-3-羟甲基吡啶

    在氩气下于-78℃将90mg(0.167mmol)实施例IX化合物溶于5ml甲苯p.a.中，用注射器加入0.84ml(1mmol；6eq.)二异丁基化铝(DIBAL-H；1.2M在甲苯中)。将混合物在-78℃下再搅拌15分钟，然后将反应液在-30℃储存过夜。然后冷却至-78℃，加入2ml 20％酒石酸钾钠溶液，混合物用甲苯稀释。将溶液用饱和NaCl溶液洗一次，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物在硅胶上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯(8∶2)洗脱进行层析纯化。收率：60g(理论量的70.3％)Rf＝0.27(A11)。实施例34

    2，4-二(4-氟苯基)-6-环戊基-5-[2-(苯并噻唑-2-基)氟甲基]-3-羟甲基吡啶

    按照实施例31，用44.4mg(1.171mmol；1.3eq.)的LiAlH4在30mlTHF中将450mg(0.9mmol)实施例XI化合物还原成醇。收率：182mg(理论量的42.6％)Rf＝0.45(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1)。

    表5-8中所列化合物按照上面指明的方法步骤制备：表5表5(续)表5(续)表5(续)表6实施例编号 Z R19 Rf(LM)63 m-Cl H 0，68(A5)64 m-Cl F 0，62(A5)65 m-CH3 F 0，59(A5)表7表7(续)表8实施例83

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基)-3-羟甲基吡啶

    在氩气下于-78℃将3.0mml(3mol；6eq.)DIBAL-H加到269mg(0.5mmol)实施例XII化合物在10g无水甲苯中的溶液中，然后在无冷浴的条件下将混合物搅拌4小时至+15℃。加入40ml乙酸乙酯和20ml20％酒石酸钾钠溶液，并将混合物搅拌10分钟。分出水相，有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。收率：250mg(理论量的98％)Rf＝0.38(A4)。实施例84

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-3-羟甲基吡啶

    于室温下在氢气气氛下将100mg(0.196mmol)实施例83的化合物在20g甲醇中在100mg Pd/C(10％)存在下搅拌过夜。然后通过SiO2抽滤滤出催化剂，用甲醇洗涤，浓缩滤液。残留物在30ml硅胶上用甲苯通过快速层析纯化。收率：71g(理论量的70.1％)Rf＝0.25(A4)。实施例85

    2，4-二(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二羟基乙基]-3-羟甲基吡啶

    相似于实施例33，使76mg(0.133mmol)实施例XIII化合物与0.33ml(0.333mmol；2.5eq.)DIBAL-H(1M在甲苯中)反应。收率：31g(理论量的43％)Rf＝0.16(甲苯/乙酸乙酯＝8∶2)。

    表9和10中所列的化合物按照这些方法步骤制备：表9表9表9(续)表9(续)表10表10(续)表10(续)表10(续)表10(续)表10(续)