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在水溶性包装皮中的含有环糊精和异噻唑啉酮 配合物的组合物及其应用
    本发明涉及在水溶性包装皮中的含有环糊精(CD)和异噻唑啉酮配合物的组合物及其用作防腐剂的应用。

    由于微生物的影响，含有水相的产品有趋于异味形成、褪色、气体生成或粘度改变的倾向。防腐剂的使用可以防止、缓解或减轻这些不良影响。

    异噻唑啉酮类是已知的有效防腐剂。它们作为不同浓度的水溶液和制剂业已上市销售，例如，Rohm和Haas公司的品牌名为Kathon的产品。比例为3∶1的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物已有出售，例如强度为1.5％的溶液KathonCG或强度为14％的溶液KathonLX。

    异噻唑啉酮已在很多领域中得以使用，例如用于含水产品的防腐以及再循环系统(如冷却塔)的水处理。

    环糊精是由6、7、8个α(1-4)-连接的葡糖酐单元构成的环状低聚糖。由淀粉经酶促转化反应而得的α-、β-、γ-环糊精具有直径不同的疏水内腔并且通常适宜用作包合多种亲脂性物质。

    已有关于环糊精与异噻唑啉酮配合物的文献报导。

    因此，CA:100:156595公开了一种微溶性生物杀伤剂2-N-辛基-4-异噻唑啉-3-酮的β-环糊精配合物。

    DE 4313408记载了通过环糊精包合而使其在水中的最高溶解度达到0.15g/l地生物杀伤剂的水溶解度的改进方法。同时也证实了该体系可用于含水体系的防腐。但却未公开实际所得的生物杀伤剂浓度。

    异噻唑啉酮与β-CD的配位作用参见CA:120:71552p。已发现4,5-二氯-2-N-辛基-4-异噻唑啉-3-酮与β-CD的配合物对皮肤的刺激性较低。业已有关于β-环糊精与5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮固体配合物的制备方法以及它们用作杀菌剂、杀真菌剂和粘泥控制剂(agent forcontrolling slime)的报导。但上述固体配合物的缺陷在于可能形成粉尘以及使皮肤和肺暴露在毒性和腐蚀性的活性化合物下。

    美国专利5559083提出一种用于稳定水溶液内活性化合物的异噻唑啉酮类化合物与支链环糊精(“支链CDs”)的混合物。所公开的液体制剂的缺点为活性化合物浓缩物有溢出或洒出的危险。此外，各应用过程中不得不测出确定的体积。

    因此，两种已知的存在形式都存在着由于其不适宜性而损害人体的危险。

    本发明的目的是提供一种固体的、无粉尘形成的、仅以简单方法即可计量的且不对人体构成危险的异噻唑啉酮类的制剂。

    上述发明目的通过如权利要求1中的组合物而实现。

    该异噻唑啉酮优选选自5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮及它们的混合物。

    在异噻唑啉酮/环糊精配合物中，本发明的组合物优选含有以配合物总重量计的2-10％(w/w)，更优选6-10％(w/w)的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮。

    在异噻唑啉酮/环糊精配合物中，本发明组合物含有以配合物总重量计的0.1-3％(w/w)，更优选0.5-1.5％(w/w)的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮。

    在异噻唑啉酮/环糊精配合物中，本发明的组合物优选含有选自β-CD、γ-CD、以及它们混合物的环糊精。特别优选的是β-CD。

    存在于本发明组合物中的异噻唑啉酮/环糊精配合物在所用环糊精为β-环糊精时可以按照已知的方法(如上所述，例如CA:120:71552p中记载的)制备。然而也可以按照例如本申请实施例1中的方法制备。异噻唑啉酮与γ-CD的相应配合物可以采用例如本申请实施例3的方法制备。

    本发明组合物中的异噻唑啉酮优选是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物。

    β-CD、γ-CD或它们的混合物特别适宜制备存在于本发明组合物中的异噻唑啉酮/环糊精配合物，而尤其合适的是β-CD。

    水溶性的绝尘包装皮由任何绝尘的可溶于水的原料组成。优选适宜的是由水溶性材料膜或明胶胶囊制成的袋子。

    特别适合的是由水溶性聚乙烯醇膜制成的袋子。

    异噻唑啉酮/环糊精优选以特殊应用所需量、或者以通过简单方法即可计量本发明组合物的确定用量的方式，包装在水溶性的绝尘包装皮内。完成包装后可使异噻唑啉酮/环糊精配合物不会从密封的无损坏包装中逸出。

    因此，本发明还涉及制备本发明组合物的方法，该方法包括在水溶性绝尘包装皮中包装一定量的通过已知方法制得的异噻唑啉酮/环糊精配合物。

    在包装到水溶性绝尘包装皮中之前，环糊精配合物，如果需要，可以按照已知方法筛分、气动分级、研磨、压片、制粒或压紧。

    本发明组合物优选用作防腐剂。因此，本发明还涉及本发明组合物在作为防腐剂中的应用以及包含本发明组合物的防腐剂。

    本发明组合物可以用作例如防腐，如色漆、涂料、粘合剂、含水乳液或分散体、冷却润滑剂、有水洗涤或清洗浴、涂层用凝固浴、冷却水、化妆用品、空调系统中的水或造纸和纸浆工业中再循环水系统中的粘泥控制。为此目的，本发明组合物应加至待防腐的材料中。本发明因此还涉及含水相产品的防腐方法，该方法包括将本发明组合物加入到含水相的特殊产品中。

    下列实施例将进一步说明本发明：实施例1-3：环糊精配合物的制备：实施例1：

    将500g β-环糊精(Wacker-Chemie GmbH(慕尼黑)的市售产品，产品名为BETA W7)、400g KathonLX(10.3％的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、3.7％的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，Rohm and Haas)和1000ml水在搅拌下加热至90℃。60分钟后，将该溶液在搅拌下冷却到室温并将所得沉淀过滤、以80ml水洗涤、在40℃下和干燥橱内干燥。利用HPLC测定活性化合物的含量。

    产量：275g的含有8.5％的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和0.86％的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的微黄色固体。实施例2：

    将500g β-环糊精(Wacker-Chemie GmbH)和20g KathonLX溶解在1000ml水中。冷冻干燥该溶液。用HPLC检测活性化合物的含量。

    产量：29g的含有6.3％的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和0.92％的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的疏松堆积的粉末。实施例3：

    将287g γ-环糊精(10％水分，Wacker-Chemie GmbH的，“GAMMA W8”)与500ml水和200g KathonLX共同加热至80℃。45分钟后，将混合物在搅拌下冷却至10℃并将沉淀过滤。分离出的环糊精配合物在五氧化二磷上的干燥器中干燥。利用HPLC检测活性化合物的含量。

    产量：311g的含有7.2％的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2.7％的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的微黄色粉末。实施例4-6：在水溶性包装皮中的包装：实施例4：

    由水溶性聚乙烯醇膜上裁剪下大小为30cm×20cm的两片并将它们在顶部处叠合放置。然后用包袋密封器在两条长边和一条短边处将膜熔接在一起。将100g实施例1的配合化合物填充到该开口袋内并再将剩余边密封。实施例5：

    向具有100ml容积的明胶胶囊内填充25g实施例3所得的配合物。轻微搅拌，将该明胶胶囊在45分钟的时间内完全溶解在10L水中。实施例6：

    在搅拌池中，将全合成冷却润滑剂浓缩物(EMOL-O-Grind1195/1,May Lubrication)与100L去离子水混合制得冷却润滑乳液。在轻微搅拌下，将大小为15cm×10cm的装有35g实施例1所得配合物的扁平聚乙烯醇袋加至该冷却润滑乳液中。经过近5分钟后，该包袋完全溶解。

    利用HPLC在各时间间隔内检测5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量。所得结果在下表列出：    时间    5-氯-2-甲基-4-    异噻唑啉-3-酮    0       -    15分钟    18ppm    30分钟    26ppm    60分钟    29ppm

    所得冷却润滑乳液显示出优异的抗微生物侵袭作用。