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本发明提供一种少量添加时可成形性优异且不导致崩解显著延迟的羟烷基烷基纤维素；一种含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂；一种制备所述固体制剂的方法；一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，该羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法测量的0.5至5.0m2/g的比表面积；一种含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂；一种制备所述用于压片的羟烷基烷基纤维素的方法，该方法包括以下步骤：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱性纤维素，使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素，研磨所述第一羟烷基烷基纤维素，并使经研磨的所述第一羟烷基烷基纤维素经受在酸催化剂存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。

1.  一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有通过BET方法所测量的0.5至5.0m²/g的比表面积。

2.  根据权利要求1所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其中其2重量％水溶液在20℃具有1至15mPa·s的粘度。

3.  根据权利要求1或2所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有5至70μm的平均颗粒大小。

4.  根据权利要求1至3中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有0.05至0.5g/mL的松散体积密度。

5.  根据权利要求1至4中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其中所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。

6.  一种固体制剂，其包含如权利要求1至5中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素。

7.  一种用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法，所述羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法所测量的0.5至5.0m²/g的比表面积，所述方法包括以下步骤：
使浆粕与碱金属氢氧化物溶液相接触以获得碱性纤维素，
使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素，
研磨所述第一羟烷基烷基纤维素，以及
使经研磨的所述第一羟烷基烷基纤维素经受用于解聚的在酸催化剂存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。

8.  一种用于制备固体制剂的方法，所述方法包括：
如权利要求7所述的用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法的各步骤；以及
通过干法直接压片或干法制粒压片将所述羟烷基烷基纤维素压片的步骤。

用于压片的羟烷基烷基纤维素和包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂
技术领域
本发明涉及(在药物和食品领域中)一种即使在以少量添加时也表现出高可成形性的羟烷基烷基纤维素和一种包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂。
背景技术
在药物和食品领域中，生产固体制剂、特别是片剂的方法包括干法直接压片方法，所述方法包括将药物与添加剂的混合物按原样压片的步骤；和湿法制粒压片方法，所述方法包括以下步骤：在粘合剂溶液或适当溶剂如水存在下，将药物与添加剂的混合物制粒、干燥并且压片。在干法直接压片方法中，当药物或添加剂具有差的流动性或可成形性时，可以使混合物经受辊压(干法制粒)、压碎并且然后压片(干法制粒压片)。在湿法制粒压片方法中，可使用搅拌制粒机或流化床制粒机。
干法直接压片方法近年来已被频繁地采用，因为它即使在药物对水敏感时也可使用，或其简单步骤有助于工艺控制。然而，与湿法制粒压片方法相比，干法直接压片方法通常需要较大量的添加剂，以确保可成形性。具有高可成形性的添加剂的实例包括具有高可成形性的结晶纤维素(JP 06-316535A)、羟烷基纤维素精细颗粒(WO/2011/065350)以及具有高可成形性和高流动性的低取代羟丙基纤维素(JP 2010-254756A)。
另一方面，近来存在以下趋势：减小片剂的大小以使其更易吞咽，并且因此抑制一定量的添加剂如粘合剂。因此需要即使在以少量添加时也能够增强片剂的硬度的粘合剂。
发明内容
然而，JP 06-316535A中公开的结晶纤维素应以较大量添加以 确保可成形性，所以它不适合用于具有高药物含量的固体制剂或小型片剂中。WO/2011/065350中公开的精细颗粒在崩解性方面较差，但具有优异的可成形性。另一方面，JP 2010-254756A中公开的低取代羟丙基纤维素在崩解性方面优异，但不具有令人满意的可成形性。因此，在常规技术中，当这种添加剂以少量添加时，难以在不牺牲崩解性的情况下确保高可成形性。
鉴于上述问题，进行了本发明。本发明的一个目的是提供一种即使以少量添加时也表现出优异可成形性并且不会导致崩解的显著延迟的羟烷基烷基纤维素；一种包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂；以及一种用于制备所述固体制剂的方法。
为了实现上述目的，本发明人已进行了深入研究。结果，已发现所述目的可通过使用具有一定比表面积的羟烷基烷基纤维素来实现，从而导致本发明的完成。
在本发明的一方面，提供一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，所述羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法所测量的0.5至5.0m²/g的比表面积；和一种包含用于压片的羟烷基烷基纤维素的固体制剂。在本发明的另一方面，还提供一种用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法，所述羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法所测量的0.5至5.0m²/g的比表面积；所述方法包括以下步骤：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液相接触以获得碱性纤维素，使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素，研磨所述第一羟烷基烷基纤维素，并且使所述研磨的第一羟烷基烷基纤维素经受用于解聚的在酸催化剂存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。在本发明的另一方面，还提供一种用于制备固体制剂的方法，所述方法包括：用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法的各步骤和通过干法直接压片或干法制粒压片将所述羟烷基烷基纤维素压片的步骤。
根据本发明，由于羟烷基烷基纤维素显示高可成形性，因此它能够在通过干法直接压片或干法制粒压片制备片剂时增强片剂硬度。具体地说，它能有效用于其中添加剂的量为有限的制剂，例如， 其中应增加药物含量的制剂，用于小型片剂的制剂，或用于需要在低压力下压片的含颗粒片剂的制剂。另外，根据本发明，由于羟烷基烷基纤维素显示高可成形性，薄片在干法制粒过程中可以高产率获得，并且当将所述薄片重新研磨成颗粒或精细颗粒时，所产生的精细粉末的量少并且所获得的片剂具有高片剂硬度。
具体实施方式
将在以下更具体地描述本发明。
如通过BET(BET多点)方法所测量，所述羟烷基烷基纤维素具有0.5至5.0m²/g、优选0.5至4.0m²/g、更优选0.6至3.0m²/g、仍然更优选1.0至3.0m²/g的比表面积。当比表面积小于0.5m²/g时，可能不能获得所需可成形性。当比表面积大于5.0m²/g时，当所述羟烷基烷基纤维素被片剂包含时，与药物的可混合性或流动性降低。
所述比表面积可使用BET(BET多点)方法进行分析，所述方法是基于惰性气体的低温低湿物理吸附，所述方法允许具有已知吸附面积的分子在液氮温度吸附到样品的粉末颗粒的表面上并且从吸附量确定所述样品的比表面积。它可以根据日本药典(第16版)的常用试验(General Tests)中的“通过气体吸收法测比表面积(Specific Surface Area by Gas Adsorption)”中的“方法2：体积方法(Method 2:The volumetric method)”并且例如使用自动表面积和孔隙率测定法分析仪“TriStar II 3020”(商品名；麦克默瑞提克公司(Micromeritics Instrument Corporation)的产品)进行测量。
在20℃羟烷基烷基纤维素的按重量计2％的水溶液的粘度优选地为1至15mPa·s，更优选2至6mPa·s，仍然更优选2.5至4.5mPa·s。当粘度小于1mPa·s时，崩解性可能劣化。当粘度大于15mPa·s时，不仅崩解性而且可成形性可能劣化，从而导致不能增加片剂硬度。如JP 06-316535A或WO 2011/065350中所描述，已知具有较低聚合度(即低粘度)的聚合物通常具有较低可成形性。然而，出人意料的是，本发明人已发现具有较低聚合度的羟烷基烷基纤维素在可成形性方面优异。据推测具有较低粘度(即较低聚合度)的羟烷基烷 基纤维素可能经历分子链的重排并且在压缩过程中容易引起塑性变形，以提高可成形性并且增加片剂硬度。
关于以上粘度，可根据JIS Z8803使用B型粘度计来测量600mPa·s或更大的粘度，而可根据JIS K2283-1993使用乌氏粘度计(Ubbelohde viscometer)来测量小于600mPa·s的粘度。
羟烷基烷基纤维素具有的平均颗粒大小优选为5至70μm，更优选10至50μm，仍然更优选10至30μm。当平均颗粒大小大于70μm时，可能不能确保足够的比表面积，所以可能不能获得所需的可成形性。当平均颗粒大小小于5μm时，当所述羟烷基烷基纤维素被片剂包含时，与药物的可混合性或流动性可能被降低。
平均颗粒大小意指基于体积的平均颗粒大小并且如例如描述于由日经技术图书株式会社(Nikkei Gijutsu Tosho Co.Ltd.,)，1985年出版、由日本粉体工程协会(The Society of Powder Technology)和日本粉体工业技术协会(The Association of Powder Method Industry and Engineering)编辑的“粉末特征示例的修正和扩大版本(Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu)(修订增补版)，带插图的粉末的物理性质(Physical Properties of Powder with Illustrations)”的第88页中，它使用公式{Σ(nD³)/Σn}^1/3进行计算，其中D是颗粒直径，n是各自具有颗粒直径D的颗粒的数目，并且Σn是颗粒的总数。术语“D₅₀”意指当累积颗粒大小分布为50％时的颗粒大小(平均颗粒大小)。平均颗粒大小可使用干法激光衍射方法来测量。例如，可以从通过将激光照射至由压缩空气喷射出的粉末样品而获得的衍射强度来确定体积平均颗粒大小，如使用“Mastersizer 3000”(商品名；英国马尔文仪器有限公司(Malvern)的产品)或“HELOS”(商品名；德国新帕泰克有限公司(Sympatec)的产品)的方法中。
羟烷基烷基纤维素具有的松散体积密度优选为0.05至0.5g/mL，更优选0.1至0.4g/mL，仍然更优选0.1至0.3g/mL。当松散体积密度小于0.05g/mL时，当所述羟烷基烷基纤维素被片剂包含时，与药物的可混合性或流动性可能被降低。当松散体积密度大于0.5g/mL时，可成形性可能劣化。
术语“松散体积密度”意指处于松散填充状态的体积密度并且通过以下方式来确定：均匀地充填由不锈钢制成并且具有5.03cm的直径和5.03cm的高度(容量：100ml)的圆柱形容器，其中样品通过容器上方23cm处的具有710μm开口的JIS 22目筛，从而使样品的顶表面变平，并且然后称重。
羟烷基烷基纤维素是通过醚化纤维素的葡萄糖环上的羟基中的一些而获得的非离子聚合物。羟烷基烷基纤维素的实例包括羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。其中，从可成形性和崩解性的角度来看，羟丙基甲基纤维素是特别优选的。
羟烷基烷基纤维素的取代度没有具体限制。例如，羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为优选以重量计16.5％至30.0％，更优选以重量计19.0％至30.0％；并且具有的羟基丙氧基取代度为优选以重量计3.0％至32.0％，更优选以重量计3.0％至12.0％。这些取代度可使用日本药典(第16版)中基于羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)的取代度的测定的方法进行测量。
接下来，将描述包含羟烷基烷基纤维素的固体制剂。
由于羟烷基烷基纤维素具有高可成形性，当通过干法直接压片或干法制粒压片制备片剂时即使以少量添加所述羟烷基烷基纤维素也可增强片剂硬度。虽然“少量”中的术语“少”的含义取决于片剂的重量或形状或片剂所包含的药物的类型而不同，固体制剂中的羟烷基烷基纤维素含量优选为以重量计20％或更少，更优选以重量计10％或更少，仍然更优选以重量计5％或更少。当所述含量大于以重量计20％时，崩解时间可能劣化，但是片剂硬度增加。虽然羟烷基烷基纤维素含量的下限取决于片剂的重量或形状或片剂所包含的药物的类型而不同，但羟烷基烷基纤维素含量优选为以重量计0.1％或更多，更优选以重量计1％或更多。当所述含量低于以重量计0.1％时，可能不能获得所需可成形性。
接下来，将描述一种用于制备羟烷基烷基纤维素的方法。
通过传统方法使碱金属氢氧化物溶液与浆粕彼此相接触以获得碱性纤维素。所述浆粕可呈薄片形式或芯片形式，优选呈通过在 研磨机中研磨所获得的粉末形式。使浆粕与碱金属氢氧化物溶液相接触的步骤可优选地在具有内部搅拌结构的反应器中进行。
通过常规方法使因此获得的碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一(高聚合度，解聚前)羟烷基烷基纤维素。
适用于产生所述第一羟烷基烷基纤维素的醚化剂是已知的并且没有具体限制。醚化剂的实例包括烷化剂如甲基氯和羟基烷基化剂如环氧丙烷或环氧乙烷。
通过醚化反应获得的第一羟烷基烷基纤维素可任选地通过常规方法纯化和/或干燥。
纯化方法或待用于纯化的装置没有具体限制。纯化方法或装置优选地是洗涤方法或使用优选水、更优选优选85℃至100℃的热水的洗涤装置。
干燥方法或待用于干燥的装置没有具体限制。干燥方法或装置优选地是能够将第一羟烷基烷基纤维素的温度在干燥过程中设定在40℃至80℃的方法或装置。
在20℃所述第一羟烷基烷基纤维素的以重量计2％的水溶液的粘度(任选地在纯化和/或干燥之后)优选地为大于20mPa·s，更优选50至200,000mPa·s，仍然更优选100至10,000mPa·s，特别优选100至3000mPa·s。关于在20℃所述第一羟烷基烷基纤维素的以重量计2％的水溶液的粘度，可根据JIS Z8803使用B型粘度计来测量600mPa·s或更大的粘度，而可根据JIS K2283-1993使用乌氏粘度计来测量小于600mPa·s的粘度。
将所述第一羟烷基烷基纤维素任选地在纯化和/或干燥之后研磨成具有优选5至200μm、更优选10至100μm平均颗粒大小的颗粒，以便具有上述比表面积的羟烷基烷基纤维素作为最终产物。在研磨之后，所得到的颗粒可任选地通过具有预定开口大小的筛进行分级以控制比表面积。
研磨方法或待用于研磨的装置没有具体限制。所述装置优选地是冲击式(impact)研磨机如“Turbo Mill”(商品名；福氏-特博有限公司(Freund-Turbo Corporation)的产品)、“PPSR”(商品名： 帕尔曼公司(Pallmann Industries)的产品)、“Victory Mill”(商品名；细川密克朗株式会社(Hosokawa Micron)的产品)以及“Jet Mill”(商品名；日本气动制造株式会社(Nippon Pneumatic Mfg Co.,Ltd.)的产品)；或压式研磨粉碎机(compaction mill)，如振动研磨粉碎机、球磨粉碎机、辊磨粉碎机以及珠磨粉碎机，以便获得高比表面积。
接下来，将所述第一羟烷基烷基纤维素解聚成第二(低聚合度，解聚后)羟烷基烷基纤维素。对可成形性的进一步改进可预期来自降低聚合度的解聚。解聚通过在酸催化剂存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解来进行。解聚优选地通过在酸催化剂存在下水解来进行。
待用于通过在酸催化剂存在下水解来解聚的酸的实例优选包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。所述酸可单独或以两种或更多种酸的组合使用。
待添加至系统的酸呈气体形式或溶液形式。所述酸优选地以溶液形式添加。待添加的酸的量相对地基于羟烷基烷基纤维素的重量优选为以重量计0.1％至3.0％，更优选以重量计0.15％至1.5％。
在解聚过程中内部温度没有具体限制，并且优选地是50℃至130℃，更优选60℃至110℃，仍然更优选60℃至90℃。解聚时间优选地基于在20℃所述第一(解聚前)羟烷基烷基纤维素和所述第二(解聚后)羟烷基烷基纤维素的以重量计2％的水溶液的各自粘度和解聚条件来设定。
在解聚之后所获得的第二羟烷基烷基纤维素的以重量计2％的水溶液的粘度优选地是1至15mPa·s。
当因此获得的第二羟烷基烷基纤维素具有的比表面积超出本发明的范围时，该第二羟烷基烷基纤维素可以进行进一步研磨以获得具有本发明的比表面积的羟烷基烷基纤维素。比表面积可通过将研磨的羟烷基烷基纤维素通过具有预定开口大小的筛等分级来进行控制。研磨方法或待用于研磨的装置没有具体限制，并且可使用上述装置或类似物。待用于分级的筛没有具体限制，并且优选地包 括筛如具有75μm开口的JIS 200目筛、具有63μm开口的JIS 235目筛、具有45μm开口的JIS 330目筛、具有38μm开口的JIS 390目筛。
接下来，将描述一种用于产生固体制剂的方法，所述固体制剂包含所得到的用于压片的羟烷基烷基纤维素。
固体制剂可通过以下方式来获得：将用于压片的羟烷基烷基纤维素与药物和本领域中通常使用的不同类型的添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、防聚集剂或用于药物化合物的增溶剂一起压片或制粒。所述固体制剂的实例包括片剂、颗粒、粉剂和胶囊。
在上述之中，片剂可通过干法直接压片、干法制粒压片、湿法搅拌制粒压片和流化床制粒压片中的任一种来制备。干法直接压片和干法制粒压片是特别优选的，因为它们不需要羟烷基烷基纤维素的溶解。
干法直接压片是包括以下步骤的方法：将用于压片的羟烷基烷基纤维素、药物、任选的赋形剂、任选的崩解剂、任选的润滑剂等干混合以获得混合物并且将所述混合物压片。由于干法直接压片不包括造粒步骤，因此可简化制备方法。因此，干法直接压片是高产方法。
干法制粒压片是包括以下步骤的方法：将用于压片的羟烷基烷基纤维素、药物、任选的赋形剂、任选的崩解剂、任选的润滑剂等压缩制粒以获得颗粒并且将所述颗粒压片。干法制粒压片是有效用于对水或溶剂敏感的药物的方法。所述颗粒可例如通过使用压实制粒机如滚压机通过辊压缩来获得。辊压力取决于粉末的物理性质而不同，并且优选为1至30MPa，更优选2至12MPa。辊的旋转速度优选为1至50rpm，更优选2至20rpm。螺杆的旋转速度优选为1至100rpm，更优选2至50rpm。将通过辊压缩获得的薄片通过使用研磨机或粉碎机如驱动式研磨仪(comil)、快速研磨粉碎机或电动研磨粉碎机研磨并且大小设定成压片粉末。
用于压片的羟烷基烷基纤维素也可用于近年来已经积极研究的口服崩解片剂。
包含本发明的羟烷基烷基纤维素的固体制剂所要包含的药物 没有具体限制，只要其可经口服施用。这种药物的实例包括用于中枢神经系统的药物；用于心血管系统的药物；用于呼吸系统的药物；用于消化系统的药物；抗生素；止咳药和祛痰药；抗组胺药；止痛、解热和抗炎药物；利尿剂；植物神经药物；抗疟药；止泻剂；精神药物；以及维生素及其衍生物。
用于中枢神经系统的药物的实例包括地西泮(diazepam)、艾地苯醌(idebenone)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、扑热息痛(paracetamol)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(dichlofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、劳拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、苯妥英(phenytoin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙水杨胺(ethenzamide)、酮基布洛芬(ketoprofen)和氯氮卓(chlordiazepoxide)。
用于心血管系统的药物的实例包括吗多明(molsidomine)、长春西汀(vinpocetine)、普萘洛尔(propranolol)、甲基多巴、双嘧达莫(dipyridamol)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶(triamterene)、硝苯地平(nifedipine)、阿替洛尔(atenolol)、螺内酯(spironolactone)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、卡托普利(captopril)、硝酸异山梨醇酯(isosorbide nitrate)、盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)、盐酸甲氯芬酯(meclofenoxate hydrochloride)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、盐酸依替福林(etilefrine hydrochloride)、洋地黄毒苷(digitoxin)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)以及盐酸阿普洛尔(alprenolol hydrochloride)。
用于呼吸系统的药物的实例包括氨来占诺(amlexanox)、右美沙芬(dextromethorphan)、茶碱(theophilline)、伪麻黄碱(pseudo-ephedrine)、沙丁胺醇(salbutamol)以及愈创甘油醚(guaiphenecin)。
用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物如2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(benzimidazole)、西咪替丁(cimetidine)、 雷尼替丁(ranitidine)、盐酸哌仑西平(pirenzepine hydrochloride)、胰酶(pancreatin)、比沙可啶(bisacodyl)以及5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨西林(talampicillin hydrochloride)、盐酸巴氨西林(bacampicillin hydrochloride)、头孢克洛(cephaclor)以及红霉素。
止咳药和祛痰药的实例包括盐酸那可丁(noscapine hydrochloride)、柠檬酸喷托维林(carbetapentane citrate)、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、柠檬酸异米尼克(isoaminile citrate)以及磷酸二甲啡烷(dimemorfan phosphate)。
抗组胺剂的实例包括马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)和盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)。
止痛、解热和抗炎药物的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸(flufenamic acid)、安乃近(sulpyrine)、阿司匹林以及酮基布洛芬。
利尿剂的实例包括咖啡因。
植物神经药物的实例包括磷酸二氢可待因(dihydrocodeine phosphate)、外消旋盐酸甲基麻黄碱(dl-methylephedrine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、氯化乙酰胆碱(acetylcholine chloride)以及新斯的明(neostigmine)。
抗疟疾药物的实例包括盐酸奎宁(quinine hydrochloride)。
止泻剂的实例包括盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺(fursultiamine)、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙以及氨甲环酸。
赋形剂的实例包括糖，如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，如甘露糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；以及硫酸钙。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙 烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(macrogols)、阿拉伯胶、明胶、琼脂和淀粉、结晶纤维素以及低取代羟丙基纤维素。
崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、结晶纤维素以及结晶纤维素羧甲基纤维素钠。
润滑剂和防聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇以及苯甲酸钠。
用于药物化合物的增溶剂的实例包括有机酸如延胡索酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。
实施例
将在以下通过实施例更具体地描述本发明。不应被解释为本发明限于这些实施例或受这些实施例限制。本领域的技术人员可在本发明的技术概念内进行各种方式的修改。
<实施例1>
将具有6.0kg纤维素含量的粉状浆粕放置在内部搅拌型压力反应器中。在真空处理之后，将15.4kg的以重量计49％的氢氧化钠水溶液加入其中，并且搅拌以获得碱性纤维素。然后，将12.4kg甲基氯和2.8kg环氧丙烷加入其中，与碱性纤维素反应，洗涤，干燥，并且研磨以获得第一(高聚合度、解聚前)羟丙基甲基纤维素。所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计29％、羟基丙氧基取代度为以重量计10％并且比表面积为0.24m²/g，并且其以重量计2％的水溶液在20℃具有1510mPa·s的粘度。
使第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12％的盐酸水溶液，添加的量为这样以便基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0.3％的浓度。将内部温度控制至81℃并且进行解聚200分钟以获得第二(低聚合度、解聚后)羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟丙基甲基纤维素使用配备有0.3-mm开口的筛网(screen)的高速旋转冲击式研磨机“Victory Mill”进行研磨以获得意欲得到的第二羟丙 基甲基纤维素。所得到的粉末具有的比表面积、平均颗粒大小、松散体积密度以及在20℃在以重量计2％的水溶液中的粘度如表1中所示。
接着，将以下片剂组合物的组分(除硬脂酸镁外)在塑料袋中混合3分钟，并且然后添加硬脂酸镁并随后混合30秒。将所得到的混合物在以下压片条件下进行干燥直接压片以获得片剂。评价因此获得的片剂的片剂硬度和崩解时间。结果在表1中示出。
片剂的组成
对乙酰氨基酚精细粉末(山本株式会社(Yamamoto)的产品)：50.0重量份
乳糖水合物(商品名“Dilactose S”，福氏(Freund)公司的产品)：44.5重量份
羟丙基甲基纤维素：5.0重量份
轻质硅酸酐：0.5重量份
硬脂酸镁：0.5重量份
压片条件
压片机：旋转压片机(商品名“VIRGO”；日本菊水(Kikusui Seisakusho)的产品)
片剂大小：200mg/片，直径(D)8mm和曲率半径(R)12mm
压片压力：10kN
压片速度：20rpm
<测量条件>
根据日本药典(第16版)的常用试验(General Tests)中的“通过气体吸收法测比表面积(Specific Surface Area by Gas Adsorption)”中的“方法2：体积方法”通过BET(BET多点)方法来测量比表面积。通过使用自动比表面积和孔隙率测定法分析仪“TriStar II 3020”(商品名；麦克默瑞提克公司的产品)，它通过气体吸附方法进行测量，其中在0.05至0.30的相对压力(P/P_o)范围内采用氮吸附气体和液氮的制冷剂，其中P_o表示饱和蒸汽压力，并且P表示测量平衡压力。在测量之前对样品进行绝对干燥，因为样 品已在105℃保持两小时。用于测量的样品的量取决于样品的类型在0.5至2g的范围内变化。
如下测量在20℃以重量计2％的水溶液的粘度。当粘度为600mPa·s或更大时，根据JIS Z8803使用B型粘度计来测量粘度。当粘度小于600mPa·s时，根据JIS K2283-1993使用乌氏粘度计来测量粘度。
使用“Mastersizer 3000”(商品名；英国马尔文仪器有限公司的产品)，通过具有夫琅和费近似的激光衍射在2至3巴的分散压力下和在2％至10％的散射强度下测量平均颗粒大小。
使用粉末测试仪“PT-S”(细川密克朗株式会社的产品)测量松散体积密度。将样品从容器上方23cm处通过具有710μm开口的JIS 22目筛均匀地供应至由不锈钢制成并且具有5.03cm的直径和5.03cm的高度(容量：100ml)的圆柱形容器中，并且在使样品的顶表面变平之后称重。
使用片剂硬度测试仪(商品名“TBH-125”；德国艾维卡有限责任公司(ERWEKA GmbH)的产品)来测量片剂硬度。将负载以1mm/秒的速度施加至片剂的直径方向并且测量片剂破碎的最大断裂强度。
根据日本药典(第16版)，通过使用纯水作为测试液体来测量崩解时间。
<实施例2>
将实施例1中获得的研磨的第二羟丙基甲基纤维素通过具有38μm-开口的筛过筛以获得意欲得到的羟丙基甲基纤维素粉末。所述粉末的物理特性和以与实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的物理特性在表1中示出。
<实施例3>
以与实施例1中相同的方式获得第一(高聚合度、解聚前)羟丙基甲基纤维素，除了使用8.2kg的以重量计49％的氢氧化钠水溶 液、7.1kg的甲基氯和1.6kg的环氧丙烷。所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计22％，羟基丙氧基取代度为以重量计9％。
向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12％的盐酸水溶液，添加的量为这样以便基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0.3％的浓度。将内部温度控制至79℃并且进行解聚160分钟以获得第二(低聚合度、解聚后)羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机“Jet Mill”(日本气动制造株式会社的产品)进行研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
<实施例4>
以与实施例1中相同的方式获得第一(高聚合度、解聚前)羟丙基甲基纤维素，除了使用15.2kg的以重量计49％的氢氧化钠水溶液、12.2kg的甲基氯和1.7kg的环氧丙烷。所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计29.5％，羟基丙氧基取代度为以重量计6％。
向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12％的盐酸水溶液，添加的量为这样以便基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0.3％的浓度。将内部温度控制至79℃并且进行解聚140分钟以获得第二(低聚合度、解聚后)羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机“Jet Mill”(日本气动制造株式会社的产品)进行研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
<实施例5>
以与实施例1中相同的方式获得第一(高聚合度、解聚前)羟丙基甲基纤维素，除了使用12.4kg的以重量计49％的氢氧化钠水溶液、10.0kg的甲基氯和0.8kg的环氧丙烷。所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计29.5％，羟基丙氧基取代度为以重量计3.1％。
向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12％的盐酸水溶液，添加的量为这样以便基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0.3％的浓度。将内部温度控制至79℃并且进行解聚160分钟以获得第二(低聚合度、解聚后)羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机“Jet Mill”(日本气动制造株式会社的产品)进行研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
<实施例6>
以与实施例5中相同的方式获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素，除了在研磨条件中通过使用气流冲击式研磨机“Jet Mill”改变分级区中的间隙和研磨压力。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
<对比实施例1>
以与实施例1中相同的方法获得第二羟丙基甲基纤维素。在无需通过使用高速旋转冲击式研磨机“Victory Mill”研磨的情况下使用第二羟丙基甲基纤维素。所述第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
表1

从表1中明显可见，包含实施例1至6中的每个中所获得的羟丙基甲基纤维素并且通过干法直接压片获得的片剂，即使当所添加的量小至以重量计5％时，也显示出高硬度，但没有观察到崩解时间的显著延迟。
<实施例7>
通过使用Roller Compactor MINI(福氏公司的产品)，使以下含有实施例1中获得的研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末混合物在6MPa的辊压力、4rpm的辊速度以及5rpm的螺杆速度下进行干法制粒。
粉末混合物的组成
对乙酰氨基酚精细粉末(山本株式会社的产品)：10.0重量份
乳糖水合物(商品名“Pharmatose 200M”，DFE Pharma的产品)：79.0重量份
羟丙基甲基纤维素：10.0重量份
轻质硅酸酐：0.5重量份
硬脂酸镁：0.5重量份
向所获得的颗粒添加0.5重量份的硬脂酸镁，混合30秒，并且在以下条件下压片以制备片剂。所制备的片剂的片剂特性在表2中 示出。
压片条件
压片机：旋转压片机(商品名“VIRGO”；日本菊水的产品)
片剂大小：200mg/片，直径(D)8mm和曲率半径(R)12mm
压片压力：10kN
压片速度：20rpm
<实施例8>
除了使用在实施例2中获得的羟丙基甲基纤维素之外，以与实施例7中相同的方式进行干法制粒。向所获得的颗粒添加0.5重量份的硬脂酸镁，混合30秒，并且在以下条件下压片以制备片剂。所制备的片剂的片剂特性在表2中示出。
<对比实施例2>
除了使用在对比实施例1中获得的羟丙基甲基纤维素之外，以与实施例7中相同的方式进行干法制粒。向所获得的颗粒添加0.5重量份的硬脂酸镁，混合30秒，并且在以下条件下压片以制备片剂。所制备的片剂的片剂特性在表2中示出。
表2

从表2中明显可见，与对比实施例2的结果相比，包含实施例7至8中的每个中所获得的羟丙基甲基纤维素并且通过干法制粒压片获得的片剂显示出高硬度，但没有观察到崩解时间的延迟。