一种新的六甲蜜胺盐的制备及其药物组合物与临床应用.pdf

本发明公开了一种新的甲磺酸六甲蜜胺盐的制备，过程：(1)分别将六甲蜜胺、甲磺酸制成氯仿溶液，在搅拌和室温下将溶液前者加到后者中，继续搅拌30分钟；(2)回收氯仿，加入60～90℃石油醚搅拌10分钟，放置片刻，过滤，用少量60～90℃石油醚洗涤，干燥即得。也可以将六甲蜜胺悬浮于超纯水中，在搅拌下于室温滴加适量甲磺酸溶液，然后按注射液或冻干粉制备常规制成甲磺酸六甲蜜胺注射液或注射用甲磺酸六甲蜜胺。采用本发明制备的甲磺酸六甲蜜胺具有很好的水溶性和良好的稳定性，产品的纯度高，质量可控，适合于工业化生产。本发明还公开了药学上所用各种剂型和新剂型及其用途，特别是供静脉滴注的注射剂，可以提高疗效，减少消化道不良反应，提高了患者耐受性和治疗顺应性。

1.  一种新的六甲蜜胺盐的制备及其药物组合物与临床应用，其特征是：该盐是水溶性，可以配置成注射剂，并可以提高口服制剂的生物利用度。

2.  权利要求1制备的六甲蜜胺盐可以是药学上可以接受的酸的盐，可以是无机盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等；也可以是有机盐，如枸橼酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸、酸性氨基酸盐、甲磺酸盐等。

3.  权利要求2制备的盐，优选的有盐酸盐、甲磺酸盐。最优选的是甲磺酸盐。

4.  权利要求1制备的药学上可以接受的药物组合物，可以是注射剂、冻干/无菌粉、各种剂型的口服制剂及新剂型。

5.  权利要求1制备的各种剂型所选用辅料可以是常用的辅料或新辅料，其特征是辅料与六甲蜜胺盐的相容性好，不影响六甲蜜胺盐有效性和安全性，不影响六甲蜜胺盐的含量测定等。

6.  权利要求1的药物组合物可以是药学上可以接受的常规制剂和新型制剂，其制备方法可以用药学上常规的方法或新方法。

7.  权利要求1的药物组合物中的注射剂，可以用制备好的六甲蜜胺盐，加注射用水配制，加等渗调节剂调节注射剂等渗等配制常规制备；也可以把六甲蜜胺悬浮在注射用水中，用适宜品种和适当量的酸调节成一定的PH使其溶解，再加适量等渗调节剂和针用活性炭，搅拌，脱炭，过滤，分装，制成注射液或注射用冻干粉。

8.  权利要求6药物组合物，可以根据病人需要，选择适宜剂型和剂量，治疗患者的卵巢癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、子宫内膜癌、白血病等的联合化疗，对卵巢癌及小细胞肺癌疗效尤佳。特别供静脉滴注注射液，可提高疗效，减少消化道的不良反应，提高患者的耐受性和治疗的顺应性。

一种新的六甲蜜胺盐的制备及其药物组合物与临床应用
技术领域
一种新的六甲蜜胺盐的制备及其药物组合物与临床应用，其特征是：该盐有很好的水溶性和良好的稳定性，不仅可以配置成注射剂，而且可以提高口服制剂的生物利用度。
背景技术
本品的化学结构与三乙烯三聚氰胺相似，但作用方式不同，与烷化剂无交叉耐药性，类似抗代谢类药物作用，抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。口服血浆Tmax约2-3小时。血浆T1/2为13小时。脑脊液中浓度为血浆浓度的6％，主要代谢物经尿液排出，24小时内尿中排出61％，72小时内尿中排出89％，尿中无原形药存在，六甲蜜胺的代谢物更易进入脑脊液。
临床应用表明单独服用或与阿霉素、铂类制剂联合应用可以延长病人的存活期。在六甲蜜胺加入顺铂、环磷酰胺和阿霉素的惯序治疗中，平均存活期延长21-47个月。单独服用或与顺铂、环磷酰胺和阿霉素联合应用还可以减少手术后遗症。卵巢癌患者对顺铂敏感的病人对六甲蜜胺的敏感率较高，单独使用六甲蜜胺8mg/kg/天，持续用药，个体敏感率达41％，敏感期达32个月。六甲蜜胺至少和美法仑疗效相当，比氟尿嘧啶效果佳。持续用药10天后的抑制率明显提高，低剂量长期用药较高剂量短期用药效果更佳。对多种非特异性人群的肺肿瘤细胞系，六甲蜜胺比氨甲喋呤(Methotrexate)、阿霉素(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和氟尿嘧啶(fluorouracil)活性更好。对于10种人群结肠直肠癌细胞系，六甲蜜胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)和氟尿嘧啶比阿霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺和顺铂(cisplatin)活性好。对于鼠类M5076网状组织细胞癌，六甲蜜胺比苯丁酸氮芥(hlorambucil)、氨甲喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素疗效好，主要用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、头颈部癌和淋巴瘤。本品对卵巢癌，特别是对烷化偶合剂耐药的病人仍有效。据报告，用Hexa-CAF方案治疗卵巢癌，有效率可达76％，联合化疗，对卵巢癌、SCLC(小细胞肺癌)，疗效尤佳。不良反应有恶心呕吐、骨髓抑制、脱发、膀胱炎等；长期用药可有永久性神经毒性，包括中枢性(嗜睡、昏睡、情绪改变)和周围性(深腱反射消失、感觉异常、共济失调)等。
六甲蜜胺具有高亲脂性，生物利用度个体差异大，在水中溶解度很小，使其不能配置静脉给药。口服给药，胃肠道不良反应等较重。提高疗效和安全性，降低或减少不良反应，是本发明的主要动因。
发明内容
本发明公开了一种新的六甲蜜胺盐及其制备方法，该盐是水溶性的。
制备六甲蜜胺水溶性的盐，可以将六甲蜜胺溶解或悬浮于适宜溶剂中，然后在搅拌下向溶液/悬浮液中滴加适量的药学上可以接受的酸，然后继续搅拌30分钟，直接放置或减压蒸馏除去适量溶剂后放置，析晶，也可以向反应物中滴加适量不溶或溶解度很小的能与原反应溶剂互溶的有机溶剂(如烷烃、环烷烃、醚类等)，使产物析晶，过滤，即得。
制备六甲蜜胺盐的溶剂可以是水、醇或其他有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、环己烷、异丙醚、四氢呋喃等，但不仅限于此；
制备六甲蜜胺盐用的药学上可以接受的酸可以是无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸等；也可以是有机酸，如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、酸性氨基酸、甲磺酸等；优选的有盐酸、甲磺酸。最优选是甲磺酸；
制备六甲蜜胺盐的方法因溶剂的不同而不同。如果用水作溶剂，六甲蜜胺混悬在水中，在搅拌下滴加酸的过程中，固体逐渐溶解直至全溶，而不析出结晶时，就需要蒸出部分溶剂后，再放置析晶，过滤，即得；如用有机溶剂，六甲蜜胺溶解在有机溶剂中，在搅摔下滴加酸过程中，有固体逐渐析出，放置使析晶完全，过滤，即得；如在搅拌下酸滴加完后，无固体析出，则可减压蒸出适量溶剂，然后再放置使析晶完全，过滤，即得。
制备六甲蜜胺盐的原辅料配比是六甲蜜胺∶酸∶溶剂＝1∶1.0-1.05∶20-600(mo1∶mol∶m1)。
本发明制备的水溶性好最好的六甲蜜胺盐是甲磺酸六甲蜜胺，适合制备注射液或冻干粉供静脉滴注，可减少剂量，降低口服不良反应，特别是可以避免或减少胃肠道的不良反应；可以制成固体口服制剂，以提高生物利用度；也可以制备药学上可以接受的其他制剂及新制剂等。值得提出的是有些酸虽然可以制成盐，但该盐的水溶性并不好，甚至是很不好。
本发明制备的甲磺酸六甲蜜胺盐的产品质量和初步稳定性、制剂的处方设计、筛选与优化、质量和质量标准的制订，制剂稳定性等研究，结果表明，原料工艺和制剂处方可行，稳定性好，质量可控，适合于工业化生产。
本发明制备的甲磺酸六甲蜜胺盐及其药物组合物可用于治疗患者的卵巢癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、子宫内膜癌、胃癌、白血病的单独治疗或联合化疗。
本发明工艺已经中试放大验证可行。产品的药效学及药理毒理学研究等在进行中。
附图说明
图1甲磺酸六甲蜜胺的HPLC图谱(甲磺酸六甲蜜胺的纯度：98.75％，归一化法)。
图2六甲蜜胺的HPLC图谱(六甲蜜胺的纯度：99.89％，归一化法，表明甲磺酸六甲蜜胺HPLC图谱中相应RT处的峰是甲磺酸六甲蜜胺的峰，本品的溶解度试验结果可以进一步佐证)。
图3溶剂的HPLC图谱(表明以上HPLC图谱中相应RT的峰是溶剂峰)。
具体实施方法
实施例1
甲磺酸六甲蜜胺的制备
反应式：

分子量：210.28(C₉H₁₈N₆)96.11(CH₄O₃S)306.39(C₁₀H₂₂O₃S) 
制备过程： 
取10.514g(0.05mol)六甲蜜胺，加50ml氯仿，搅拌使溶解，在室温搅拌下滴加4.988g(0.0525mol)甲磺酸，滴完后继续搅拌30分钟，减压蒸出氯仿，加入适量60-90℃石油醚，抽滤，用60-90℃石油醚洗涤，压紧，抽干，干燥，得白色固体，重13.886g，熔点为139.5℃，纯度为99.36％(归一化法)，收率为90.06％。
制得的甲磺酸六甲蜜胺按中国药典2010年版二部凡例的规定进行溶解度研究，结果表明：本品在水、甲醇、氯仿中极易溶解，在乙醇中易容，在丙酮中略溶，在石油醚中几乎不溶。
实施例2
盐酸六甲蜜胺的制备
反应式：
分子量：210.28C₉H₁₈N₆)36.46(HCL)246.74(C₉H₁₉N6CL) 
制备过程： 
取10.514g(0.05mol)六甲蜜胺，加25ml水，在室温搅拌下滴加5.25ml(0.0525mol)浓盐酸，滴完 后继续搅拌15分钟，减压蒸出水，加入适量60-90℃石油醚，搅匀，放置片刻，抽滤，用60-90℃石油醚洗涤，压紧，抽干，干燥，得白色固体，重11.16g，纯度为98.42％(归一化法)，收率为89..03％。
制得的甲磺酸六甲蜜胺按中国药典2010年版二部凡例的规定进行溶解度研究，结果表明：本品在水、甲醇、氯仿中极易溶解，在乙醇中易容，在丙酮中略溶，在石油醚中几乎不溶。
实施例3
马来酸六甲蜜胺的制备
反应式：

分子量：210.28(C₉H₁₈N₆)116.07(C₄H₄O₄)326.35(C₁₃H₂₂N₆O₄) 
制备过程； 
取10.514g(0.05mol)六甲蜜胺，加200ml丙酮，搅拌使其溶解，在搅拌下分次加入6.094g(0.0525mol)马来酸，搅拌反应1小时，马来酸全部溶解且未见有固体生成，放置1小时，将反应液蒸出约100ml丙酮，在搅拌下加入100ml 60-90℃石油醚，见有大量固体析出，继续搅拌1小时，放置0.5小时，减压抽滤，以60-90℃石油醚洗涤，压紧，抽干，干燥，得白色固体，重15.128g，纯度为99.17％(归一化法)，收率为91.94％。
制得的马来酸六甲蜜胺按中国药典2010年版二部凡例的规定进行溶解度研究，结果表明：本品在水中的溶解度不大，远达不到配制注射剂的要求。
实施例4
L(+)酒石酸六甲蜜胺的制备
反应式：

分子量：210.28(C₉H₁₈N₆)150.09(C₄H₆O₆)360.37(C₁₃H₂₄N₆0₆) 
制备过程： 
取10.514g(0.05mol)六甲蜜胺，加200ml丙酮搅拌使溶解，在搅拌下加入7.880g(0.0525mol)酒石酸，搅拌1小时，酒石酸全部溶解且未见有固体生成，放置1小时，反应液蒸出约100ml丙酮，在搅拌下加入100ml 60-90℃石油醚，见有大量固体析出，继续搅拌1小时，放置0.5小时，抽滤，以60-90℃石油醚洗涤2×10ml，压紧，抽干，干燥，得白色固体，熔点为171.9℃，重16.258g，纯度为99.17％(归一化法)，收率为89.48％。
制得的酒石酸六甲蜜胺按中国药典2010年版二部凡例的规定进行溶解度研究，结果表明：本品在水中的溶解度不大，也达不到配制注射剂的要求。
实施例5
注射用甲磺酸六甲蜜胺的制备
处方

操作过程
1、溶液配制 
取甲磺酸六甲蜜胺、甘露醇加注射用水至2500ml，搅拌使溶解，取样测定甲磺酸六甲蜜胺含量，调节含量在规定范围内，加针用活性炭0.5g，搅拌15分钟，脱炭，备用溶液；
2、灌装
备用溶液经过0.2、0.2、0.1um微孔膜折叠棒过滤，滤液分装于10ml西林瓶中，每瓶2.5ml；
3、冷冻干燥 
预冷冻，冷冻减压干燥24小时后，慢慢升至室温，再继续干燥5小时，压紧丁基胶塞、解除压力，取出样品，扎盖，取样全检；
4、包装产品贴标签/印字，包装，入库。
实施例5
甲磺酸六甲蜜胺木糖醇注射液的制备
处方

操作过程
1、取甲磺酸六甲蜜胺145.71g，加水200ml溶解，加0.1g针用活性炭，煮沸15分钟，脱炭，滤液备用；
2、取木糖醇100g，加水200ml溶解，加0.1g针用活性炭，煮沸15分钟，脱炭，滤液备用；
3、取木糖醇备用液置2000ml量瓶中、在搅拌下将甲磺酸六甲蜜胺备用液加到木糖醇备用液中，再加新鲜制备的注射用水至2000ml，经0.2、0.2、0.1um微孔膜折叠棒过滤，滤液分装于2ml安瓿瓶中，封口，100℃灭菌30分钟，检漏；
4、取样全检； 
5、将做好的安瓿印字/贴标签、分装成盒、装箱、入库。
实施例7
甲磺酸六甲蜜胺木糖醇注射液的制备
处方

1、取六甲蜜胺加水200ml，在搅拌下滴加甲磺酸，滴完后搅拌15分钟，加入0.1g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭后备用；
2、取木糖醇100g，加水200ml溶解，加0.1g针用活性炭，煮沸15分钟，脱炭，得甲磺酸六甲蜜胺滤液各用；
3、取木糖醇备用液置2000ml量瓶中、在搅拌下将甲磺酸六甲蜜胺备用液加到木糖醇备用液中，再加新鲜制备的注射用水至2000ml，经0.2、0.2、0.1um微孔膜折叠棒过滤，滤液分装于2ml安瓿瓶中，封口，100 ℃灭菌30分钟，检漏；
4、取样全检； 
5、将做好的安瓿印字/贴标签、分装成盒、装箱、入库。
实施例8
甲磺酸六甲蜜胺微丸胶囊的制备
丸芯1处方(快速释放)

包衣：包普通薄膜衣(无色或白色)
丸芯2处方(中速释放，缓释6h)

包衣：包EC衣(绿色)
丸芯3处方(缓速释放，缓释12h)

包衣：包丙烯酸树脂衣(红色)
操作过程： 
1、取处方辅料分别过80目筛，备用； 
2、分别称取处方量各原料，按等量递增的原则混合并过60目筛3次使其充分混合均匀，加入适量粘合剂制成软材，经挤出机挤成0.7～0.9mm细条；
3、细条经滚圆机，调节转速(50r/min～30r/min滚圆)和滚圆时问(5-7min)
4、取微丸置恒温鼓风干燥箱中，在45-50℃干燥2-3h，筛分16-24目微九；
5、将三种微丸混合均匀后灌装于胶囊壳中，取样全检；
6、剔瘪抛光，分装于铝塑泡罩板中，每板14粒，毎盒两板；
7、包装、入库。
以上三种微丸，均采用挤压滚圆法制备，操作过程基本相同。