磁性药物载体及其制造方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN90108385.2

申请日:

1990.10.17

公开号:

CN1050504A

公开日:

1991.04.10

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

|||公开|||

IPC分类号:

A61K47/30

主分类号:

A61K47/30

申请人:

洛阳医学专科学校;

发明人:

王平康; 袁青禄; 刘岐山; 杨相乾; 张晨旭; 权会峰; 介玉琢; 赵玲; 张谭沐

地址:

471003河南省洛阳市涧西区洛阳医学专科学校

优先权:

专利代理机构:

洛阳市专利事务所

代理人:

陆军

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内容摘要

本发明涉及的是治疗局部疑难性疾病。尤其是治疗癌症的磁性药物载体及其制造方法。根据本发明得到的载体在人工磁体的作用下,特异性地吸附在病块(肿瘤)靶部位,长期缓释药物,达到治疗癌症和局部疑难性疾病的目的,并且产量高、成本低,可在常温下贮存2~3年,具有广泛的临床应用价值和实用推广价值。

权利要求书

1: 一种治疗局部疑难性疾病,尤其是治疗癌症的磁性药物载体的制造方法,其特征是: 由高分子骨架材料、磁性材料、药物、活性材料混合制成黑褐色胶液。 将表面活性剂和黑褐色胶液加入到分散剂内,搅拌下分散均匀后,骤然降温至5℃以下。
2: 如权利要求1所述的方法,其特征是:骤然降温温度控制在3℃以下。
3: 如权利要求1所述的方法,其特征是:黑褐色胶液与分散剂的比例为1∶4~6(重量比)。
4: 如权利要求1所述的方法,其特征是:表面活性剂为分散剂的2~4%(重量比)。
5: 如权利要求1所述的方法,其特征是:黑褐色胶液内所含活性材料的重量为总重量的1~3%。
6: 如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的药物可以是多种油溶性、水溶性或固体抗癌药物。
7: 如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的药物可以是抗菌素、放射性同位素、中草药、抗结核药等非抗癌药物。
8: 一种治疗局部疑难性疾病,尤其是治疗癌症的磁性药物载体,其特征是:高分子骨架材料选用阿拉伯胶、水解明胶。
9: 如权利要求8所述的载体,其特征是:所述的阿拉伯胶、水解明胶可以分别单独使用。
10: 如权利要求8所述的载体,其特征是:所述的阿拉伯胶、水解明胶按一定比例混合使用。
11: 一种治疗局部疑难性疾病,尤其是治疗癌症的磁性药物载体,其特征是:磁性材料选用含金属物质,掺杂Ⅱ族或Ⅳ族元素,在高温下烧结而成。
12: 如权利要求11所述的载体,其特征是:所述的含金属物质为铁的氧化物。
13: 如权利要求11、12所述的载体,其特征是:Ⅱ族或Ⅳ族元素为含金属物质的1~3.5%。
14: 一种使磁性药物载体产生磁性的磁体的制造方法,其特征是:将永磁性微小粒子制成半流动性胶体,埋设在病块(肿瘤)靶部位,使磁性药物载体被牢固地吸附在病块(肿瘤)的内部和外围。

说明书


本发明涉及一种治疗局部疑难性疾病,尤其是治疗癌症的磁性药物载体及其制造方法。

    对于癌症的治疗,目前主要有手术、放疗、化疗、中医中药和免疫治疗几种方法。由于癌症是一种全身性疾病的局部表现,所以手术和放疗有很大局限性、即使作了“超根治术”,也不能阻止肿瘤局部复发和远处转移,再次手术、放疗效果很差,中医中药和免疫疗法对防止远处转移和微小癌灶的治疗比较理想,但对局部原发的大块肿瘤就显得软弱无力。

    化疗是恶性肿瘤临床治疗的主要方法之一,近三十年来肿瘤化疗有了较大的进展,并已构成一门独立的学科,成为防治肿瘤不可缺少的有力措施之一,但是目前的化疗有一个致命的弱点,即毒付作用太大,由于它采用全身性治疗,缺乏对肿瘤的特异性,所以往往用药几周后,即出现严重的毒付作用,而被迫中断治疗。全身性给药法对人体的损害甚至比肿瘤本身的损害更大。

    把抗癌药物结合到载体上再输送到靶部位来治疗肿瘤,是化疗的一大进展,而实现这个目标的关键就是药物载体地研制。近些年来,美国、日本已有人把阿霉素、6-巯基嘌呤用加热固化法制成白蛋白微球载体,国内也有人把氟尿嘧啶制成多相质脂体载体,这些携带有抗癌药的载体都可进入肿瘤细胞内,但是,上述载体的60%以上在体内要被网状内皮系统所消除,而进入肿瘤部位的则很少。

    若能把载体制成具有磁反应性能,给药后,在导向磁场的控制下,把携带有抗癌药物的载体特异性地局限在肿瘤部位,即可减少吞啮细胞的清除。国外已有人为制造这种载体作了努力。1979年美国Widder〔Widder  k  et  ol,J.Pharm  Sci  68(1):79,1979.〕报道了一种磁性药物载体的制造方法:取人体血清白蛋白和牛血清白蛋白为高分子骨架材料,磁铁矿粒子为磁性材料、及抗癌药物盐酸阿霉素,加水1毫升混悬并加到60毫升棉籽油中超声匀化,再加到110℃~165℃的棉籽油中10分钟冷至25℃,后用乙醚洗去棉籽油,冻于4℃贮存。这种方法有一高温加热固化过程,将使许多药物的理化性质受到破坏,仅能携带阿霉素、5-FV等几种药物。Widder还报道了一种加入交联剂进行固化的方法,即用加入0.2M,2,3-丁二酮或0.1M甲醛的乙醚来代替加热固化,制0.04克的载体微球需要加入100毫升的乙醚,加入交联剂固化后,还需加入100毫升乙醚除去多余的交联剂,制造1克磁性药物载体,仅乙醚用量就需9000毫升,制造成本太高,而且用丁二酮、甲醛的化学试剂量也大。重要的是现有技术所用的高分子骨架材料选取人体血清白蛋白和牛血清白蛋白为基质,价格昂贵,来源不易,采用现有技术制造的磁性药物载体产量低,贮存时需要冻干,在低于4℃的条件下贮存时间不超过半年,而且新制的磁性药物载体仍处于动物实验阶段,用于临床的报到尚未见到。另外作为磁性药物载体不可分割的部分,即使载体产生磁性性能的磁体,现有技术中尚未提出理想的制造方法,使治疗效果受到影响。

    勿庸讳言,人类需要的不仅是临床应用,而且需要性能好、质量高、数量充足的产品,来满足广大患者的治疗需要。

    本发明的目的是提供一种能在常温下长时间贮存、产量高、成本低的磁性药物载体的制造方法。

    本发明的进一步目的是提供一种高分子骨架材料来源广、价格便宜的磁性药物载体。

    本发明的再一目的是提供一种磁反应灵敏度高的磁性药物载体。

    本发明还有一个目的是提供一种使磁性药物载体产生磁性的磁体的制造方法。

    本发明考虑磁性药物载体的制造方法:

    首先由高分子骨架材料、磁性材料、药物、活性材料混合制成黑褐色胶液,然后将表面活性剂和上述黑褐色胶液加入分散剂内,搅拌下分散均匀,再骤然降温至5℃以下。

    另一方面,本发明考虑选用阿拉伯胶、水解明胶为高分子骨架材料,以改变现有技术中长期使用人体血清白蛋白和牛血清白蛋白这一取材困难,不宜推广、应用的磁性药物载体的技术构成。

    再一方面,本发明考虑选含金属物质为基质,掺杂Ⅱ族Ⅳ族元素,在高温下烧结制成磁性材料,以提高磁性药物载体的磁反应灵敏度。

    还有一方面,本发明将磁性微小粒子制成半流动性胶体-使磁性药物载体产生磁性性能的磁体,埋设在病块(肿瘤)靶部位,使磁性药物载体能被迅速而牢固地吸附在肿瘤内部和外围。

    实施本发明的方法,其骤然降温温度控制在3℃以下,可使磁性药物载体微球成型最为理想,黑褐色胶液与分散剂的比例约为1∶4~6(重量比),分散剂过少使黑褐色胶液分散受到影响,过多将造成浪费。表面活性剂为分散剂的2~4%(重量比)。制作黑褐色胶液时,其中所加活性材料的重量为总重量的1~3%。

    本发明选用的高分子骨架材料,阿拉伯胶和水解明胶,对人体无毒,给绵羊静脉注射300mg/kg,观察15个月未见毒付作用,人体肌肉注射1000mg未见明显毒付作用。这两种高分子化合物,具有一定的通透性,可以包括多种药物,在人体组织内能被逐渐溶解或消化吸收,同时将包裹的药物逐渐放出。采用上述两种高分子化合物制成的磁性药物载体可分为速释型和缓释型两种在体外模拟试验中速释型的可在12小时内把包裹的药物释放出94%以上,缓释型的则在7天内把包裹的药物释放出90%以上以上两种高分子化合物可以单独使用,也可以按一定比例混合使用但要根据药物的性质来选定。在具体应用时,还要严格净化、消毒去除热源及测试药物溶出曲线等。

    本发明的磁性材料可选铁的氧化物为基质,加入1~3.5%的Ⅱ族或Ⅳ族元素,在高温下烧结制成,其粒子直径平均约为20nmm,磁反应灵敏度高,体外在4000高斯的磁场引导下动作距离达37cm。毒性很小,小鼠静脉注射250mg/kg)半年未见明显毒付作用,绵羊静脉注射250mg/kg,18个月未见明显毒付作用。理化性能稳定,在300℃处理24小时以及在环氧乙烷、甲醛中消毒48小时,及紫外线照射12小时,其性能不发生改变,对磁性材料基质的要求是具有非常良好的磁反应和灵敏度,即使用量超标也不会对人体产生明显的毒付作用。一般来说,整个疗程全部所用的含铁量不超过贫血病人的常规补铁总量除去部分被人体吸收利用的铁外,其余的铁磁性粒子能通过皮肤、肠道、胆汁、尿、汗、乳汁等安全地排出体外。铁磁性粒子的直径要求30nmm以下,约为红血球直径的三百分之一左右,可以作为本发明磁性材料的含金属物质有纯铁粉,羰基铁、磁铁矿、铁酸盐胶体、铁铝合金、铁镍合金、γ-Fe2O3、FeO、F3O4、BaFe12O19、CO-MhP等。

    药物的选择,首先要彻底搞清药物的分子结构和理化特征,并且要注意不能与磁性材料和高分子骨架材料发生任何化学反应。适用于本发明的药物非常广泛,它包括抗癌药物以及其他非抗癌药物临床上常用的药物的一大部分都可以制成该发明的载体。本发明目前采用的抗癌药物有氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、环磷酰胺、长春新硷、喜树硷、6-巯基嘌呤抗瘤新芥、氧氮芥、噻替派、甲氨蝶呤、肝素、亚胺159、顺铂等,其他非抗癌药物如利福平、异烟肼、链霉素、乙胺乙醇、胺苯硫脲、以及抗菌素、放射性同位素、中草药,抗结核药等。

    本发明的载体含药量最多可达35%,微球直径为1~25μm,A级直径3μm以下,可用于血管内给药,B级在3μm以上,可用于肿瘤局部给药,该载体在体外4000高斯的磁场作用下,导引距离达25cm。

    另外,需要提出的是,在选用高分子骨架材料时,还可选用以下几种:乙基纤维素、甲基纤维素、聚乳酸、聚丙烯葡萄糖、硅酮淀粉、PVA、PVP、PEG、CAP、CMC等。

    本发明的磁性药物载体相当于“药物导弹”,也恰似了一个“药物仓库”,从这个能定位于肿瘤靶部位的“仓库”内,可长时间缓慢地释放对肿瘤细胞杀伤力很强的药物,并且能很有效地保持肿瘤局部的高浓度和维持全身药物的低浓度,这种恰当好处的药物分布状态,与肿瘤是一种全身性疾病的局部表现正好吻合。它既可有效地杀灭原发大癌灶(类似手术或放疗的作用),而且能防止微小癌灶的远处转移(类似全身低浓度的化疗作用),而对人体几乎没有任何毒付作用,从而使人体宝贵的免疫功能不受损伤。

    注入到肿瘤靶部位的磁性药物载体微球,在引导磁场的作用下,迅速吸附在靶区周围,有的渗透到血管内,有的滞留在血管外,这样从微球中释放的药物,可以高浓度地渗透到肿瘤细胞中其中有一部分微球嵌入肿瘤细胞的连接之间,从而增加了肿瘤细胞的吞啮作用,迅速把癌细胞杀死,这对于一部分药物不能穿透细胞膜而由此产生抗药性问题也顺便解决了。

    从近几年报道的资料表明,人的机体本身也具有消灭癌细胞的功能,在人体免疫功能不受损伤时尤为明显。但人体所能消灭癌细胞的数量一般不超过一百万个,若再加上中医中药的辅助,则可能消除一千万个。利用本发明的磁性药物载体,把局部大块的原发癌灶消除之后,那么对于全身转移的微小癌灶,可通过载体在全身分布的低浓度药物及中医中药和机体本身的抗癌功能来彻底消除,就可实现全部消灭癌细胞而达到根治肿瘤的目的。

    本发明制造的磁性抗癌药载体,尤其适应于头颈部肿瘤和生殖器肿瘤,占全部肿瘤的25%,这些部位的肿瘤一般不宜手术,放疗敏感度差且付作用大,如果采取手术治疗,不但毁容,而且会长期丧失功能。对肝癌、肺癌、骨癌、胃癌、食道癌、直肠癌在一些仪器(如B超、纤维内窥镜等)的配合下也是本载体的适应症当然对体表面肿瘤效果更好。原则上讲,本发明制造的载体对一切癌症均可治疗,它是集手术、放疗、化疗三者效果于一体的新技术。

    本发明制造的磁性抗癌药载体,经两年的动物实验证明,不但安全可靠,而且疗效达88%以上。

    经临床一年的予试验,更进一步证明了本发明的磁性药物载体的优越性,本载体对正常细胞的杀伤力很弱,而对恶性肿瘤细胞的杀伤力很强,即有非常良好的选择性,对全身几乎没有任何明显的毒付作用。除给药后1~3小时病人有低热感觉外,其他没有任何不适感。在用药的整个期间,病人的白细胞、血小板始终处于正常值范围,且无恶心、呕吐、皮疹、脱发、骨髓抑制、头痛头晕、便血、尿血等,和正常人几乎一样。

    实施例:

    取氧化铁1000克,加入Ⅱ族元素15克,在700℃高温下烧结8小时,粉碎、净化成粒子直径在20nm左右的微粒。取阿拉伯胶500克、水解明胶2700克,加入活性材料160克湿法合成为无菌、无热源、半透明状的胶液,取环磷酰胺550克平阳霉素50克、氟尿嘧啶400克。将上述原料与2%的活性材料混合制成黑褐色胶液。然后取分散剂液体石腊15000克,加入表面活性剂司盘150克,逐渐加温至30℃~60℃,加入黑褐色胶液,搅拌下将其分散均匀,(转速700转/分)。然后在5分钟内聚然降温至3℃以下,加固化剂甲醛和异二醇50毫升,50分钟后,去除分散剂和多余的固化剂,即得直径约8um以下的磁性药物载体。

    典型病例:患者姚巧云,女,66岁,市民,住洛阳市丁家街4号院。1990年2月自感上腭不适,但不痛疼,到四月份感觉进食受阻,4月16日到洛阳市第四人民医院(原洛专医院)口腔科检查时,肿块已有2.5×3cm大,中等硬度,不活动。经穿刺细胞学检查,确诊为唾液腺粘液之低度恶性肿瘤,病理检验号3693,医生建议:手术治疗。

    由于患者年龄较大,又有长期高血压170/105mmHg和冠心病,加上手术后不但毁容,而且丧失口腔功能,所以病人拒绝治疗。6月2日经人介绍到洛阳医专请求用本发明的磁性抗癌药进行治疗,此时肿瘤已有3.5×3.7cm大。经用本药局注一次后,第三天肿瘤细胞开始崩解死亡,肿瘤表皮逐渐脱落。到第七天时,肿瘤已明显萎缩,经治疗6次后,肿瘤已完全消失。每次用药0.5毫升至2毫升,一周一次,六周后病检癌细胞阴性,病检号90-170。整个用药期间白血球始终在5800以上,全身未发现任何毒付作用。病人血压稳定,心功能正常,脸部对称无任何变形,说话、饮食全部正常。

    对于磁性药物载体,有些人会担心磁性材料对人体的毒性作用,其实这种顾虑是没有必要的。因为磁性载体属缓释长效药物,每7~10天才用药一次,每次磁性材料的含量仅几毫克到几十毫克一个疗程一般不超过0.7克,并且主要聚集在肿瘤局部,全身其它部位分布的则很少,所以对整个机体并不造成明显的毒付作用。铁磁性粒子除机体吸收的之外,绝大部分随死亡裂解的癌细胞一块脱落排出,只有少量在局部形成纤维化或钙化,这对于癌症病人来说影响是不大的。1975年美国Tarner等人用大剂量的含铁磁性物质的硅酮微球局部注射,体外用强磁场选择性地阻塞肿瘤的供血动脉,使肿瘤缺血坏死,已应用于人体多年尚未发现毒性,这与本发明的实践结果是一致的。

    在临床上如能选用北京赛福医疗设备公司制造的多孔针头注射本发明的磁性抗癌药,效果会更好。

    对于磁性药物载体的临床应用还有一个需要解决的问题,就是使磁性药物载体产生磁性性能的磁体的制造方法和如何埋设在肿瘤靶部位的具体方法。                    本发明提供的方法可作为临床医生们作参考:对于体表肿瘤或浅部肿瘤,只需用1~4个4000~8000高斯的稀土永磁片作引导磁场即可。比较困难的是深部肿瘤如何加上引导磁场,这里有一个磁场梯度问题比较难以解决。本发明介绍一种方法来解决这个难题:先把永磁性微小粒子制成半流动性胶体(即磁体),在B超或X线机的监控下经表皮二次定位后,用多孔细穿刺针把永磁性粒子胶体(磁体)注射到肿瘤1~2部位,根据肿瘤的大小和形状,人工种植的磁体可大可小,可多可少,既可永久性种植,也可在一段时间后取出。这种人工种植的磁体无论对于血管内给药或局部给药均能起到优良的导向作用,机体给药后很短时间载体就会被牢固地吸附在肿瘤内部和外围。从载体内释放出的抗癌药迅速以极高的浓度准确地消灭癌细胞。

    动物实验及临床观察证明,仅仅磁场本身就具有确切地抑癌作用,它可以使肿瘤病人的生物电位趋于正常,从而使肿瘤缩小和明显改善自觉症状。1980年美国zhong  hua  yuan也证实了永磁场对人体的治疗作用。对于癌症病人来说,局部种植的永磁场对全身没有任何明显的毒付作用。磁粒子相互吸引,不会扩散到人的其它部位。随着癌细胞的死亡裂解局部微量的磁粒子胶体会逐渐纤维化、钙化或成为无炎症性异物被正常组织所包裹,如在消化道会自动排出体外。

    本发明与现有技术相比其优点是:(1)所用原材料来源广、价格便宜,使产品成本大大降低;(2)制造方法采用单凝集冻缩法,生产温度低,对药物的理化性能影响小,产品性能稳定;(3)产品不仅可以携带多种油溶性、水溶性或固体抗癌药物,也可以携带抗菌素、抗结核药、中草药、放射性同位素等药物;(4)磁反应灵敏度高,在引导磁场的作用下,载体能迅速地到达和局限在肿瘤靶部位,大大减少吞啮细胞的清除;(5)每次可以制造数千克到数万克,产量极高可满足广大临床肿瘤病人的需要;(6)可在室温下存放,贮存期达2~3年,由此可见,本发明制造的磁性抗癌药物载体具有广泛的临床应用价值和推广实用价值。

    值得指出的是:本发明制造的磁性药物载体可以局部给药,也可以全身给药,既可以肌肉注射,也可以静注,还可以口服,原则上适用于一切给药途径。

    本发明的磁性药物载体,不仅可以治疗各种癌症,而且对其他局部表现的疑难性疾病都可以给予理想的治疗。如结核、骨髓炎关节病、骨质增生、慢性肝病、毒疮、癣、男女性病、长期避孕等本发明的载体因含有铁磁性粒子,所以对放射治疗,加温治疗有相当的增感作用。如配合得当,会明显提高放疗、热疗、冷冻、光疗的治疗效果。如果采用本发明的载体运载放射性同位素59Fe、131I、32P等可使其发出的放射线物质对肿瘤进行较长时间的照射成为现实,从而收到意想不到的治疗效果,并且由此而开创一个新的领域-放射线磁性治疗。

    利用本发明的磁性药物载体,辅助以中医中药激发机体本身的抗癌功能,对于根治癌症是很有希望的。

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本发明涉及的是治疗局部疑难性疾病。尤其是治疗癌症的磁性药物载体及其制造方法。根据本发明得到的载体在人工磁体的作用下,特异性地吸附在病块(肿瘤)靶部位,长期缓释药物,达到治疗癌症和局部疑难性疾病的目的,并且产量高、成本低,可在常温下贮存23年,具有广泛的临床应用价值和实用推广价值。。

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