复合利福平胶囊剂的制备方法.pdf

本发明涉及一种治疗结核病的口服药物-复合利福平胶囊剂的制备方法。
    目前，市售复合利福平胶囊剂在治疗结核病的药物中，因其服用方便、杀菌力强，能提高药物的生物利用率，还能降低药物肝脏的毒付作用。经多年临床验证，该药物所具有的疗效高、副作用少的优点已被确认无疑。但是，现有复合利福平胶囊剂在生产、贮存过程中，发现个别药物制剂的稳定性不理想，有时达不到规定的质量要求和贮存期要求。由于利福平是利福霉素SV型的衍生物，利福平呈粉状固态性状存在时，其稳定性较好，然而溶融在基质中却极易氧化成利福霉素S型，相应含量下降，药效效价降低较快，不利于长期存放。生产厂为提高药物质量，常采用追加3%利福平原料的方法，来保证利福平在贮存期内剩余含量不低于90%。因此，提高复合利福平胶囊剂的稳定性，已势在必行。

    本发明的目的是提供一种复合利福平胶囊剂的制备方法，其工艺操作步骤简便，可有效提高药物的稳定性，显著延长药物贮存期。

    本发明的目的是这样实现的：采用基质半合成甘油脂肪酸酯与表面活性剂吐温80，混合加热至32-90℃，使其熔融后，加入稳定剂Vc、利福平，搅拌均匀，浇模、冷却、成栓，装入胶囊中即成;所用原料重量百分比：基质半合成甘油脂肪酸酯40-60，吐温80  9-15，利福平30-50，稳定剂Vc0.1-10。

    由于本发明采用半合成甘油脂肪酸酯为基质，吐温80为表面活性剂，所制复合利福平胶囊剂具有可阻止利福平进入胆汁中的百分率，减少利福平在肝脏和胆汁中的药物浓度，进而降低利福平对肝脏的毒副作用的优点，在实际临床应用中明显优于同类治疗结核的药物，已得到充分验证。但是，因利福平结构是利福霉素SV型的衍生物，溶融在脂肪性基质中易氧化成利福霉素S型，在一定程度上，降低该药地稳定性，故必须阻止其氧化降解反应。把常用于油性系统的抗氧剂（见表2）作为稳定剂，加入含有利福平的脂肪性基质制剂中，实验结果证明其对提高药物的稳定性成效不大。把也用于油性系统的抗氧剂VE作为稳定剂加入制剂中，对阻止药物的氧化降解反应的效果也不理想。本发明是在不改变现有药物制备方法的基础上，采用常用于水性系统的抗氧剂Vc（见表1）作为稳定剂加入药剂中，反复验证得到了意想不到的效果。实验方法是：将本发明所述方法制成的含利福平的脂肪性基质制剂分别与加稳定剂VE和不加稳定剂的现有含利福平的脂肪必基质制剂，在同一温度（40℃恒温箱中）下，各取适量制剂装入碘瓶中密封，保温60天，间隔10天取样一次，测其效价剩余含量（详见表3稳定剂筛选实验数据）。实验结果表明：无稳定剂对照组含量下降10%的时间约30天。加油性稳定剂VE的实验组含量下降10%的时间约40天，加水性稳定剂Vc的实验组，加温60天，其含量下降仅为2.56%。由此可见，加稳定剂Vc抗氧化效果最佳。对加稳定剂Vc和无稳定剂Vc的制剂进行热稳定性预测的实验后，采用统计计算的结果表明：加稳定剂Vc达到效价90%所需天数约130天，而不加稳定剂Vc达到效价90%所需天数约46天，制剂的稳定性差异较大，加稳定剂Vc是不加稳定剂的3倍，即制成的药物可显著延长贮存期，Vc虽属水性系统抗氧剂，但经对比实验研究得知，Vc能均匀地混悬在溶化的半合成甘油脂肪酸酯基质中，作为抗氧剂，它比要保护的利福平具有更高的氧化势，所以Vc可有效防止制剂中的利福霉素SV型结构氧化，同时还能将利福霉素S型结构还原成SV型结构。因此，将稳定剂Vc由水性系统的常用抗氧剂转用于油性系统的抗氧剂，仍可完全阻止基质中利福平的氧化降解反应，明显提高采用本发明制成药物的稳定性，延长药物的贮存期。药物加稳定剂，可不必再追加30%的利福平，即可保证药物质量，所以还可节省大量原料，减少制造成本。

    以下结合实施例对本发明作进一步说明。

    首先将所用原料按重量百分比称取：基质半合成甘油脂肪酸酯51-52，表面活性剂吐温80  9-15，稳定剂Vc1-1.5，利福平30-50。然后将基质与表面活性剂加热至65-85℃，使其溶融后加入稳定剂Vc、利福平，搅拌均匀、浇模、冷却、成栓，装入胶囊中即成

    本发明的具体实施方案如下：

    例1：取33.89g半合成甘油脂肪酸酯，8g吐温-80混合加热65-85℃，使其溶融后，加入0.7g维生素C，搅拌均匀后，加入22.5g利福平，搅拌均匀、浇模、冷却、成栓，装入胶囊，制成100粒。即得。

    例2：取31.1g半合成甘油脂肪酸酯，7.4g吐温80，混合加热65-85℃，使其溶融后，加入0.65g维生素C，搅拌均匀，加入20.8g利福平，搅拌均匀、浇模、冷却、成栓，装入胶囊，制得100粒，即得。

    例3：取36.4g半合成甘油脂肪酸酯，8.62g吐温80，混合加热65-85℃，使其溶融后，加入0.75g维生素C，搅拌均匀后加入24.23g利福平，搅拌均匀、浇模、冷却、成栓，装入胶囊，制得100粒，即得。

    各例中的基质半合成甘油脂肪酸酯，熔点35-37℃，酸价不大于1，皂化价215-235，羟价不大于55。

    服用方法：每日一次，每次四粒，空腹顿服。

    表3