本发明涉及一种控制释放活性物质到水相中的组合物。 众所周知，将活性物质如药物活性的粉末放入一种不溶物构成的基体中，该活性物质可以从中逐渐地渗出，由此获得活性物质的持续释放。将半渗透性的涂层涂到一个片剂的中心上，水和溶解了的活性物质可通过该涂层渗透，或者将有孔的不溶解的涂层涂到片剂的中心上，活性物质通过该涂层释放出来，由此可以达到包含在片剂的中心上的活性物质的持续释放。此外，将活性物质颗粒用微胶囊包封在一层或多层膜中，也可获得活性物质的逐渐释放，该膜可具有不同的类型如作为引起活性物质在肠中渗出或释放的媒介型。
使活性物质持续释放的这些常规方法有一定的缺点，当剂量地形式是存在于体内时，用这些方法是难以在整个过程中保持活性物质的恒定浓度的，如血浆中药物活性物质的恒定浓度。特别是对于在体内有一个短暂半存留期的药品来说，这可能是个问题。此外，水通过渗透性涂层的渗入可能引起在含水介质中的不稳定的活性物质的水解。
本发明的目的是克服这些缺点而提供一种组合物，该组合物能严格控制释放其中的活性物质，并可防止活性物质在释放时间之前不会由于水解作用而发生降解。
因此，在本发明的一种实例中涉及一种组合物，通过以基本恒定的速率侵蚀该组合物的一个或多个表面来控制活性物质到水相中的释放，该组合物包含：
一种由基本上水溶性的结晶聚合物或基本上水溶性的结晶聚合物的混合物所构成的基体，
一种表面活性剂或表面活性剂的混合物，它们以结晶聚合物和表面活性剂的重量来计量，以0～50%的用量分散在结晶聚合物相中，该表面活性剂包含一种或几种化合物，该化合物具有至少一种与结晶聚合物相一致的区域结构和至少另一种实质上是亲油的区域结构，并具有低于结晶聚合物的熔点，
至少一种活性物质，它基本上可均匀地分散在结晶聚合物相中和/或在几何上位于结晶聚合物相中意义明确的区域和/或分散在表面活性剂中，和任意一种填料，
该表面活性剂和/或活性物质降低了结晶聚合物基体中和结晶聚合物基体本身的晶粒之间及缝隙中区域结构的水的亲和力，由此基本消除了聚合物结晶之间的界面中水的渗透，因此通过暴露于介质的组合物的一个或多个表面上水介质的溶解作用，而有效地进行侵蚀。
为了避免存在于基体中的活性物质由于水的作用，易于水解而发生活性物质的降解作用的情况，基体和活性物质和/或表面活性剂的组合必须基本上是不能渗透到水相的液体中去，例如体液，即该体液显示出可以将本发明的组合物引入到身体内的部分（如在胃肠道，包括直肠，在阴道或皮下）或经导管引入到体腔中（如泌尿的膀胱、胆囊、子宫、中枢神经系统腔、传染性/恶性/手术后的空腔等）。水向该活性物质在基体内的内含物的渗透作用基本上被消除了，因此使组合物变得稳定，以至于即使该组合物在预定时间内被暴露于体液或其它液体之中，该活性物质仍然保持活性。由于液体只能作用于这一类型基体的表面，所以当其中放入的活性物质从基体中释放出或刚一释放出时，它就被暴露于上述液体中。因为释放是从暴露于上述液体的基体表面逐渐进行的，所以当组合物存在于水相（如体腔）中时，基本上不渗透水的某种类型的基体将确保整个阶段中的基体中的活性物质的稳定性，直到该活性物质释放出的时候，并且还将确保活性物质从基体中的被控制的和能再现的释放速率。
活性物质从基体中释放出的速率是一个预定的速率，即在一定期间内能够控制的速率。每个特别所需的释放速率特别取决于要将其释放并对其施加影响以发生预期作用的活性物质的量，以及取决于基体所包含的活性物质的总的剂量。按照可确保活性物质释放所需要的量的一种或多种原则，来选择组成基体的物质和活性物质在基体中的分布。
本发明的组合物的优点是：基体中所包括的活性物质的剂量可被测定，因此在组合物存在于水相的整个过程中，在水相中能得到活性物质适当的恒定的或脉动的剂量;基体结构的特性，即它的水不渗透性，即使活性物质本身在水介质中是不稳定的，也可以防止由于水渗透到基体中的活性物质水解或其他因素等所产生的降解。
由于从本发明的组合物可得到活性物质的控制释放，所以在一个特定的时间内，能够得到符合于上述处置所需要的剂量的活性物质的恒定释放速率或控制的脉动释放，因此要遵守严格的剂量服法，如需要的药剂的用法可按照间隔的给药直至一天数次的给药。此外，在本发明的组合物中可能包括两种或多种不同的活性物质，以适合于可按不同的浓度和/或间隔而被释放，因此使病人易于遵守医嘱的服法。
与已知的其他控制释放组合物相比，本发明的组合物的另外优点是：可以由比较简单、便宜的方法来生产，如通过以下将详细说明的挤出方法来生产，此外，按照本发明该组合物便于使较高浓度的活性物质与对应的该组合物的尺寸相结合，这显然是一个很大的优点，特别是当组合物被用于药物活性物质的释放时尤其如此，由于它便于释放出所需要的活性物质的量，而无需组合物的尺寸不必要地大。此外，因为这类物质与表面活性剂的亲油的区域结构相一致，少量溶解或不溶解的活性物质可能易于被结合到本发明的组合物中，因此可将本发明的组合物用于例如以其他方法难以服用的少量溶解或不溶解的药粉的释放。
该基体不包括水溶的结晶聚合物或这些聚合物的混合物，而包括非水溶的与活性物质在一起的物质，及至少部分地接近水相液体并在所说的液体的存在下膨胀的亲水性物质，其结果则是基体在亲水性物质的附近局部破裂及释放出活性物质。
因此，本发明的另一种实例涉及可控制地释放某种活性物质到水相中的组合物，它包含：
一种室温硫化橡胶（RTV橡胶）的基体，其中超吸收聚合物的颗粒基本是被均匀地分布的，而且这些超吸收聚合物颗粒基本上接近于组合物的表面，和
至少一种活性物质，该活性物质基本上均匀地分散在基体中和/或在几何上位于该基体中意义明确的区域，
其中，水相液体能够以有限制的速率渗透到基体的表面，其结果是该超吸收聚合物颗粒膨胀，并使基体在膨胀颗粒的附近局部破裂，由此按照活性物质在基体中的分布以一个特定的控制方法使其释放出来。
在本发明的第一种实例中，即当组合物的基体包含基本上水溶性的结晶聚合物或基本上水溶性的结晶聚合物的混合物时，表面活性剂一般将分散在结晶聚合物相中。
该表面活性剂包含一种或多种化合物，它们具有至少一种与结晶聚合物相一致的区域结构和至少另一种基本上是亲油的区域结构。本发明上下文中使用的“相一致”一词是指如下所述的表面活性剂能在熔化的聚合物中乳化。该表面活性剂部分地起到修复介质的作用，在其中表面活性剂具有使其与结晶聚合物相亲合的亲水性区域结构，由此可将其填充到结晶聚合物基体的晶粒间和缝隙中，并且该表面活性剂部分地起到表面活性剂的作用，在其中因为它们基本上的亲油性区域结构降低了水在结晶结构的晶粒间和缝隙中界面上的亲合力，由此基本上消除了在聚合物结晶体之间界面上的水的渗透。
上述结晶聚合物基体中的缝隙和晶粒是结晶形成过程中的产物。在结晶过程中基体收缩并趋向于形成缝隙和形成晶粒之间不完正的区域。为了保持表面活性剂所起到的修复介质的作用，该表面活性剂在基体聚合物材料固化并已形成结晶之后，应该是可移动的。因此，表面活性剂的熔点必须要低于结晶聚合物相的熔点。
为了使表面活性剂对于基体的缝隙和晶粒正常地起到修复介质的作用，有必要在结晶之前的熔融聚合物中使表面活性剂能基本上均匀地分布。因此，表面活性剂必须能够在该熔融聚合物中成为乳化了的表面活性剂。
已经发现，基本上疏水性的活性物质有助于使表面活性剂达到更均匀地分散，由此降低了组合物的侵蚀速率。而基本上亲水性的或水溶的活性物质已经表现出具有相反的作用，即它们趋向于导致表面活性剂在基体中不太均匀的分散。
对于所确定的单独的、相当大的区域结构中的表面活性剂的实质部分来说，所得到的组合物具有相当大的包括结晶聚合物和活性物质的区域结构，由此可提高组合物的侵蚀速率。此外，业已发现，如果制备的组合物不包括活性物质，其所包含的表面活性剂的区域结构的尺寸将大于具有基本上为疏水性活性物质所制备的组合物的区域结构尺寸，并且这种缺少某种活性物质的组合物将以相当快的速率而受到侵蚀。
因此，表面活性剂在基体中的分散程度对基体的侵蚀速率来说是重要的，越加均匀的分散导致越多和较小的表面活性剂的区域结构，以及较慢的侵蚀速率。
当用实质上不是疏水性的活性物质来制备组合物时，或当组合物中活性物质含量较低时，则需要加入一种或多种填料，以改进表面活性剂的分散并降低基体的侵蚀速率。据信加入填料的作用是提高表面活性剂的粘度，从而使表面活性剂在基体中更加均匀地分散。适合的填料的例子为、糊精、Sucralfate、羟基磷灰石钙、磷酸钙、脂肪酸盐如硬脂酸镁。填料可加入的量应使填料和活性物质的混合达到组合物重量的大约60%，典型的可达大约50%。
该表面活性剂一般为非离子型乳化剂，该乳化剂含有一种或多种脂肪酸酯和/或脂肪酸醚，例如具有由12～24个碳原子，典型的为12～20个碳原子碳链的脂肪酸酯和/或脂肪酸醚，如软脂酸或硬脂酸的某种脂和/或醚。典型的表面活性剂可以包括含聚乙二醇酯或醚，聚乙烯乙二醇酯或醚，聚羟基酯或醚和/或糖酯或醚，如脱水山梨（糖）醇酯或醚。表面活性剂将适当地具有一个大约4-16的亲水亲油平衡值（HLB）。此外，表面活性剂最好是一种被批准可被用于人类或动物摄取的产品（即药品和/或食品）的乳化剂。较好的表面活性剂是聚乙二醇单硬脂酸酯，特别是聚乙二醇400单硬脂酸酯。酒石酸、柠檬酸、单甘油酯和甘油二酯的乳酸酯，以及甘油的脂肪酸酯也可用于表面活性剂。
尤其当活性物质基本上是极性时，需要将表面活性剂的混合物引入到基体中去，以便改进本来的表面活性剂在基体中的分散并降低侵蚀速率。
在某些情况下，活性物质本身将能够起表面活性剂的作用，即它将具有至少一个与结晶聚合物相相一致的区域结构和至少另一个基本上为亲水性的区域结构，所以活性物质自身将基本上能够在结晶聚合物相中均匀地分散，并基本上消除水对基体的渗透。在这种情况下，表面活性剂的作用，即它所起的修复介质和作为表面活性剂的作用，将部分或全部地由活性物质本身来完成，只需少量或不需要表面活性剂。因此，当活性物质本身具有非离子型乳化剂的特性时，组合物中可以不使用表面活性剂，或在组合物中其用量仅限于基体重量的大约0～2%。在一般情况下，即表面活性剂最好是聚乙二醇400单硬酯酸酯，及活性物质具有非离子乳化剂的特性，聚乙二醇400单硬酯酸酯可部分或全部地被另一种非离子表面活性剂所代替，以补偿活性物质的特性。
当活性物质不具有表面活性剂的特性时，组合物中表面活性剂的含量按结晶聚合物和表面活性剂重量来计量一般大约为2～60%，例如大约为5～50%，典型的大约为10～40%，更加典型的大约为15～35%，如大约20～30%。但是，如上所述，当活性物质具有表面活性剂的特性时，则表面活性剂可以使用小于2%的用量，此外，根据表面活性剂、活性物质和结晶聚合物的性质，以及所需要的组合物的释放特性，表面活性剂的最大含量大约为60%，该含量将足以确保所需的修复作用和表面活性剂作用。
结晶聚合物的基体一般包含一种聚乙二醇，即以均聚物和/或共聚物所形成的聚乙二醇。较好的聚合物是聚乙二醇或由环氧乙烷和氧化丙烯组成的嵌段共聚物。适合用在结晶聚合物基体中的聚乙二醇的分子量大约为2000～500，000道尔顿，典型的大约为5000～100，000道尔顿，更加典型的约为10，000～50，000道尔顿，特别典型的大约为20，000～35，000道尔顿。较好的聚乙二醇的分子量大约为35，000道尔顿。典型的嵌段共聚物由重量高达30%的聚氧化丙烯基嵌段所组成，其分子量大约为5000道尔顿以上，典型的大约为5000～30，000道尔顿，更加典型的大约为8000～15，000道尔顿。
该结晶聚合物基体必须具有高于水性介质温度的熔点，其中，本发明的组合物将被使用于该水性介质中。因此，根据组合物的如何被使用，其在基体中使用的聚合物的熔点大约为20～120℃，典型的大约为30～100℃，更加典型的大约为40～80℃。特别是当本发明的组合物被用于人或兽用药品的释放时，该基体的适宜的熔点大约为40～80℃。
按照本发明，被组合物释放的活性物质可以是人或兽用药品、维生素或其他营养补充剂、消毒剂、除臭剂或在水性环境中连续给药的其他物质。
本发明的组合物特别适合于活性物质的释放，该活性物质是药用活性物质，特别是活性药粉。药用活性物质或包括在本发明组合物中的物质可选自多种治疗种类，特别是选自那些可方便地采用口服、直肠、阴道或皮下、或通过体腔（如膀胱、胆囊、子宫、中枢神经系统空腔、传染性/恶性/手术后空腔等）给药的物质。这些物质是抗微生物药、止痛药、抗炎药、对抗刺激药、凝结改进药、利尿药、拟交感神经药物、减食欲药、抗酸药和其他胃肠道药、抗寄生虫药、抗抑郁药物、抗高血压药、抗胆碱能药、兴奋剂、抗激素药、中枢和呼吸兴奋剂、药物拮抗剂、脂类调节剂、促尿酸排泄药、强心甙、电解质、麦角及其衍化物、祛痰药、催眠药和镇静药、抗糖尿病药剂、多巴胺能剂、止吐药、肌肉驰缓剂、副拟交感神经药物、抗惊厥药、抗组胺药、β-阻断剂、清洗药、抗心律失常药、对比剂材料、放射药物、抗过敏药、镇定剂、血管扩张剂、抗病毒药、和抗肿瘤药或细胞生长抑制剂或其他具有抗癌特性的药物，或它们的组合。其他适合的活性物质可选自避孕药和维生素，以及微量和大量营养素。
此外，组合物还适合于多肽的释放，例如激素如生长激素，酶例如脂（肪）酶、蛋白酶、碳水化物酶、淀粉酶、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、溶菌酶、微粒子，等等和抗体。该组合物也可以用于微生物的释放，这种微生物可以是活的、细弱的或者是死的，例如细菌，胃肠道细菌如链球菌的、例如粪链球菌，芽胞杆菌属SPP.如枯草杆菌和地衣型芽胞杆菌，乳（酸）杆菌属，曲霉属SPP.bifidogenic factors，或腺病毒相关病毒如原产病毒、肠病毒、噬菌体如疫苗、和真菌如面包酵母、啤酒酵母和不（完）全菌纲。该组合物还可以用于释放在特定载体上的活性物质，这种载体可以是微脂粒、环状糊精、微粒子、胶粒和脂肪。
本发明组合物很适合的用途之一是向阴道释放抗菌药，这种抗菌药是抗真菌药，例如咪唑抗真菌药如克霉唑、氯苯甲氧咪唑，Ketoconazole和Miconazole，多烯抗真菌抗菌素如制霉菌素，和抗原生动物药如灭滴灵和α-（氯甲酯）-2-甲基-5-硝咪唑-1-乙醇。
通过本发明的组合物给药的活性药粉具有的适用的颗粒大小约0.1微米～500微米，典型的约为0.5～300微米，更加典型的约为1微米～200微米，特别典型的约为5微米～100微米。
适合的该活性物质用量是约达组合物重量的60%，典型的约达50%。60%的活性物质含量被认为是最大含量，这一最大含量仍考虑到组合物中结晶聚合物基体和表面活性剂的足够的量。另一方面，组合物中的活性物质含量可以是较小的量，这要取决于上述活性物质的性质和强度。
如上所述，在结晶聚合物基体中的表面活性剂和/或活性物质将降低基体中晶粒间和缝隙中区域结构的水的亲合力，由此基本消除了在聚合物结晶体之间界面上的水的渗透，所以水性介质对暴露于介质的组合物表面的溶解作用显著地影响了侵蚀。因此，水对组合物的渗透基本上被限制在基体的表面层，由此，基体以基本上恒定的速率和独立的PH值而被侵蚀。其结果是获得了活性物质的基本上的零级释放。“零级”一词的意义是指，当该活性物质在基体中基本上分布均匀时，活性物质的释放基本上和时间恒定。在活性物质几何上位于基体中意义明确的区域的情况下，基体的恒定侵蚀速率的结果将是被严格控制的活性组分的脉动释放。
组合物的几何形态对获得上述控制的零级或脉动释放是重要的。因此，在本发明的一个较好的方案中，本发明的组合物具有一种几何形状，该形状可使基本恒定的表面部分在基体的侵蚀过程中处于暴露状态。因而，这种组合物的形状为带有一种涂层的园柱形棒状，该涂层在预期的释放期间内基本上不溶于和不渗透液体，如体液，并在其一端或两端有一开口。
作为涂层的有用的聚合物最好是那些可能用挤出法、溶液方法或分散体形成的方法而加工的聚合物。最好的是那些适用于食品级或药物级性能的聚合物。这类聚合物有醋酸纤维素、聚酰胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙酯、聚丙烯、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、硅橡胶、胶乳、多羟基丁酸酯、多羟基戊酸酯、聚四氟乙烯、聚乳酸或聚乙醇酸及它们的共聚物、共聚物如乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA），苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物（SBS）和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物（SIS）。
涂层可进一步包含上述基体材料形式中的任何一种，这种材料的侵蚀速率基本上比基体其余的部分慢。因此，该涂层可包含一个一种或多种基本上水溶性的结晶聚合物和某种表面活性剂的基体，该涂层是一种在水相中的侵蚀速率基本上比含活性物质的基体材料慢的涂层，由此一种基本上不含有活性物质的基体的恒定面积在组合物的侵蚀过程中是被暴露的并且该涂层又因含活性物质的基体的侵蚀而被侵蚀。此类涂层将被设计成使其纵向侵蚀速率基本上同基体的纵向侵蚀速率相一致，由此，基体和涂层以基本上相同的速率纵向地朝组合物的中心部分侵蚀。因此，当基体已被水介质完全侵蚀时，该涂层也将被完全侵蚀。带有这种涂层的组合物具有一个突出的优点是：它可以通过活性物质的释放而完全地被生物降解。这种涂层例如可以是聚乙二醇和相当大的数量的聚乙二醇400单硬脂酸酯的组合物。在涂层中的表面活性剂（如聚乙二醇400单硬脂酸酯）的含量，将按每一特定情况下的活性物质的基体的特性（如侵蚀速率和尺寸）来加以确定。
此外，该涂层在基体的侵蚀之后，可能分裂或破碎。只要这种类型的涂层是被含有活性物质的基体所支撑，它就会完好无损，但是在基体侵蚀之后，它就失去了保持完好的能力，因此，它就分裂或破碎，以至在基体完全地侵蚀并且释放活性物质之后，他就不能在例如人或动物体内维持任一有效的时间。
也可以制造不带涂层的具有园柱形的棒状组合物，在这种情况下，当活性物质基本上位于组合物的外部时，可获得基本上可接近于零级的活性物质的释放。
另一方面，该组合物的形状可为空心园柱形的空心半球形。本发明上下文所用的“园柱形棒”或“空心园柱体”措词被理解为不仅包含园形横截面的几何形状，也包含基本上是园柱形的其他几何形状，例如，稍微扁平的（横）截面如基本上是卵形或椭园形（横）截面。此外，也可以使用其他几何形状，这些仅能提供的比较小的几何形状减少了组合物的表面积，由此得到了基本上均匀分布在组合物中的活性物质的接近零级的释放，例如具有一种扁平的和基本上是矩形或椭园形的截面的片状的或平板状的组合物。
本技术领域的熟练的技术人员可以理解，为了便于上述组合物的使用，本发明组合物的特定制成的形状可包含一些小的改进。例如，为了避免将该组合物引入体内时可能造成的伤害或不适，可将释放药粉的园柱棒形组合物的端部弄园。此外，空心园柱体形的组合物的空心内可随意地用易于溶解的物质填充，例如用低分子量的聚乙二醇（如分子量约为1500～6000）。
如上所述，可将活性物质基本上均匀地分散在结晶聚合物基体中，来基本上获得活性物质的零级释放的情况。另一方面，包括交错层的本发明的组合物可以获得活性物质的脉动释放。因此，通过具有上述园柱棒形并包含基本上交错的一些横向层的组合物可以得到脉动的释放，基本交错的横向层包括一层结晶聚合物基体和表面活性剂以及均匀分散在该基体中的随意的活性成分，和一层随意地基本上均匀分散在结晶聚合物和表面活性剂中的活性成分。同样，空心园柱体形状的组合物可以包含：交错的几层，该交错的几层包括一层结晶聚合物基体和表面活性剂以及包括基本上均匀分散在该基体中的随意的活性成分，和一层包括基本上随意地均匀分散在结晶聚合物和表面活性剂中的活性成分。在包括交错几层的组合物中，这些交错的层可分别包含两种或多种不同的活性物质。
也可以结合使用这两种释放形式（即零级和脉动释放方式），以便使活性物质（如以相当低的剂量）的均匀释放与相同的或另一种活性物质（如以较高的剂量）的脉冲式地释放相交替地进行。
本发明的另一个实例中，如上所述，通过一种组合物可以得到某种活性物质进到水相中的经控制的释放，该组合物包含：一种室温硫化的橡胶（RTV橡胶）基体，其中，超吸收聚合物颗粒基本上是均匀分散的，这些超吸收聚合物颗粒也基本上存在于该组合物的表面附近，以致水相液体能以有限的速率渗透进基体中，
这就导致该超吸收聚合物颗粒膨胀并使基体在膨胀了的颗粒附近局部地破裂，由此使活性物质释放出来。按照本发明的实施例，水向组合物的渗透基本上局限于表面层，由此，按照该活性物质在基体中的分布，活性物质是以特定的控制方式而释放出来。
所用的RTV橡胶典型地包含基于聚二甲基硅氧烷的一种或两种组分的RTV硅弹性体。RTV橡胶的基体另外含有一种催化剂和随意的一种交联剂。适合的催化剂是辛酸亚锡或大约为0.01～0.1%的铂-二乙烯基四甲基二硅氧烷络合物（含有大约3～3.5%的铂）。适合的交联剂是0～40%的1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、1，1，3，3-四甲基二硅氧烷或1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷。
超吸收聚合物颗粒是这样一些颗粒，即它们能通过吸收水或其他液体而处于一种半固体状态，并能至少吸收为其自身重量的大约10倍的水，典型的至少能吸收为其自身重量的大约100倍的水，特殊的至少能吸收为其自身重量的大约200倍的水。这些超吸收聚合物颗粒还能吸收体液而处于半固体状态，并至少能吸收为其自身重量的大约5倍的体液，典型的能至少吸收为其自身重量的大约20倍的体液，特殊的能至少吸收为其自身重量的大约40倍的体液。适用于本发明实例的典型的超吸收聚合物是丙烯酸、改性丙烯酸、羧甲基纤维素、改性羧甲基纤维素和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
局部破裂的程度将特别通过所希望的活性物质的释放速率来加以确定，但是在任何情况下，这足以使其他的超吸收聚合物颗粒能进入到上述体液中，由此确保了基体以基本上均匀的速率从表面内部逐渐地破裂。根据所选择的特定的超吸收聚合物的膨胀能力和它在基体中的排列方式，可变化基体中所含有的超吸收聚合物的量、以基体的重量为基准来计量其适合的量大约为5～75%，典型的大约为10～50%，比较典型的大约为20～40%。
在本发明的实例中所包括的活性物质可以是以上所述的任意物质，即用于人或兽的药品、维生素或其它营养补充剂、消毒剂、除臭剂或在水性环境中能连续给药的其他物质，及上面列出的类型和颗粒尺寸的特殊的药物活性粉末。活性物质的量按组合物的重量来计量约达60%，典型的约达50%，但是它也可以是以小得多的量而存在于组合物中。
按照本发明的实例的组合物还必须具有一种几何形状，该几何形状能使一种基本上恒定表面面积在基体的侵蚀过程中处于暴露状态，由此，按照活性物质在组合物中的分布可以得到所需要的活性物质的零级释放或脉动释放。这种特定的几何形状可以是上述的任何一种。
在本发明的实例中的活性物质可以基本上均匀地分布在基体中，在其中将基本上获得活性物质的零级释放。该实例中的组合物还可以包含交错的层，在其中可以获得活性物质的脉动释放。因此，按照本发明的实例中的组合物可以得到具有上面所说的园柱棒形及包括基本上交错的横向层的一种脉动释放，该交错的横向层是这样构成的：即一层含有基体和随意地含有基本上均匀地分散在该基体中的活性成分，及一层含有活性成分，该成分随意地基本上均匀地分布在基体材料中。同样，一种空心园柱体状的组合物也包含交错的纵向层，该层包括一层含有基体和随意地含有基本上均匀地分布在基体中的活性成分及一层活性成分，该活性成分是随意地基本上均匀地分布在基体材料中。
如上所述，交错的层可分别包含两种或多种不同的活性物质。这两种释放形式（零级和脉动）同样也可以结合在本发明的实例的组合物中，以便使活性物质的均匀释放（如以相当低的剂量）与同种或另一种活性物质（如以较高的剂量）的脉冲地释放相交替地的进行。
此外，按照本发明的任何一个实例的组合物可被用于制备多成分药物配方，如以胶囊或片剂的形式。多种成分药物配方是含有多种单独的成分的配方，这些单独的成分以这样的方式即在摄取上述配方（典型的是胶囊或片剂）的人或动物的胃中随着配方的分解而被得到。所以在这种情况下，上述多成分药物配方中的至少部分单独成分将由本发明的组合物所构成，该单独成分的大小以它们能被引入这种配方为准。
本发明的组合物可用不同的方法来制造，这些方法是医药工业本身已知的方法，或是例如根据所需的实例和上述组合物中所使用的材料，在聚合物为基础的材料制备中所使用的方法。如上所述，本发明组合物的优点之一是，它可采用相对简单和便宜的方法来加以制造。
不带涂层的组合物可通过例如挤出的方法，注射成型或压缩成型的方法来制得;而带有涂层的组合物可通过例如涂层与基体和活性物质的共挤出方法、挤出和浸渍涂层，注射成型和浸渍涂层而制得，或通过挤出或注射成型和通过喷涂或浸渍溶剂涂层而制得。
为制备含有结晶聚合物的基体的组合物，一般该聚合物和表面活性剂被混合，在足以使聚合物熔化的温度下加热并搅拌，以获得一种基本上均匀的混合物。在活性物质包括在基体的情况下，活性物质可加到熔化了的聚合物和表面活性剂的混合物中，或在加热前加入到该混合物中。随后熔化了的混合物以下述方法被挤出或注射成型。制备用于活性物质脉动释放的组合物时，活性物质可方便地包括在基体材料内，活性物质和基体材料的混合物被挤出或注射成片层，该片层与不含活性物质的基体的片层相互交替。
为制备具有RTV橡胶基体的组合物，基体的组分，即RTV橡胶材料，超吸收聚合物，和催化加速剂和/或交联剂，一般是在室温下在搅拌下混合在一起，随后该混合物用下述方法即挤出或注射方法进行。根据所期望的组合物的特性，活性物质可在例如挤出或注射之前加入到混合物中，或者单独地挤出或注射。
例如，为生产园柱棒形状的组合物，含有活性物质的基体材料可注射成一预成型的管。另一方面，园柱棒形的组合物可通过注射交错的层制成，这个交错的层至少分别包含基体材料和活性物质，它们存在于上述的管中。园柱棒形组合物也可通过例如挤出基体材料（活性物质分散其中）的方法来制得，随后浸渍涂层，或采用a）基体材料与分散其中的活性物质的共挤出和b）涂层的共挤出来制得。
园柱棒形组合物还可通过注射成型方法来制得，包括涂层和含有活性物质的基体的双组分或多组分注射成型。注射成型法特别适合于带有一种可侵蚀涂层的组合物或因基体的侵蚀而分裂或破碎的涂层，但此方法也适用于其他组合物，典型的是，第一步是围绕某种核例如铁核制出起涂层作用的园柱体，第二步或以交替的多步骤的，通过去掉铁核之后注射基体材料而制出基体。该方法的优点是简单，非常适合于大生产。
空心园柱体形状的组合物例如可以通过挤出、压缩成型或注射成型而制得。具有空心半球形的组合物可通过压缩成型或注射成型而制得。
包括共挤出（用于具有园柱棒形组合物的制备）和挤出（用于具有空心园柱体组合物的制备）的生产方法的特殊的优点在于它们对本发明的组合物的大生产来说即简单又便宜。由挤出或共挤出方法制成的棒或管被切成大小适当的较小的片，组合物再进行修整，例如可将园柱棒或空心园柱体的端部型弄园。
以结晶聚合物为基础所使用的熔化的组合物的基体材料比以RTV橡胶为基础的组合物的基体的固化要快得多。因此，所包括的挤出方法常常更适合于含有结晶聚合物基体的组合物的制造，而含有RTV橡胶基体的组合物更适合于通过例如将材料注射进预成型管而被制备。
本发明组合物的活性物质用量、尺寸和特定形式肯定将根据上述活性物质的性质和预期的组合物的用途而变化。当本发明的组合物是用于活性药粉释放的组合物时，对人或动物给药的特别剂量将取决于病员的年令和身体状况，以及要治疗的特殊条件等这样一些因素。
以下将参照附图更完全地说明本发明。
图1表示一种带涂层的园柱棒形组合物的截面图，该组合物用于活性物质的恒定释放。组合物包含基本上均匀地分布在基体2中的活性物质，并被一端有开口的涂层1所包覆。该涂层1在预期的释放过程中不溶于和不渗透液体例如体液。因此，基体2因所使用的组合物的水介质的作用，从开口的一端缓慢侵蚀，以便使基体2暴露于水相的表面面积与时间保持恒定，由此活性物质可以以恒定和被严格控制的速率而释放出来。
图2中表示的组合物除了两端开口外，与图1的组合物相同，由此基体2从两个开口端向中心部分侵蚀。
图3表示带涂层的园柱棒形组合物的截面图，该组合物用于某种活性物质的脉动释放。该组合物包含基体2和某活性物质3的横向交错层，并被一端开口的涂层1所包覆。涂层1在预期的释放过程中基本上不溶于和不渗透液体如体液。从此，该基体层2通过所使用的组合物的水介质的作用，从开口的一端缓慢侵蚀，从而，随着基体2的各层顺序地被侵蚀，从被控制的脉动而释放出活性物质3。这种组合物也可采用两端开口来制备。
图4表示用于释放两种活性物质的组合物的截面图。含有高浓度活性物质3的钢趾嵯虿闩帕性诨?中，其中另一种活性物质又以低浓度均匀地分布着，该组合物被涂层1涂覆，涂层1在预期的释放过程中不溶于水和不渗透液体如体液。在基体2中的活性物质以基本上均匀的速率而释放，包括在层3中的活性物质以脉动方式而释放。
图5表示一种空心园柱体形组合物，在这个组合物中活性物质基本上均匀地分布在基体中。基体从空心园柱体的内部和外部被侵蚀，因此暴露于水相液体的表面面积同时间恒定，由此获得活性物质的零级释放。
图6表示一种空心半球体形组合物，活性物质基本上均匀地分布在基体中。基体从空心半球体的内部和外部被侵蚀，因此，暴露于水相液体的表面面积同时间恒定，从而，获得活性物质的零级释放。
图7表示一种片形组合物，该活性物质基本上均匀地分布在基体中。该基体主要是从两个较大平面上被侵蚀，因此暴露于水相液体的表面面积与时间恒定，由此获得活性物质的零级释放。
图8表示带有涂层2的园柱棒形组合物的截面图，该涂层2的侵蚀速率基本上低于含活性物质的基体1。在液体中经过一段时间后，基体1从每一端向4侵蚀，同时相对来说侵蚀较慢的涂层2侵蚀到3。
本发明在以下的非限定性实例中被进一步予以揭示。
实施例1
专利兰同熔化的聚乙二醇（PEG）20，000基体材料充分混合。最终基体含25%专利兰，75%PEG20，000。基体趁热时用一灌注器挤注到一内径为4毫米的预成型硅管中，随后使其冷却。然后将管切成2厘米长的片，在下药形式的任意一端留有开口，活性物质通过开口而释放。在3天期间内测得管在合成尿（1.94%尿素，0.8%MgSO4，0.11CaCl2，97.1%水）中的侵蚀速率为4毫米/24小时。
实施例2
采用与实施例1所述相同的方法，但使用的基体材料包含90%PEG20，000和10%HLB值为11.5的PEG400单硬脂酸酯，制得的管状切片含75%基体材料，25%专利兰。在8天时间内测得合成尿中切片侵蚀速率为恒定值1.3毫米/24小时。
在显微镜下放大50～125倍可看到含有PEG20，000的连续结晶相，PEG400单硬脂酸酯分散在其中，PEG400单硬脂酸酯已被染上脂溶的兰颜色，因此易被看到。可以看到PEG400单硬脂酸酯基本上均匀地分布于整个聚合物晶体中，同时已填充和“修复”了结晶体之间的缝隙和界面。
实施例3
将10.8克PEG35，000和3.6克PEG400单硬脂酸酯混合，同时在60～80℃温度下加热直至熔化。9.6克微结晶茶碱同熔化的基体材料相混合直到获得均匀的分布。该熔化的基体被挤进一个预成型的聚四氟乙烯管（内径为6毫米）中并被冷却。冷却的基体通过一活塞从管中推出，将所得的棒涂以20%丙酮中的聚氨酯（Esfane 5712F30）溶液。被涂的棒随后被切成20毫米长的片。将剂量形式侵入100毫升（34克/升）模拟肠液（Revolyt;组分：22毫克分子/升碳酸氢盐，15毫克分子/升钾，60毫克分子/升氯化物，3毫克分子/升镁，67毫克分子/升钠和3毫克分子/升硫酸盐）中，在37℃温度下在轨道式振动器上恒定振动28小时，以测出从所得的剂量形式中所释放出的茶碱量。每2小时取一次试样，通过高效液体色谱（HPLC）法，用Perkin Elmer HPLC装置进行测定。
在这些条件下测得如下茶碱的释放量：
释放时间（小时） 释放量（微克分子/升）
0-2 1380
2-4 1220
4-6 940
6-22 6520（≈815/2小时）
22-24 1055
24-26 850
26-28 810
在相同条件下，在剂量形式任意一端的基体的侵蚀速率为0.44毫米/小时。
实施例4
将25%PEG35，000，12.5%PEG10，000和12.5%PEG400单硬脂酸酯混合在一起，同时在60～80℃温度下加热，49%的硫酸庆大霉素（粉状）和1%酒石黄加入到熔化的基体材料中，直到获得它们的均匀释放。熔化的基体被挤入到一预成型的聚四氟乙烯管（内径5毫米）中并被冷却，冷却后的管被切成20毫米长的片。
除了用Beckman DU-R分光光度计在430nm测定释放量以外，按实施例3所述的方法测定从所得到的剂量形式中释放出的硫酸庆大霉素。
在10小时的期间内测得的硫酸庆大霉素释放量为10～15毫克/小时，基体的侵蚀速率为1毫米/小时。
实施例5
将36%PEG35，000和24%PEG400单硬脂酸酯混合到一起，同时并在60～80℃温度下加热。39%的硫酸庆大霉素（粉状）和1%的专利兰V加入到熔化的基体材料中，直到获得它们均匀地分布。熔化的基体被挤出到一预成型的聚四氟乙烯管（内径5毫米）中并被冷却，冷却后的管被切成20毫米长的片。
除了在8小时的期间内在638nm测定释放量为10-14毫克/小时之外，基本上按实施例4所述方法测定，从所得到的剂量形式中释放出的硫酸庆大霉素。
实施例6
除使用PEG35，000和PEG400单硬脂酸酯作为基体材料和使用硫酸新霉素作为活性物质之外，采用与实施例5所述的相同方法，所制得的管状片含有33.3%PEG35，000、33.3%PEG400单硬脂酸酯、32.3%硫酸新霉素和1%酒石黄。
按实施例4所述方法测得的从所得的剂量形式中释放出的硫酸新霉素为8-10毫克/小时，任意一端的基体的侵蚀速率为2毫米/6小时。
实施例7
8克环氧乙烷和氧化丙烯的嵌段共聚物（ICI的Synperonic F-88）和2克聚乙二醇400单硬脂酸酯混合在一起，同时在60～80℃温度下加热直至熔化，2克专利兰V和熔化了的基体材料混合，该混合物被挤出到一预成型的聚四氟乙烯管（直径4毫米）中，并被冷却。冷却后的管被切成20毫米长的片，片的两端是打开的口。在8天的期间内测得片在合成尿中的侵蚀速率为恒定值1.2毫米/24小时。
实施例8
将0.38克D6210（1，3-二乙烯基四甲基硅氧烷，从PetrarCh得到），和4g甲基氢-四甲基硅氧烷共聚物（从PetrarCh得到的PS123）在室温下混合。在混合物中加入3克Salsorb 84（一种改性的聚丙烯酸，颗粒大小为90～850微米，容量（在0.9%的NaCl中）为45克/克;从Allied Golloids Ltd得到），随后再加入4.72克红霉素estolate，0.4克催化剂溶液（在10%环乙烯基甲基硅氧烷中的0.03%的铂和90%的乙烯基二甲基端基的聚二甲基硅氧烷）和1%专利兰并充分混合。基体材料被挤出到一个预成型的聚四氟乙烯管（内径6毫米）中，并在室温下硬化4小时。随后管被切成20毫米长的片。
除了将剂量形式浸入到100毫升模拟胃液（胃蛋白酶HCl，PH3）（其中模拟胃液中已加入前面所描述过的作为缓冲剂的模拟肠液）中之外，从所得的剂量形式释放的红霉素estolate基本上按实施例3所述的方法测定。
使用专利兰作为指示剂，测得的红霉素estolate的9-10毫克/小时的释放在24小时之内下降到约7毫克/小时。在相同的条件下，基体的侵蚀速率为16.5毫米/24小时。
实施例9
将0.19克1，3-二乙烯基硅氧烷（Petrarch的D6210）同2克甲基氢-二甲基硅氧烷共聚物（Petrarch的PS123）在室温下混合。向此混合物中加入5克羧甲基纤维素（Aqualon的A250），随后加入5克硫酸庆大霉素和0.4克催化剂溶液（在10%环乙烯基甲基硅氧烷中的0.03%的铂和90%的乙烯基二甲基端基的聚二甲基硅氧烷）。基体被挤出到一预成型的聚四氟乙烯管（内径为4毫米）中，并在室温下硬化达2小时，然后该硬化的管被切成20毫米长的片。
按实施例8的方法测定的在模拟胃液中硫酸庆大霉素的释放量为1.3毫克/小时。基体的侵蚀速率为6毫米/24小时。
实施例10
具有不同组合物的对比实例
a）通过将熔化了的PEG10，000挤出到一预成型的聚四氟乙烯管（直径4毫米）中以制备含有纯PEG的组合物。冷却后将基体通过一个活塞从管中推出，所得棒状物涂以20%的在丙酮中的聚氨基溶液（Estane5712F30）。该被涂覆的棒随后被切成10毫米长的片。在模拟肠液中（实施例3），PEG的侵蚀速率为4毫米/小时。
b）除了PEG是PEG35，000以外，组合物和侵蚀速率按上述a）的方法制备和测定，侵蚀速率为18毫米/小时。
c）95%PEG35，000和5%PEG400单硬脂酸酯的混合物被熔化，按上述a）中的方法制备涂覆的棒，并使用直径为6毫米的预成型的聚四氟乙烯管。在模拟肠液中测得的侵蚀速率为1.45毫米/小时。
d）75%PEG35，000和25%PEG400单硬脂酸酯的混合物被熔化。占组合物总重量的40%的糊精作为填料被加入到组合物中。所得到的混合物被挤出到一预成型的聚四氟乙烯管（直径10毫米）中，并按a）的方法制备涂覆的棒，在模拟肠液中的侵蚀速率测定的值为0.34毫米/小时。
e）75%PEG35，000和25%PEG400单硬脂酸酯的混合物被熔化，向熔化了的混合物中加入作为填料的糊精和作为活性物质的盐酸吗啡的混合物，
糊精和盐酸吗啡的量为总重量的40%。含有3.55%的吗啡氯化物的组合物被挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中。该棒按照a）中的方法涂覆并被切成10毫米长的片。盐酸吗啡在模拟肠液中的释放以高效液体色谱法（HLPC）测定，在10小时内为1毫克/小时，侵蚀速率为0.43毫米/小时。
f）除了盐酸吗啡的含量为9.54%以外，按上述a）中的方法制备组合物，用HPLC方法测得的盐酸吗啡在模拟肠液中的释放在10小时内为3毫克/小时，侵蚀速率为0.48毫米/小时。
g）75%PEG35，000和25%PEG400单硬脂酸酯的混合物被熔化，并同3.55%的酒石黄相混合。混合物被挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中，按照a）的方法涂覆并切成12毫米长的片。测得4小时中，在模拟肠液中片从每端的侵蚀速率为恒定值1.5毫米/小时。
h）10.5克PEG35，000和3.5克PEG400单硬脂酸酯被熔化并混合在一起。加入6克氨甲蝶呤，得到一含有52.2%的PEG35，000，17.5%的PEG400单硬脂酸酯和30%氨甲蝶呤（MTX）的混合物。该熔化的混合物被挤出到直径为4毫米的聚四氟乙烯管中按a）中的方法制备涂覆的棒。用HPLC方法，在10小时期间内测得MTX在合成尿（实施例1）中的释放为1.5毫克/小时，侵蚀速率为0.5毫米/小时。
i）5.4克PEG35，000和1.8克PEG400单硬脂酸酯被熔化并和4.8克糊精/酒石黄（99∶1）混合。将混合物挤出到直径为6毫米的聚四氟乙烯管中，并按a）中的方法涂覆，在12小时内，用分光光度计在波长为430nm时，测得在模拟肠液中的侵蚀为0.34毫米/小时。
j）1克PEG35，000，0.5克PEG400单硬脂酸酯和1克单-和二酯酰甘油酯的二乙酰酒石酸酯（来自丹麦Grindsted产品，Dat-S）被熔化在一起。随后加入2.5克sucralfate，混合物被挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中。测得的在模拟肠液中的侵蚀速率在8小时内为1毫米。
k）制备与j）相同的组合物，但不含有二乙酰酒石酸酯。4克PEG35，000和2克PEG400单硬脂酸酯被熔化，向熔化了的混合物中加入4克Sucralfate。混合物被挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中，按a）中的方法涂覆，在模拟肠液中的侵蚀是8小时内大于2毫米。
l）5克PEG35，000被熔化并挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中。管的一端浸渍在含有10%酒石黄的熔化了的PEG1500中。将混合物从管中取出并涂覆EstaneF30，浸渍到PEG1500和酒石黄混合物中的端部也被涂覆。随后组合物被切成7.5毫米长的片。在模拟肠液中侵蚀4小时后，得到一黄色液体，该液体显示出其侵蚀速率为1.9毫米/小时。
m）2.25克PEG35，000和0.75克PEG400单硬脂酸酯被熔化，加入2克糊精（40%糊精），将混合物挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径6毫米）中。按上述l）的程序，制出在涂覆的端部带有PEG1500+酒石黄的3.5毫米长的涂覆棒，随后在模拟肠液中侵蚀。8小时后可以看到黄色液体，该黄色液体显示出侵蚀速率约为0.23毫米/小时。
实施例11
除了将棒切成具有12毫米长以外，按实施例3所述的方法制备组合物。所得到的棒含有195毫克PEG35，000，65毫克PEG400单硬脂酸酯和170毫克微结晶茶碱。按实施例3所述的方法测得的在玻璃试管内的侵蚀速率为1毫米/小时，相当于每小时释放出大约15毫克茶碱。由HPLC方法测定的精确的茶碱释放量如下：
释放时间（小时） 释放量（微克分子/升）
0-2 2575
2-4 1740
4-6 1645
6-8 1740
在六个病人中测定了在体内茶碱从组合物中的释放，其中3个男姓，3个女姓，年令为18～42岁（平均年令30岁），体重63～85公斤（平均66公斤），所有的病人都诊断患有支气管性气喘病。
在早餐前（即在禁食状态中）让病人服用第一次剂量，该剂量为两个单位的组合物（340毫克茶碱）和100毫升液体。第二次剂量在至少3天后，在清晨给病人在10分钟内静脉注射茶碱（Theo-Dur20毫克/毫升），剂量为标准体重的5毫克/公斤），以测定茶碱在单个病人体内的血清的半存留期。在口服剂量之后，在0，1，2，3，4，6，8，10，12，14，16和24小时抽取静脉血样。静脉注射剂量后在0，15分钟，30分钟，60分钟，90分钟和2，3，5，7，9，及11小时抽取血清血样。血样的血清部分立即在-20℃温度下冷冻，并保持此冷冻状态直到2周后进行分析之时。以HPLC方法分析血清中的茶碱量，精确度为±5%。测得的单个病人的血清含量和计算出的茶碱的血清半存留期示于下表：
病人 血清半 血清中的茶碱量（微克分子/升）
存留期
编号 （小时） 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 24
1 6 21 21 - 22 21 20 17 16 14 11 9
2 9 7 16 24 30 36 32 30 32 30 25 19
3 8 25 38 39 39 39 44 51 50 45 41 30
4 9 11 19 22 26 39 33 29 26 21 19 15
5 7 9 14 19 20 25 21 19 22 16 14 8
6 8 9 21 19 18 20 21 21 22 26 25 18
实施例12
由实施例10的e）所述的检测在体内吗啡从组合物中的释放，通过二个病人来进行，两个病人都是健康的男姓，年令40岁，体重为85公斤（病人1）和65公斤（病人2）。早餐后两小时，给病人服用含10毫克吗啡的组合物和100毫升的液体在一起。通过每个第二小时抽取静脉血样，确定血清中吗啡的浓度，血清保持冷的状态，直到第二天将血清分离出并在-20℃温度下冷冻。血清中的吗啡浓度三周后以RIAS方法进行分析，该方法以±5%的精确度和2ng全部吗啡/毫升血清的敏感度测定游离的和共轭的吗啡。获得的血清中吗啡浓度列于下表：
血清中的吗啡（ng/ml）
小时：1 2 4 6 8 10 12 14 21
病人1 18 32 44 46 42 51 76 60 34
病人2 35 76 64 44 31 21 27 - -
实施例13
将18%PEG20，000、27%PEG35，000和15%PEG400单硬脂酸酯混合，并在65～75℃温度下加热，在熔化了的基体材料中，加入40%硫酸庆大霉素并混合，直到分布均匀。熔化了的混合物挤出到预成型的聚四氟乙烯管（直径3毫米）中，并被冷却。所得到的棒随后被一活塞从管中推出，并被切成15或30毫米长的块，以20%的Estane 30溶液浸渍涂覆，其中一端不涂覆，按实施例3所述的方法，在玻璃试管内由所得到的组合物测得庆大霉素的释放，使用生物琼脂空穴渗透法化验庆大霉素，获得以下结果：
释放时间（小时） 庆大霉素的释放（微克分子/升）
0-2 1380
2-4 1220
4-6 940
6-22 6520（930/2小时）
22-24 1065
24-26 850
26-28 810
组合物开口一端的侵蚀速率测定为1毫米/24小时，相当于5毫克庆大霉素/24小时。
如上所述的组合物被粘到泌尿气球状的导管（Ruch，2F，5毫升，尺寸12）的顶尖处。顶尖部直径同导管相同，组合物的长度是30毫米。
通过动物检测在体内的释放，使用一只SPR Danish Landrace X约克夏LYY雌性猪，体重为22公斤。将此猪养在带有用于收集尿的不锈钢盘的铁丝笼中。在导管被引入到猪的膀胱同时用Sedaperone（皮下）和Hypnodil（腹膜内）给其注射使其麻醉。当时还注射阿托品（皮下）以防止流延。每24小时从浅盘中收集20毫升等份的尿样，尿中庆大霉素浓度通过使用生物琼脂空穴渗透法来测定，该方法敏感度为0.2微克庆大霉素/毫克尿。得出的庆大霉素浓度如下：
微克庆大霉素/毫克尿
0-24小时：1.75
24-48小时：1.40
48-72小时：1.55
在第四天的尸体解剖中发现膀胱外部有轻度出血，观测到膀胱的粘膜和尿道正常。
实施例14
使用相同的组合物按上述方法（实施例13），用猪再次进行动物研究。此次实验使用Argyle硅气球状导管（12ch，5毫升，批号027603）。每个导管备有一15毫米长的圆柱形组合物，导管顶尖部直径同导管相同，实验持续7天，使用两头猪（体重为20和21公斤），得出的庆大霉素浓度如下：
插入导管 微克庆大霉素/毫升尿
后的天数 猪1 猪2
1 2.9 1.25
2 4.7 0.25
3 4.6 0.95
4 3.4 0.27
5 5.3 0.59
6 / 1.25
7 / 3.40
当导管在第7天取出时，组合物只释放掉一半，因此猪1体内庆大霉素从装置上的释放从第5天起可能就被堵塞了。
在第8天的尸体解剖中发现猪1三角区的粘膜组织有发炎迹象，这一迹象可能是因为膀胱中导管的顶尖部引起的。猪2的膀胱粘膜和尿道粘膜均正常。