本发明涉及药用组合物、该药用组合物的制备方法及该组合物作为药物的应用。 欧洲专利申请，公开号0376524公开了某些苯并吡喃衍生物，它被特别指出有可能在呼吸道疾病（例如：可逆性气道阻塞和气喘）的治疗以及在高血压的治疗中用作支气管扩张药。
EP 0376524也公开了反式（3S，4R）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧杂哌啶-1-基）-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇（化合物Ⅰ′）。
现在发现，包含化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的个别特定的药用组合物对于人类呼吸道疾病（例如：可逆性气道阻塞和气喘）的治疗特别有用;这样的化合物的降血活性被大大降低。
因此，本发明的一个方面是提供一种药用组合物，它包含化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物，还可包含药学上可接受的载体，其特征是该组合物包含0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-3.0mg的化合物Ⅰ。
具体地，组合物包含0.3-0.8mg，0.4-0.7mg，0.2-0.5mg或2.5-3.0mg的活性化合物。
组合物的例子是那些含有0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.1，1.5，1.9，2.1，2.5或3.0mg的活性化合物。
适当的药学上可接受的盐包括EP0376524所述的那些盐。通常，化合物Ⅰ不是成盐的形式。
适当的药学上可接受的溶剂化物包括EP0376524所述的那些溶剂化物，尤其是水合物。
采用已知的方法，例如EP0376524所述地方法，可制备化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或药学上可接受溶剂化物。EP0376524所公开的作为参照文献并入本文。
一方面，本发明提供一种药用组合物的制造方法，该组合物包含0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-3.0mg的化合物Ⅰ，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，还可包含药学上可接受的载体，该方法包括将化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物制剂还可以包括混入药学上可接受的载体。
本发明组合物最好用来口服。但是，亦可采用其它给药方法，例如：非肠道给药，舌下给药或皮下给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉末、粒剂、锭剂、栓剂、可再组成粉剂或液体制剂，例如口服或灭菌非肠道溶液或混悬液。
为了能一致性给药，本发明组合物最好是单位剂型。
就口服给药而言，单位剂量的代表性形式可以是片剂和胶囊，并且可包含象粘合剂之类的常规赋形剂，例如：糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮;填料，例如：乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;制片润滑剂，例如：硬脂酸镁;崩解剂，例如：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素;或药学上可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合，填充或压片的常规方法制备。可采用重复的混合操作以使活性成分能在整个含大量填料的组合物中均匀分散。当然，这类操作是本领域常用的。片剂可按照标准药学实践中熟知的方法包衣，尤其是肠溶衣。
口服液体制剂可以是，例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以是干产品，供使用前与水或其它适当的载体再组成。这样的液体制剂可包含常规添加剂，例如混悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羰甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用油脂;乳化剂，例如：卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体（可包括食用油），例如：杏仁油、裂化椰子油、油脂（如甘油酯，丙二醇酯或乙基乙醇酯;防腐剂，例如：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸;必要时还可包含常规调味剂或着色剂。
就非肠道给药而言，用该化合物和灭菌载体制得了液体单位剂型，并且根据所用浓度，可以悬浮或溶解于载体中。制造溶液时，将化合物溶于水中供注射用，在装入适当的小瓶或安瓶并密封之前，灭菌处理。最好将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的辅药溶解在载体中。为增强稳定性，可将组合物充入小瓶后冷冻，并真空去水。非肠道混悬液基本上按相同的方法制备，不同的只是将化合物混悬于载体而不是溶解于载体中，灭菌不能用过滤来完成。可在混悬于灭菌载体前将化合物暴露在氧化乙烯中达到灭菌的目的。组合物中最好还包含表面活性剂或润湿剂，以使化合物能均匀分布。
尤其对于可逆性气道阻碍和气喘的治疗来说，本发明组合物可单独或惰性载体（例如乳糖）一道，以鼻吸剂或喷雾器用的气雾剂或溶液的形式向呼吸道给药，或者是供吹入用的细粉。这时，活性化合物颗粒的粒径以50微米以下为宜，最好小于10微米，例如直径为1-50微米，1-10微米或1-5微米。必要时，还可加入少量其它抗气喘药和支气管扩张剂（例如，拟交感神经胺类，象喘息定、乙基喘息定、舒喘宁、新福林和麻黄碱;黄嘌呤衍生物类，象茶碱和氨茶碱）和皮质类固醇（如：强的松龙）和肾上腺兴奋剂（如：ACTH）。
该组合物中活性成分的含量可以是0.1-99重量%，最好是10-60重量%，这取决于给药方法。吸入给药的优选范围是10-99%，尤其是60-99%，例如90%、95%或99%。
本发明进一步提供一种药用组合物，具体提供一种用于吸入给药的组合物，它包含0.2-0.3mg细粉形式的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物，还可包含药学上可接受的载体。适当的载体是那些本领域常用的载体，例如：乳糖。
吸入给药所用的组合物活性化合物的含量最好为0.2-0.9mg，例如0.2-0.5mg，或0.2，0.3，0.4或0.5mg。
细粉制剂可以计量剂量的气雾剂的形式给药，或者用适当的呼吸活化装置给药。
适当的计量剂量的气雾剂制剂包含常规抛射剂、共溶剂（例如：乙醇）、表面活性剂（例如：油醇）、润滑剂（例如：油醇）和干燥剂（例如：硫酸钙）和密度调节剂（例如：氯化钠）。
供喷雾器用的适当溶液是等渗灭菌溶液，可被缓冲至例如PH4-7，对于标准喷雾装置来说，含不超过20mg/ml化合物，通常含0.1-10mg/ml。
可以按照常规方法制备本发明组合物并制剂。例如标准参考资料所述的方法，例如英国和美国药典。
Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.），Martindale The Extra Pharmacopoeia（London，The Pharmaceutical Press）and Harry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）.
本发明进一步提供治疗人类呼吸道疾病（例如可逆性气道阻塞）和特别是气喘的方法，该方法包括向需要治疗的人给予总日剂量为0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-3.0mg的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物。
假设总日剂量是0.2-0.9mg，1.1-1.9mg或2.1-3.0mg，则可每天1至6次给药，通常每天2-4次，最好1-2次。
不言而喻，本发明方法所用的单位剂量可包含少于所述总日剂量（例如少于0.2-0.9mg）的活性化合物，以达到所需的总日剂量。
本发明还提供一种药用组合物，它包含0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-3.0mg的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物和相应的药学上可接受的载体，用作活性治疗物质。
具体地说，本发明提供一种药用组合物，它包含0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-30mg的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物，用来治疗呼吸道疾病。本发明还提供一种药用组合物在制备治疗呼吸道疾病药物中的用途，该组合物包含0.2-0.9mg或1.1-1.9mg或2.1-3.0mg的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物和相应的药学上可接受的载体。
本发明用下述实施例说明，但决不局限于此。
实施例
将雄性Sprague-Dawley大鼠用脲烷麻醉，以备按照N.E.Bowring等人1991，Pulmonary Pharmacology4，99-105所述方法测定气道抵抗性（Raw），动态肺顺应性（Cdy）和血压。
以足以使抵抗性上升约100%和顺应性降低约40%的浓度（0.25-2.5mol），向大鼠喷以乙酰甲胆碱气雾剂2分钟，间隔15分钟喷一次。建立起恒定的应答后，在喷以乙酰甲胆碱之前2分钟，静脉给予化合物Ⅰ，喷药每隔15分钟重复1次，直至对Raw和Cdyn的效应返回到接近前化合物Ⅰ（pre-Compound Ⅰ）值，该点过后，给予更高剂量的化合物Ⅰ。每次喷乙酰甲胆碱之前测量血压，当化合物Ⅰ的剂量高到足以影响血压时，两分钟内效应达到最大值。结果为5个数据的平均值±S.E，并表示为血压降低的百分数或者表示为前化合物Ⅰ对乙酰甲胆碱喷雾应答的抑制百分数。