本发明涉及药物。更具体地讲，本发明涉及包括一种特定物理形态的杂环酰胺衍生物，涉及制备这种物理形态的方法，并且还涉及用于制备前述物理形态的另一种物理形态的该杂环酰胺。 欧洲专利申请公告EP-A2-0199543公开了具有下述作用的某些杂环酰胺衍生物，它们拮抗称之为白三烯的花生四烯酸代谢物（例如，C4，D4，和/或E4）的一种或多种药理作用，已知这些白三烯是强力致痉物（特别是在肺中），可以增加血管渗透性，并且据认为这些白三烯与气喘和炎症的病因学有关（参见：J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383），还与内毒素休克（参见：J.A.Cook，et al.，J.Phar-macol.Exp.Ther.，1985，235，470）和创伤性休克的病因学有关（参见：C，Denzlinger，et al.，Science，1985，230，330）。因此，这些化合物可用于治疗与白三烯有关并希望拮抗其作用的疾病。这类疾病包括，例如，过敏性肺病（例如：气喘、枯草热）和过敏性鼻炎，某些炎症（如：支气管炎），异位性湿疹，牛皮癣，以及痉挛性心血管病，内毒素性和创伤性休克。
欧洲专利申请EP-A2-0199543中公开的杂环酰胺衍生物之一是N-[4-[5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺。在该专利说明书实施例105中对该化合物作了描述，并在下文中称之为化合物1。
在最近的临床试验中，发现在给气喘患者口服化合物1时，它可有效地治疗气喘。在口服化合物1时其效力是不寻常的，并且是特别理想的。
用于前述临床试验的药用组合物并不完美，并且一直在寻求一种改进的配方。正如下文详细描述的那样，为获得这种组合物需要解决许多技术问题。
已发现化合物1在水中的溶解度比较差。因此，需要一种包括固体状态化合物1的适用于口服的药用组合物。
已知根据化合物的分离及后处理方法，可以获得具有多种不同物理性质的固体状态的化合物1。据认为这一性质的成因可能是由于化合物1可以以不止一种物理形态存在，其中至少有一种是物理稳定性差的，并且，可以以混合物地形式获得这些物理形态。另外还发现：固体形态化合物1的不同样品具有不同的生物利用度。
开发含有生物利用度不同（特别是其中之一物理性质不稳定）的多种物理形态的化合物之混合物的制剂没什么意义，其原因是无法正确地控制该化合物的有效剂量。因此，需要找出制备基本上无异样物理形态的各种物理形态的化合物的方法。
现已找到了制备基本上无异样物理形态的三种物理形态的化合物1的方法并且一直在研究这3种形态的物理稳定性和生物利用度。现已发现其中有两种（下文称之为B形和x形）是物理稳定的，但它们的生物利用度比较差。其中第三种（下文称之为A形）具有比较好的生物利用度。但是，已发现：在水存在下第三种物理形态趋向于转变为B形。对于试图配制固体组合物的材料而言，这一性质是有害的，因为制粒包括在其混合工序中用水作用为辅料。在前述临床试验中使用的片剂的确是通过湿性制粒法由A形制备的，结果发现：以化合物1的重量计，含有25-30%（重量）的B形。
因此，需要一种适宜于口服的药用组合物，该组合物包括以一种物理形态存在的，基本上无异样物理形态的化合物1，该组合物是物理稳定的，可重复制备，并具有良好的生物利用度。
令人惊奇的是，现在发现：选用A形作为活性成份，用聚乙烯吡咯烷酮作为辅助成份，可以得到满足这些要求的药用组合物。
因此，本发明提供了一种药用组合物，它包括作为活性成份下述化合物和聚乙烯吡咯烷酮，该化合物为某种物理形态的N-[4-[5-（环戊基氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺（下文称之为A形），它基本上不含异样物理形态，其红外光谱（0.5%在KBr中）在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862和550cm-1处有尖峰。
A形的X-射线粉末衍射图谱没有可鉴别的峰，因此是无晶质的。
现已发现：本发明的组合物具有可以接受的物理稳定性，可以重复制备，并且其生物利用度之高令人惊奇。
本说明书中称之为基本上无异样物理形态的A形优选意指该物理形态在化合物1中的含量至少为90%（重量），更加优选的是至少95%，例如，至少为96%，97%，98%或99%。
本发明组合物可以是适于口服的任何常用剂型，例如，片剂、胶囊剂、小丸剂或粉剂，优选片剂。
在本发明的组合物中，按组合物的总重量计，活性成份的含量一般为1-90%（重量），例如，10-50%（重量）。
按组合物的总重量计，其中聚乙烯吡咯烷酮的含量一般至少为1%（重量）。它可以与活性成份一起计入组合物的重总量。但是，更为普遍的是该组合物还包括至少一种药物上可以接受的载体。例如，按组合物的总重量计，聚乙烯吡咯烷酮的加入量可以是1-20%（重量），优选2-6%（重量）。
适宜的药物上可以接受载体的例子包括：糖衍生物，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖、果糖和木糖醇，和纤维素衍生物，例如微晶纤维素、粉状纤维素和羟丙基甲基纤维素。该组合物优选包括糖衍生物（特别是乳糖）和纤维素衍生物（微晶纤维素）。按组合物的总量计，糖衍生物的用量可以是例如10-30%（重量）。按组合物的总量计，纤维素衍生物的用量可以是例如25-70%（重量）。
该组合物还可以包括一种或多种加工辅料，例如，崩解剂（如cros-carmellose sodium、淀粉甘露酸钠和淀粉），润滑剂（如：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和粉状植脂）。按组合物的总重量计，崩解剂的用量可以是例如1-10%（重量）。按组合物的总重量计，润滑剂的用量可以是例如0.25-2%（重量）。
按照传统的方法，例如，通过制粒法将各成份混合，即可制得该组合物。
因此，从另一方面讲，本发明提供了一种制备药用组合物的方法，该方法包括将基本上无异样物理形态的A形与聚乙烯吡咯烷酮和水混合，并将所得混合物干燥。
水的用量取决于所需药用组合物的类型（如片剂、胶囊剂、粉剂和小丸剂）和掺入该组合物中所有其他成份的性质。一般所采用的水与A形的比例应该是0.1至100∶1。
如果该组合物是片剂，该片剂的重量一般是25-500mg，例如，50-250mg（如：100-200mg）。该片剂可以是未包衣或包衣片。该包衣料可以是常规包衣料，并可采用常规方法包衣。
从另一方面讲，本发明提供了制备基本上无异样物理形态的A形化合物1的方法。
因此，本发明提供了制备基本上无异样物理形态的A形的方法，该方法包括：在减压下于90-125℃，加热基本上无异样晶形的另一物理形态的N-[4-[5-（环戊基氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺（下文称之为B形），该物理形态是N-[4-[5-（环戊基氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的单水合物晶体，其红外光谱为（5%，KBr）：在3560、1690、1660、1540、1440、1165、880和858cm-1处有尖峰，其粉末X光衍射图谱上的峰位是：2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°。
优选在115-122℃的温度范围内进行B形的脱水反应。
在B形脱水期间的压力优选不超过100毫巴，更优选的是不超过50毫巴。例如，该压力可以在5-50毫巴的范围内。
通过用热的含水丙酮进行结晶，可以制得基本上无异样晶形的B形。具体的制备方法是在升温条件下将原料化合物1溶解在含水丙酮中，补加水，并使所得混合物冷却。优选的方法是迅速加入水，使化合物最初作为油分离出来。据发现：以这种方式制得的物质可以提供形态纯度相当高的A形。
可以在较高的温度（例如，约60℃或更低）下干燥该结晶产物。如果需要从不纯的原料化合物1开始制备，则发现最好在进行结晶之前用热甲苯/乙酸乙酯研制该不纯的原料。
应该注意到如果在高温，例如在高于60℃下干燥B形，那么有一部分就会转化为A形。现已发现，通过在约60℃或低于60℃下干燥B形，则基本上无任何异样物理形态的化合物1。
据认为B形是新的。因此，本发明还提供了基本上无其他晶形的B形。
本发明还提供了用于制备基本上无异样物理形态的A形化合物1的另一方法，该方法包括迅速地从化合物1的溶液中蒸掉溶剂。例如，可通过喷雾干燥化合物1的溶液来制备之。
溶剂可以是能溶解化合物1并能在低于A形熔点的温度下蒸发的任何液体物质。溶剂的例子包括：任意地与水混合的酮类（如：丙酮）和腈类（如：乙腈）。已发现含水丙酮是特别适宜的溶剂。
溶剂的蒸发温度应低于A形的熔点，一般低于125℃，优选低于120℃。在使用丙酮作为溶剂时，如果温度低于100℃，则可得到大量的结晶物质。因此，溶剂的蒸发温度可以在100-125℃的范围内。
一般将晶形化合物1（例如，B形）溶解在溶剂中即可制得化合物1的溶液。以这种方法制得的溶液中非挥发性杂质的含量最少。
从前文可以看出含水丙酮是用于制备基本上无异样物理形态的A形的特别有利的溶剂。另外还确实发现：采用这种溶液由B形制得的A形中有机溶剂含量很低。因此，从另一方面说，本发明提供了化合物1的含水丙酮溶液。例如，该溶液包括：5-15%（重量）化合物1，优选6-13%。例如，该溶剂包括3-9%（重量）的水，优选4-8%。
将本发明组合物的性质与相应的其中用B形或X形代替了A形的组合物，以及与不含聚乙烯吡咯烷酮的、包括A形的组合物作一比较，即可证实本发明组合物的优点。
X形是化合物1的一种物理形态，它是一种晶体，在其粉末X-光衍射图谱中，特征峰出现在2θ＝8.1、13.7、16.4、20.5和23.7°，其红外光谱（0.5%KBr）在3370、1670、1525、1490、1280、890、870及550cm-1处有尖峰。
采用下述方法可以制得基本上无异样物理形态的X形，该方法包括：将原料化合物1溶解在热的含水丙酮中，蒸发减少所得溶液的体积，加入甲苯，再次蒸发减少其体积。如果需要使用较为不纯的原料化合物1为原料，则最好在结晶步骤前用热甲苯/乙酸乙酯研制该原料。
A、B和X形各自都都有其可利用的特征，例如，它们的粉末X-光衍射图谱或红外光谱。
在本说明书中，采用0.5%分散于溴化钾片中的样品，在波数为4000至400cm-1的范围内，测定红外光谱。下文的图1、2和3中分别给出了X形，A和B形的红外光谱实例。
粉末X-光衍射图谱的测定方法是：采用2g装在philips标准填料管（deep pack holder）中的样品，扫描范围为4-40°2θ，以0.02°为间隔，每点计数4秒，由此得到相对于该范围强度的间隙轨迹。下文图4、5和6分别给出了X、A和B形的粉末X-光衍射图谱实例。
A、B和X形各自的熔点一般取决于它们的纯度。一般X形的熔点为190℃以上，例如，约200℃;A形的熔点为115-140℃，例如，约124-132℃;B形约为140-160℃，例如，145-155℃。已观察到在高于约60℃时，B形失水，并不会出现明显的熔点。
如上所述，在本发明的组合物中，A形的稳定性是可以接受的。但是，已经发现：在比较高的湿度和温度条件下，会出现A形向B形的转化。因此，在某些环境条件下，最好在适宜的干燥剂（如：硅胶）的存在下保存含有A形的药用组合物。也可以将它们保存在不透气的容器中，例如，发泡包装。
以本发明组合物的形式给病人服用化合物Ⅰ的剂量取决于所诊治疾病的严重程序，患者的年令和体重。一般服用剂量为0.1-10mg/kg，例如，0.2-5mg/kg。
为获得LD50值，对化合物进行了急性毒性试验。例如，在小鼠和大鼠身上测得化合物1的LD50值大于500mg/kg。
下述非限定性实施例用于解释本发明。
实施例1
A形的制备
a）杂源化合物1的制备
用氢氧化钠水溶液处理3-甲氧基-4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）苯甲酸甲酯（按EP-A2-0199543实施例4中所述方法制得），将其转变成游离酸，然后将该游离酸于二氯甲烷中用亚硫酰氯处理，制得其酰氯。所得酰氯于二氯甲烷中在2.2当量4-二甲氨基吡啶存在下与邻甲苯磺酰胺反应，得4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶盐。
将4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺二甲氨基吡啶盐（30g）的2-甲氧基乙醇（130ml）溶液和浓氢氧化钠水溶液（3.2ml）加入含有10%钯/炭（3.3g，60.9%含水糊剂）并充氮气的烧瓶中，在3马氢气压力下搅拌2.5小时，通过硅藻土过滤，用2-甲氧基乙醇洗硅藻土，合并液体，并向其中加入氯甲酸环戊酯（9.2ml），在一个氮气压力下搅拌过夜。然后将温度调至30-33℃，剧烈搅拌下用20分钟加入0.8M盐酸（68ml），冷却至15-20℃，搅拌1小时，滤出结晶粗品，用水洗涤，于50℃干燥后用于下一步反应。
b）研制不纯的化合物1
将60g（0.101gmol）步骤a产物，240ml甲苯和150ml乙酸乙酯慢慢地加热至回流，收集30ml蒸馏液以除去大部分释放出的水。将该混合物在回流下加热1小时（88-90℃），然后冷却至10-15℃。在10-15℃搅拌3小时后，通过玻璃烧结滤器过滤固体，用2∶1的甲苯（80ml）和乙酸乙酯（40ml）混合物洗涤。然后将该产物在该烧结滤器上干燥至恒重，得到53.2g干燥的化合物1（收率91.5%）。
c）B形的制备
将30.0g步骤b产物、210ml丙酮和12ml水装在500ml反应瓶中。然后将该混合物加热回流15分钟，接着于45-50℃下使之通过放置在玻璃烧结物上的硅藻土，直接进入一500ml反应瓶中。用丙酮（60ml）和水（3ml）的混合物洗涤烧瓶和烧结物。合并液体，然后在约40℃水浴中搅拌。用5分钟加入120ml水。该混合物中先析出油状物，但很快结晶。用1小时将该混合物冷却至20℃，在15-20℃搅拌2小时，然后过滤。用水（60ml）洗涤产物，在烧结物上将其尽量干燥，然后于60℃（最高温度）风干炉中干燥。B形的得量为30.0g（97%）。
d）A形的制备
将步骤c产物（15.0g）放在500ml圆底烧瓶中，然后接在旋转蒸发器上，于20毫巴下抽真空。将烧瓶和内容物浸在预热至118℃的油浴中，在该温度下慢慢地转动6小时。冷却下剥离块状物，得到白色粉末状A形。
按下述方法可以大批量制备A形：
将30千克步骤c产物均匀地分布在金属盘上，在7m2的真空炉中，在真空条件下于120℃加热24小时。一般压力约为20毫巴。经冷却（至40℃或更低），从炉中取出产物，研磨得到所期望的A形。
如有必要，可以在使用前将A形微粉化。
X形的制备
通过温和地加热至回流，将步骤6产物（30.0g，0.521gmol）溶解在丙酮（150ml）和水（4.7ml）中，该溶液经烧结玻璃漏斗过滤。将滤液加热至沸腾，收集90ml滤液。加入甲苯（120ml），再收集75ml滤液。再补加甲苯（120ml），再收集75ml滤液。再加热回流1小时后，将该混合物冷却至15-20℃，收集产物，用甲苯（2×30ml）洗涤。经在烧结漏斗上干燥后，得量为29.5g（98.3%）。
实施例2
制备A形的替代方法
将B形（可按实施例1所述方法制备）溶解在含水丙酮中，使之形成浓度为8%（w/w）的化合物1在6%（w/w）含水丙酮中的溶液。然后采用Niro Laboratory Minor喷雾干燥器（购自A/S Niro Atomizer，Gladsaxevej 305，DK-2860 Soeborg，Denmark）将该溶液喷雾干燥。采用双喷头流体雾化器使该溶液在氮气流下雾化，溶液的流速为2Kg/h，氮气的流速为6.6Kg/h。所采用的干燥气体是流速为70Kg/h的氮气，入口和出口温度分别为215和120℃。在袋状滤器上收集产生的A形。
实施例3
A形的片剂
制粒料 mg/片 mg/片 mg/片
活性成份 2 20 50
Croscarmellose sodium NF 6 5 5
聚乙烯吡咯烷酮USP 7 4 8
微晶纤维素NF 54 74 40
乳糖NF 54 50 40
纯水USP 80 98 62
最后的混合材料
干燥的经过研制的制粒物 123 123 143
乳糖NF - 20 -
Croscarmellose sodium NF 6 5 7
微晶纤维素NF 69 20 48
硬脂酸镁NF 2 2 2
将制粒料中的各成份湿法制粒。然后将该颗粒干燥，研制。将该经过干燥、研制的制粒物与最后混合混合物中的其他成份混合，压制成片。
采用X-光分析法测定其中B形的重量百分比（按所存在的化合物1的重量计）。在20mg的片剂中，B形含量＜8%。对于50mg的片剂，则采用更加敏感的X-光衍射法。据发现：在制剂前B形的重量百分比是3%，而制剂后则为＜3.2%。
注：在本文的各实施例中，所采用的聚乙烯吡咯烷酮K值为29-32。其实，任何药用级别的聚乙烯吡咯烷酮，例如，其K值范围为10-100时均可采用。
实施例4
短期稳定性试验
将按实施例3方法制备的、含有20mgA形的片剂在不同条件下存放1、2和3个月。然后通过X-光衍射法研究这些片剂，以确定有多少活性成份已转化为B形。结果归纳在下文表1。
表1
含有A形物片剂的稳定性试验
存放条件 转化为B的百分比
初始 测不到
1个月，室温 测不到
2个月，室温 测不到
3个月，室温，测不到
3个月，50℃ 测不到
1个月，40℃，80%RH 87
2个月，40℃，80%RH 91
3个月，40℃，80%RH 82
RH＝相对湿度
在室温及50℃下存放的片剂放在带有金属帽的白色高密度聚乙烯瓶中。
在80%RH下存放的片剂暴露于空气。
对比实施例1.
不含聚乙烯吡咯烷酮的A形的片剂
制粒料 mg/片
活性成份 50.0
预凝胶化淀粉NF 20.0
乳糖NF 34.55
淀粉甘醇酸钠NF 2.0
微晶纤维素NF 34.95
月桂硫酸钠NF 0.5
纯水USP 100.0
最后混合料
干燥、研制过的制粒料 142.0
淀粉甘醇酸钠NF 6.0
微晶纤维素NF 50.0
硬脂酸镁NF 2.0
将制粒料中的各成份湿法制粒。然后将该颗粒干燥、研制。将该经过干燥、研制过的制粒料与最后混合混合物中的其他成份混合，压制成片。
在制粒前和制粒后通过X-光分析法测定其中化合物1中的B形百分比。据发现：在制粒前B形化合物1的含量＜1.5%，但是，制粒后B形化合物1的含量达28%。
这些结果清楚地表明：在本发明的组合物中改进了A形的稳定性。
实施例5
胶囊剂 mg/粒
活性成份 20
聚乙烯吡咯烷酮 20
乳糖 177.25
微晶纤维素 177.25
胶体二氧化硅 0.5
硬脂酸镁 5
0号明胶囊
在适宜的混合器中将活性成份、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和微晶纤维素混合，与纯水混合，调至适当的粘稠度、干燥，经适宜的研制后过筛。与胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合。用0号双片明胶囊包覆。
小丸剂 mg/粒
活性成份 10
糖球 200
聚乙烯吡咯烷酮 10
配制浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮在纯水中的悬液。加入活性成份，混合，在到其均匀分散为止;采用适当的设备将其喷在糖球上。将该小丸剂装入1号双片胶囊中或放置在一适当的香袋中。
粉剂 mg/剂
活性成份 20
聚乙烯吡咯烷酮 15
甘露糖醇 364.6
香料 0.4
将活性成份、聚乙烯吡咯烷酮和甘露糖醇在一适宜的混合器中混合。与纯水混合调至适当的粘稠度。干燥，并使其经适宜的过筛处理。
对比实施例2
由A形制得含和不含聚乙烯吡咯烷酮的组合物，比较化合物1的生物利用度。
将24名健康的男性志愿者随机分为两个治疗组。一种治疗方法是服用按实施例3所述方法制得的50mg片剂，另一种方法是服用按对比实施例1所述方法制得的50mg片剂。在该研究过程中，每个志愿者接受上述两种制剂。在服用每一种制剂期间，定期取血样，测定化合物1的浓度。
实施例3产物 对比实施例1产物
平均数 标准差（I） 平均数 标准差（I）
化合物1的最大浓度（ng/ml） 588 54 223 28
达到最大浓度的时间（小时） 2.6 0.3 3.7 0.3
半衰期 9.0 0.5 8.2 0.7
曲线下面积（ng.h/ml） 2268 220 970 126
这些结果清楚地表明：在本发明组合物中改善了化合物Ⅰ的生物利用度。
对比实施例3
用聚乙烯吡咯烷酮分别与A形、B形和X形制备组合物，比较各自化合物1的生物利用度。
按下述处方配制含有20mgA形、B形或X形的片剂。
制粒料 mg/片
活性成份 20
Croscarmellose sodium NF 6
聚乙烯吡咯烷酮usp 7
微晶纤维素NF 45
乳糖NF 45
最后混合料
Croscarmellose sodium NF 6
微晶纤维素NF 69
硬脂酸镁NF 2
采用平衡交叉设计（balanced crossover design），取8只狗，每只都服用上述三种片剂（每次服用一种）。在每次服药期间，定期从每只动物身上取血样，测定化合物1的浓度。下文归纳出结果。
活性成份 最大浓度 半衰期 曲线下面积
（μg/ml） （小时） （μg.h/ml）
A形 1.004 5.398 4.028
B形 0.105 3.525 0.773
X形 0.314 3.590 1.307
这些结果清楚地表明：与含有B形或X形的组合物相比，本发明组合物的生物利用度极佳。