用于治疗动脉粥样硬化的取代的氮杂环丁－2－酮.pdf

用于治疗动脉粥样硬化的取代的氮杂环丁-2-酮
    本发明涉及某些新的单环β-内酰胺化合物，它们的制备方法，用于它们的制备方法的中间体，含有它们的药物组合物和它们在治疗，尤其在治疗动脉粥样硬化中的用途。

    结合脂蛋白的磷脂酶A2(Lp-PLA2)。酶的序列、其分离和纯化方法、分离的编码酶的核酸、用编码酶的DNA转化的重组宿主细胞在专利申请WO95/00649(SmithKline Beecham plc)中被描述。用作酶的抑制剂的建议的治疗用途包括动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞形成、再灌注(reperfusion)损伤和急性和慢性炎症。稍后的专利申请(WO95/09921，Icos Corporation)和在《(Native》(Tjoelker等人，374卷，1995年4月，549)中相应的文章描述了相同的酶，虽然称其为“血小板活化因子乙酰基水解酶”(PAF乙酰基水解酶)，并建议它们具有作为调节病理炎性活动的治疗蛋白的可能。

    在将低密度脂蛋白(LDL)转化为它的氧化形式过程中，Lp-PLA2是将卵磷脂转化成溶血卵磷脂的主要原因。酶已知将氧化卵磷脂的sn-2酯水解得到溶血卵磷脂和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的两种产物对溶血卵磷脂，一种氧化LDL地组分是生理活性的，其已知是循环单核细胞的潜在的化学诱引剂。因此，溶血卵磷脂由于是在动脉中载有胆固醇酯的细胞积累的主要原因，因而被认为对动脉粥样硬化起主要作用。因此，抑制Lp-PLA2酶被预期停止这些巨噬细胞富集损伤的产生(通过抑制溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酯的形成)，因而用于治疗动脉粥样硬化。

    氧化改性的LDL的增加的溶血卵磷脂含量也被认为是在动脉粥样硬化患者中观察到的内皮机能障碍的主要原因，Lp-PLA2抑制剂因而被证实在治疗这种症状方面是有效的。Lp-PLA2抑制剂还可用于显示内皮机能障碍的其它疾病，包括糖尿病、高血压、心绞痛和后局部缺血和再灌注。

    Lp-PLA2抑制剂还可一般应用于任何包含活性单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的症状，因为所有这些细胞类型表达Lp-PLA2。这些疾病的实例包括牛皮癣。

    Lp-PLA2抑制剂还可一般应用于任何包含与Lp-PLA2活性结合的脂质过氧化作用产生两种有害产物，溶血卵磷脂和氧化改性脂肪酸的症状。这些疾病包括上述疾病动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、脑炎疾病，例如早老性痴呆、心肌梗塞形成、再灌注损伤、脓毒病和急性和慢性炎症。其它的这类疾病包括各种神经精神疾病，例如精神分裂症(参见精神病理学通报，31，159-165，1995)。

    我们现在发现了一系列用作Lp-PLA2抑制剂的化合物。

    因此，本发明提供了式(I)化合物：其中：R1和R2可以是相同或不同的，每个选自氢、卤素或选择性地取代的C(1-8)烷基；R5是可被选择性地取代的芳基或芳基C(1-4)烷基；X是连接基团；Y是选择性地取代的芳基；和n是0，1或2。

    式(I)化合物是Lp-PLA2抑制剂，因此被预期用于治疗动脉粥样硬化和其它上述疾病。

    R1和R2的代表性实例包括氢、溴、甲基和乙基，选择性地被羟基取代。合适的是，R1和R2均是氢，或R1和R2之一是氢，R1和R2的另一个是甲基(得到反式-甲基)，优选R1和R2均是氢。

    在R3中，芳基的代表性实例包括苯基和萘基。合适的R3是芳基C(1-3)烷基。R3的合适实例包括苯基、苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基，其中苯环可选择性地被多达三个取代基取代。显然选择性的取代基可位于芳基部分和/或烷基部分(如果存在的话)。R3是选择性地取代的苄基，优选取代基在4-位上。R3中苯基或萘基的合适取代基包括卤素、羟基、C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、C(2-6)链烯氧基羰基、羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。R3更优选是4-羧基苄基或其相应的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。

    n优选是1或2，更优选是1。

    优选S(O)nR3是选择性地取代的苄基亚磺酰基，更优选4-羧基苄基亚磺酰基或其相应的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。

    X合适的是直接键；基团X’(CH2)m，其中X’是CO，CONR5，COO，CONR5CO或CONHO，其中R5是氢或C(1-6)烷基，m是0或1-12的整数；或选择性地被X’断裂的C(1-12)亚烷基链。X的代表性实例包括CO(CH2)m，CONH(CH2)m，COO(CH2)m，CONHCO(CH2)m，CONHO(CH2)m和C(1-12)亚烷基。X’优选是CO或CONR5，更优选CONH。优选m是1、2、5、6、7或9，优选6。优选X是CONH(CH2)6。

    Y合适的是苯环，其选择性地被多达三个其它取代基取代。合适的取代基包括卤素、羟基、C(1-8)烷基和C(1-8)烷氧基。Y优选是被卤素选择性地取代的苯基，更优选是4-氯或4-氟-苯基，最优选4-氟-苯基。

    本领域技术人员显然理解，β-内酰胺环的C-4是手性中心，其将导致存在立体异构体。本发明包括了所有这些立体异构体。

    本领域技术人员显然理解，在其中n是1的式(I)化合物中，即亚砜化合物，SO基团的存在将在分子中引入附加的手性中心，因而导致存在额外的立体异构体。本发明包括所有这种立体异构体。

    在式(I)的优选化合物中，在C-4和SO部分的相对构型是R，S和S，R，在最优选的化合物中，C-4和SO部分的绝对构型分别是R和S。

    本文中使用的术语‘烷基’和类似术语，例如‘烷氧基’包括所有直链和支链异构体。其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

    烷基的合适的取代基包括例如卤素、氰基、偶氮、硝基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二C(1-6)烷基氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基、单或二C(1-6)烷基氨磺酰基、氨基、单或二C(1-6)烷基氨基、酰氨基、脲基、C(1-6)烷氧基羰基氨基、2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基、芳基、杂环基、羟基、C(1-6)烷氧基、酰氧基、氧基、酰基、2-噻吩并、C(1-6)烷硫基、C(1-6)烷基亚磺酰基、C(1-6)烷基磺酰基、肟基、C(1-6)烷氧基亚氨基、肼基、亚肼基、苯并羟肟酰基(benzohydroximoyl)、胍基、脒基和亚氨基烷基氨基。

    本文中所用，术语“芳基”包括，除非特别指出，苯基或苄基任选可被至多5个，优选至多3个取代基取代。

    芳基的合适取代基包括，例如，卤素、氰基、C(1-6)烷基、C(3-7)环烷基、C(1-6)烷氧基、卤素C(1-6)烷基、羟基、氨基、单或二C(1-6)烷基氨基，酰氨基、硝基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、C(2-6)链烯氧基羰基、C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基、C(2-6)链烯氧基羰基C(1-6)烷基、C(1-6)烷基羰基氧基、羧基C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷氧基、C(2-6)链烯氧基羰基C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷基羰基氧基、C(1-6)烷硫基、C(1-6)烷基亚磺酰基、C(1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、单和二C(1-6)烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、单和二C(1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基。

    用于本文时，术语‘卤素’和‘卤代’分别包括氟、氯、溴和碘，和氟代、氯代、溴代和碘代。式(I)的优选化合物包括：(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS)-4-(苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲基苯基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-异丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-乙氧基羰基苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-羧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]-乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-异丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙氧基羰基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(羧基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)；(4R，SS/4S，SR)-4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(苄基亚磺酰基)-1-(9-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-[(6-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)己基]-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧基羰基)苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)4-苄基亚磺酰基-1-(2-苯乙基)氮杂环丁-2-酮；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-羧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)。

    由于本发明的化合物，尤其是式(I)化合物将用作药物组合物，应理解它们以基本上纯的形式提供，例如至少50％纯度，更合适的为至少75％纯度，优选至少95％纯度(％按重量比计算)。式(I)化合物的不纯的制备方法可用于制备用于药物组合物中的更纯的形式。尽管本发明的中间体化合物的纯度不是太关键的，但人们容易理解，对于式(I)化合物，基本上纯的形式是优选的，如果可能，本发明的化合物以结晶形式得到。

    当某些本发明的某些化合物由有机溶剂结晶或重结晶时，结晶的溶剂会存在于结晶产物中。在本发明的范围内包括了这种溶剂化物。同样，某些本发明的化合物可由含水溶剂中结晶或重结晶，在这种情况下，会形成水合水。在本发明的范围内包括化学当量水合物以及含有通过例如冻干过程产生的不同量的水的化合物。此外，不同的结晶条件会导致形成不同多晶型的结晶产物。在本发明的范围内包括了式(I)化合物的所有多晶型物。

    本发明的化合物是结合脂蛋白的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制剂，因此被预期用于治疗，尤其是治疗动脉粥样硬化。因而，在另一方面，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。式(I)化合物是由Lp-PLA2形成溶血卵磷脂的抑制剂，因而，在包含内皮机能障碍的任何疾病，例如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛形成和局部缺血和再灌注后的疾病中具有普遍用途。此外，式(I)化合物可一般应用于任何包含与Lp-PLA2活性结合的脂质过氧化作用的疾病例如除了动脉粥样硬化和糖尿病之外，其它疾病，例如类风湿性关节炎、中风、脑炎疾病，例如早老性痴呆、心肌梗塞形成、再灌注损伤、脓毒病和急性和慢性炎症。其它的这类疾病包括各种神经精神疾病，例如精神分裂症(参见精神病理学通报，31，159-165，1995)。

    其它用途包括活性单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的任何疾病，因为所有这些细胞类型表达Lp-PLA2。这些疾病的实例包括牛皮癣。

    因此，另一方面，本发明提供了与酶Lp-PLA2有关的疾病的方法，其包括根据需要用治疗有效量的酶的抑制剂治疗患者。这些疾病将与增加的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的含量有关；与形成溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸；与与Lp-PLA2活性结合的脂质过氧化作用有关；或与内皮机能障碍有关。

    本发明的化合物还可与抗高脂血或抗动脉粥样化或抗糖尿病或抗心绞痛或消炎或抗高血压药结合治疗上述疾病。其实例包括胆固醇合成抑制剂，例如，statins、抗氧化剂，例如，丙丁酚、胰岛素敏化剂、钙通道拮抗剂和消炎药，例如NSAIDs。

    在治疗应用中，本发明的化合物通常以标准药物组合物形式给药。因而，本发明另一方面提供了一种含有式(I)化合物和可药用的载体的药物组合物。

    合适的药物组合物包括适合于口服或胃肠外给药或用作栓剂的药物组合物。

    在口服给药时是活性的式(I)化合物可配制成液体，例如糖浆、悬浮液或乳液体、片剂、胶囊和锭剂。

    液体制剂通常由在合适液体载体，例如乙醇、甘油、非水溶剂，例如聚乙二醇、油或水与悬浮剂、防腐剂、香料或着色剂中的化合物或可药用的盐的悬浮液或溶液组成。

    片剂形式的组合物可采用通常用于制备固体制剂的合适可药用的载体制备。这种载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。

    胶囊形式的组合物可通过常规包胶囊方法制备。例如，用标准载体制备含有活性组分的小丸，然后充入硬明胶胶囊；或者用任何合适的可药用的载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，随后将分散液或悬浮液充入软明胶胶囊。

    典型的胃肠外组合物由在无菌含水载体或胃肠外可用的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的式(I)化合物的溶液或悬浮液组成。此外，溶液可被冻干，然后在给药前合适的溶剂重新构成溶液。

    典型的栓剂制剂含有在以这种方式给药时活性的式(I)化合物和粘合和/或润滑剂，例如聚二醇、明胶或椰子脂或其它低熔点植物或合成蜡或脂肪。

    组合物优选是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。

    用于口服给药的每个剂量单元含有优选1-500mg(对于胃肠外给药优选含有0.1-25mg)式(I)化合物。

    式(I)化合物对于成人患者的日剂量可以是例如1mg-1000mg，优选1mg-500mg的口服剂量，或0.1mg-100mg，优选0.1mg-25mg的静脉内、皮下或肌内剂量，化合物可每天给药1-4次。化合物合适的是给药一个持续的治疗周期，例如一周或更长。

    式(I)化合物可由常规起始物料通过现有技术中已知的适当合成方法制备。合适的方法包括用如下式(III)的烷基化剂：

             ZCH2XY    (III)其中Z是合适的离去基团，例如卤素；和X和Y是如上定义的；在烷基化条件下处理如下式(II)的氮杂环丁酮：其中n、R1、R2和R3是如上定义的。

    合适的烷基化条件是本领域技术人员已知的，包括使用合适的碱，例如氢化钠或氢氧化钾，在合适的烷基化溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，在-10至0℃的温度下。合适的是，对其中n是0的式(II)化合物方便地进行烷基化反应。

    其中n是1或2的式(I)化合物可容易地由其中n是0的式(I)化合物通过用合适的氧化剂，例如m-氯过苯甲酸处理制备。如果不是手性纯化合物，使用手性氧化剂，如(+)或(-)-1，1’-双-2-萘醇/异丙醇钛(N Komatsu等人，J Org.Chem，1993，58，7624-7626)可得到非对映体选择性。

    其中n是0的式(II)化合物可通过在碱，例如乙醇钠存在下，在合适的溶剂，例如乙醇中在0-5℃温度用硫醇R3SH处理4-乙酸基氮杂环丁酮、4-苯甲酸基氮杂环丁酮或4-苯基磺酰基氮杂环丁酮制备。当该置换过程在手性碱，例如辛可尼定或辛可尼存在下进行时，可得到富对映体化合物(II)(Shibasaki等人，JCS Chem.Commum.1883，1324)。

    式(III)化合物可根据特定的X通过合适的已知合成方法容易地制备。一种方便的起始物料是适当取代的芳基化合物，它随后被加工以引入侧链XCH2X-。

    其中X表示基团CONR5(CH2)m(酰胺)或CONHOR5(CH2)m(异羟肟酸)的式(I)化合物用如下式(V)的胺：

                 NHR5(CH2)mY      (V)或如下式(VI)的羟胺：

                 NH2OR5(CH2)mY    (VI)其中R5、Y和m是如上定义的；在合适的酰胺或异羟肟酸键形成条件下(分别)处理如下式(IV)的酸方便地制备：其中n、R1、R2和R3是如上定义的。

    合适的条件是本领域技术人员已知的，包括使用活性剂，例如氯甲酸乙酯或二环己基碳化二亚胺(DCC)，在合适的溶剂，例如氯仿或二甲基甲酰胺中，在-10至20℃的温度下。

    式(IV)的酸可通过用2-溴乙酸酯在如上所述的烷基化条件下处理式(II)化合物，随后用标准条件水解所形成的中间体酯得到。

    其中X表示基团COOR5(CH2)m(酯)的式(I)化合物可方便地用酯基转移条件通过如下式(VII)的酯的酯基转移反应制备：其中：R6是C(1-6)烷基；n、R1、R2和R3是如上定义的。

    合适的条件是本领域技术人员已知的，包括例如在甲苯中，在催化量的甲醇钠和醇存在下加热。合适的是，式(VII)化合物是其中R6是甲基的甲酯。

    式(VII)化合物可通过用2-溴乙酸烷基酯，在如上所述的烷基化条件下处理式(II)化合物得到。

    式(VII)化合物是新的化合物，它用作式(I)化合物的中间体。

    因此，另一方面，本发明提供了如上定义的式(VII)化合物。

    式(VII)化合物也是酶Lp-PLA2抑制剂，因而用于治疗上述式(I)化合物中描述的各种疾病。

    另外，其中X表示基团COOR5(CH2)m(酯)的式(I)化合物可通过用醇Y(CH2)mOH或它们的活性衍生物，例如甲苯磺酸酯处理式(IV)化合物制备。

    此外，其中n是0的式(I)化合物可用如下式(IX)的烷基化剂：

                  R3Z        (IX)其中R3和Z如上定义的；在烷基化条件下，例如在溶剂，例如乙腈中在约25℃的温度下处理如下式(VIII)的化合物制备：其中R1、R2和R3是如上定义的。

    式(VIII)化合物可通过由相应的4-乙酰基硫代氮杂环丁酮通过用硝酸银和碱，在合适的溶剂，例如甲醇中处理得到。

    如果需要，根据现有技术中的已知方法，可以拆分式(I)的非对映体化合物的混合物。例如亚砜(n＝1)可通过色谱法或结晶分离。手性纯化合物可通过手性色谱法、由手性纯中间体或采用手性试剂或催化的手性合成制备。合适的手性中间体可通过拆分或手性诱导或使用手性试剂，尤其是天然手性分子，根据现有技术中已知的方法制备。对于手性合成，常规的手性起始物料是青霉素衍生物，它具有β-内酰胺环的优选C-4构型。这由如下方案说明：起始物料(4-甲氧基苄基-6-溴青霉素酸-1-氧化物)的制备方法在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，179-188中描述。

    本发明将用如下实施例说明。在这些实施例中，亚砜化合物非对映体指的是R，R/S，S或R，S/S，R构型。这种构型最初由限制数目的化合物的X-射线分析得到，然后根据它们的1HNMR谱外推至其余的化合物。除非另有说明，所有化合物是外消旋的。手性化合物描述为4R或S，SR或S，其中4描述在氮杂环丁酮的C4位置的中心，S描述亚砜中心。当得到亚砜混合物时，质谱数据对于两者(50∶50混合物)或对于主要异构体(例如90∶10混合物)给出。所有化合物由NMR表征，大多数还用微量分析和质谱表征。制备例制备例1.6-(4-甲氧基苯基)己胺a.6-溴-1-(4-甲氧基苯基)己烷

    将6-溴己酰氯(50g，0.2mol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液在5分钟内滴加至氯化铝(31g，0.2mol)在无水二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中，保持温度为20-23℃。将混合物在室温下搅拌30分钟得到黄色溶液。加入在无水二氯甲烷(30ml)中的苯甲醚(23g，0.2mol)，在室温下搅拌20小时。在10分钟内加入三乙基硅烷(59.9g，0.515mol)，期间保持温度25-35℃。在室温下搅拌溶液60分钟，倾入冰/水(200g)中。有机层用盐水和水洗涤直至溶液的pH为中性。干燥(硫酸镁)和减压蒸发得到黄色油状物，将其在90-110℃/0.5mbar减压蒸馏。合并含产物的馏分，由硅胶快速色谱法纯化，用己烷作洗脱剂，得到无色油状物(18.33g，33％)。b.N-(4-甲氧基苄基)-6-己基苯邻二甲酰基亚胺

    将6-溴-1-(4-甲氧基苯基)己烷(26.5g，0.1mol)溶解在DMF(140ml)中，加入苯邻二甲酰基亚胺钾(36.2g，0.2mol)，混合物在100℃下搅拌18小时。蒸发混合物，将残余物溶解在乙醚中，过滤出过量的苯邻二甲酰基亚胺钾。用水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)和蒸发得到黄色固体，将其由乙醚/石油醚重结晶得到浅黄色固体(20.6g，61％)，mp63-65℃。c.6-(4-甲氧基苯基)己胺

    将N-(4-甲氧基苄基)-6-己基苯邻二甲酰基亚胺(19.9g，60mmol)溶解在乙醇(300ml)中，加入肼单水合物(8.9g，0.11mol)。将混合物回流加热3小时，过滤，残余物用乙醇洗涤，蒸发滤液。将残余物溶解在乙醚中，过滤和用乙醚充分洗涤。蒸发滤液，得到黄色油状物，将其蒸馏纯化得到透明油状物，bp108-110℃，0.02mbar。制备例2.6-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)己胺

    根据制备例1的一般方法，由3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚制备标题化合物。制备例3. 6-(3-氯苯基)己胺a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇

    将3-氯碘苯(14.3g，60mmol)、四(三苯基膦)钯(2.1g，1.8mmol)和5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的搅拌混合物在25℃搅拌3小时，在水和乙醚之间分配。分离出醚层，用乙醚提取水层。合并的乙醚提取物用1N盐酸洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发乙醚，残余物用硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到产物油状物(11.5g，92％)。b.1-(苯二酰亚氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔

    将6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)、三苯膦(14.5g，55mmol)和苯邻二甲酰基亚胺(8.1g，55mmol)在无水THF(110ml)中的溶液用DEAD(9.6g，55mmol)在THF(20ml)中的溶液处理几分钟。在16小时后，真空除去挥发物，残余物用乙醚处理。除去沉淀的固体，蒸发滤液，残余物用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到固体产物(16.5g，89％)。c.6-(3-氯苯基)己胺

    将1-(苯二酰亚氨基)-6-(3-氯苯基)己炔(10g，30mmol)在甲醇(100ml)中的悬浮液用氧化铂(250mg)处理，混合物在50psi氢化72小时。按间隔再加入催化剂，当氢气的理论摄入量完成时，过滤混合物，蒸发滤液得到棕色油状物(9.5g，96％)。将其溶解在ISM99(100ml)中用肼水合物(2.8g，56mmol)在回流条件下处理16小时。将混合物冷却至5℃，以过滤除去沉淀的固体。蒸发滤液得到油状物，将其溶解在乙醚中用水洗涤，干燥(硫酸钠)和蒸发得到棕色油状物(5.8g，98％)。制备例4.6-(3，5-二氯苯基)己胺

    用制备例3的一般方法制备标题化合物，得到油状物。制备例5. 4-(4-(烯丙基氧羰基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮a.4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯

    将4-(溴甲基)苯甲酸(103g，0.48mol)悬浮于磺酰氯(200ml)中，加入二甲基甲酰胺(1ml)。将混合物回流加热直至透明，蒸发，与甲苯(2×150ml)共沸。将得到的油状物溶解于二氯甲烷中，滴加到冷却的吡啶(42ml)和烯丙醇(40ml)在二氯甲烷中的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，随后用水、2M盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥有机溶液，蒸发得到4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯(98g，84％收率)。1HNMRδ(CDCl3)4.61(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.34(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.45(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H).b.4-(乙酰硫甲基)苯甲酸烯丙基酯

    将在无水二甲基甲酰胺(100ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯(98g，0.4mol)滴加到硫代乙酸钾(46g，0.4mol)在无水二甲基甲酰胺(200ml)中的冷却悬浮液中。移去冷浴，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯(x3)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。干燥混合物，蒸发得到4-(乙酰硫基甲基)苯甲酸烯丙基酯，为橙色油状物(100g，100％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s，COCH3)，4.13(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.32(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.35(2H，d，Ph-H)，7.98(2H，d，Ph-H).c.4-(4-(烯丙基氧羰基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮

    将在无水四氢呋喃(50ml)中的烯丙基醇(27ml)滴加至叔丁醇钾(4.93g，0.044mol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中。在搅拌5分钟后，滴加4-(乙酰硫基甲基)苯甲酸烯丙基酯(10.1g，0.04mol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液。在搅拌15分钟后，滴加4-乙酸基氮杂环丁-2-酮(5.16g，0.04mol)溶液。将混合物搅拌1小时并蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，水相用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水洗涤，干燥和蒸发。经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-汽油)得到4-(4-(烯丙基氧基羰基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮(9.1g，82％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.84(1H，dd，H3a)，4.31(1H，dd，H3b)，3.88(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd，H4)，4.78(2H，m，CH2O)，5.35(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，6.07(1H，单峰，N-H)，7.40(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H).制备例6.4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮a.4-(溴甲基)苯基乙酸烯丙基酯无色油状物，95％收率。1H NMRδ(CDCl3)3.7(2H，s)，4.5(2H，s)，4.6(2H，m)，5.25(2H，m)，5.9(1H，m)，7.15-7.4(4H，dd)b.4-(乙酰硫基甲基)苯基乙酸烯丙基酯无色油状物，96％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，3.6(2H，s)，4.1(2H，s)，4.65(2H，m)，5.25(2H，m)，5.9(1H，m)，7.23(4H，dd)c.4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮黄色油状物，69％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.81-2.88(1H，dd)，3.26-3.35(1H，dd)，3.65(2H，s)，3.83(2H，s)，4.6(2H，m)，4.68(1H，dd)，5.20-5.32(2H，m)，5.60(1H，宽峰)5.8-6.0(1H，m)，7.21-7.31(4H，dd)用于其它胺的参考文献：6-苯基己胺Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，18466-(4-氯苯基)己胺Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA103：142000)6-(4-羟基苯基)己胺Goodwin B.L.等人，Xenobiotica，1994，24(2)，1294-乙酸基氮杂环丁-2-酮Clauss K等人，Annalen，1974，539实施例实施例1. 4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮a.4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮

    将钠(8.1g，0.35mol)溶解于乙醇(250ml)中，在保持温度20-25℃下在20分钟内滴加苄硫醇(45.2g，0.37mol)，期间在混合物中鼓入氮气。15分钟后，将反应混合物冷却至5℃，在保持温度在5℃的条件下在15分钟内滴加4-乙酸基氮杂环丁-2-酮(45.0g，0.35mol)在乙醇(50ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌60分钟，减压蒸发至干。加入水(400ml)，混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，提取物干燥(硫酸镁)并减压蒸发至油状物。将油状物冷却至-20℃，用乙醚(400ml)研制，以过滤分离得到白色固体(50.2g，79％)，mp50-51.0℃。1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.30(1H，m，H3b)，3.85(2H，s，SCH2)，4.68(1H，m，H4)，7.31(5H，m，Ph-H).b.4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    在4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(5.5g，28.5mmol)、四正丁基溴化铵(0.9g，2.85mmol)和1-溴-4-苯基丁-2-酮(7.1g，31.3mmol)在无水THF(100ml)中的冷却(冷水浴)溶液中加入新鲜粉末氢氧化钾(1.8g，31.3mmol)，混合物在室温下强烈搅拌2小时。加入水将产物提取入乙酸乙酯中，干燥(硫酸镁)并蒸发至油状物。用乙醚处理得到产物，为白色结晶固体(3.12g，32％)mp79-81℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.58(2H，m，CH2CO)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，2.96(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a，)，3.17，3.98(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.70(2H，s，SCH2)，4.89(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.15-7.33(10H，m，Ph-H).实验值C，70.9；H，6.3；N，4.3％；C20H21NO2S理论值C，70.8；H，6.2；N，4.1％实施例2.(4R，SR/4S，SS)4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    将4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(3.1g，9.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷却至-50至-60℃，在搅拌下在30分钟内滴加m-氯过苯甲酸(1.9g，11mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。在-50至-60℃下再30分钟后，反应混合物与饱和亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠混合物一起振动，分离出有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发得到固体。由乙酸乙酯两次重结晶得到(4R，SR/4S，SS)4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(0.8g，27％)，mp147-9℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz，H3b)，3.72，4.37(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.9(2H，s，CH2SO)，4.70(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.12-7.40(10H，m.Ph-H).实验值C，67.5；H，6.0；N，4.0％；C20H21NO3S理论值C，67.6；H，6.0；N，3.9％-实施例3.(4R，SS/4S，SR)4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    蒸发上述重结晶得到的合并的滤液，残余物从乙醇中重结晶两次，主要得到(4R，SS/4S，SR)4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(1.2g，37％)，mp110-11℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.45(1H，dd，J＝2.3，15.4Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，3.03(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.94，4.12(each 1H，d，J＝13.0Hz，CH2SO)，4.19，4.37(each 1H，d，J＝19.2Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.12-7.40(10H，m，Ph-H).实验值C，67.5；H，6.1；N，4.1％；C20H21NO3S理论值C，67.6；H，6.0；N，3.9％实施例4.4-(苄基磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    在4-(苄硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁酮(0.6g，1.76mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冷却(冰浴)溶液中在搅拌下滴加m-氯过苯甲酸(0.92g，5.3mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。移去冰浴，在1.5小时后，用碳酸氢钠饱和水溶液和亚硫酸钠饱和水溶液的混合物洗涤溶液。水层用二氯甲烷反提取，干燥(硫酸镁)合并的有机层，蒸发得到油状物，将其从乙醚中结晶(0.56g，86％)mp131-3℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.69(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)，2.9(2H，m，CH2Ph)，2.94(1H，dd，J＝2.1，10.8Hz，H3a)，3.14(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3b)，3.82，4.35(each 1H，d，J＝18.8Hz，NCH2)，4.28(2H，s，SO2CH2)，4.89(1H，dd，J＝2.3，5.1Hz，H4)，7.14-7.43(10H，m，Ph-H).实验值C，64.5；H，5.8；N，3.8％；C20H21NO4S理论值：C，64.7；H，5.7；N，3.8％

    如下化合物(实施例5至25)用实施例1-4的一般方法制备。当显示时，比率表示由1HNMR测定的相对非对映体比率(4R，SR/4S，SS：4R，SS/4S，SR)。实施例5.4-(苄硫基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，48％收率。1H NMRδ(CDCl3)3.02(1H，dd，J＝15.25，2.00Hz，H3a)，3.27(1H，dd，J＝15.25，5.15Hz，H3b)，3.72(1H，d，J＝21.76，COCH2)，3.75(2H，s，SCH2)，4.70(1H，d，J＝18.3，COCH2)，5.08(1H，dd，J＝5.13，2.39，H4)，7.08-7.29(5H，m，Ph-H)，7.44-7.50(2H，m，Ph-H)，7.57-7.64(1H，m，Ph-H)，7.76-7.80(2H，m，Ph-H).实施例6.(4R，SR/4S，SS)4-(苄基亚磺酰基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮杂环丁-2-酮白色固体，11.5％收率，mp130-31℃实验值C，65.8；H，5.2；N，4.4％；C18H17NO3S理论值C，66.0；H，5.2；N，4.3％实施例7(4R，SS/4S，SR)4-(苄基亚磺酰基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮杂环丁-2-酮白色固体，非对映体比率15∶85，15％收率，mp92-93℃实验值：C，65.8；H，5.3；N，4.4％；C18H17NO3S理论值：C，66.0；H，5.2；N，4.3％实施例8.4-(苄硫基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮杂环丁-2-酮a.1-溴-9-苯基壬-2-酮

    将6-溴己酰氯(49.7g，0.233mol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液在5分钟内滴加至氯化铝(31.0g，0.233mol)在无水二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中，保持温度为20-23℃。将混合物在室温下搅拌30分钟得到黄色溶液。加入在无水二氯甲烷(30ml)中的苯(18.2g，0.233mol)，在室温下搅拌20小时。在10分钟内加入三乙基硅烷(59.9g，0.515mol)，期间保持温度25-35℃。在室温下搅拌溶液60分钟，倾入冰/水(200g)中。得到部分分离，有机层用盐水和水洗涤几次直至溶液的pH为中性。将有机溶液干燥(硫酸镁)和减压蒸发得到黄色油状物，将其在90-110℃/0.5mbar减压蒸馏。合并含产物的馏分，由硅胶快速色谱法纯化，用己烷作洗脱剂，得到6-溴-1-苯基己烷，为无色油状物(18.33g，33％)。

    将6-溴-1-苯基己烷(18.02g，0.075mol)溶解在丙酮(300ml)中，加入NaI(44.85g，0.299mol)，将混合物回流加热18小时。将其过滤，减压蒸发丙酮得到残余物，将其用正戊烷(150ml)提取。过滤出不溶解的物质，蒸发滤液得到6-碘-1-苯基己烷无色液体(21.22g，99％)。

    将6-碘-1-苯基己烷(17.43g，0.061mol)、乙酰基丙酮(6.66g，0.067)和碳酸钾(8.41g，0.061mol)溶解于无水纯乙醇(75ml)中，将溶液回流加热18小时。在冷却至室温后，过滤溶液，减压蒸发得到油状物。将其在乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发得到橙色油状物(15.27g)。将其用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯作洗脱剂得到9-苯基壬-2-酮，无色油状物(7.12g，54％)。

    将溴(5.21g，0.033mol)加入9-苯基壬-2-酮(7.12g，0.033mol)在无水甲醇(75ml)中的溶液中，在室温下搅拌2小时。加入水(50ml)，在室温下持续搅拌18小时。加入乙醚(175ml)和水(100ml)，有机层用稀碳酸氢钠、水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)和减压蒸发得到油状物(5.39g)。加入石油醚(40℃-60℃，50ml)将混合物冷却至-10℃，过滤。将得到的固体重新溶解于乙醚(40ml)中，减压蒸发得到油状物(4.06g)，将其进一步用硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂得到1-溴-9-苯基壬-2-酮，为浅黄色固体(3.80g，39％)。b.4-(苄硫基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮杂环丁酮无色油状物，66％收率1H NMRδ(CDCl3)，1.3(6H，m，(CH2)3)，1.55(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.24，(2H，m，CH2CO)，2.60(2H，t，J＝7.5 Hz，CH2Ph)，2.97(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.21，4.01(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.73(2H，s，SCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).实施例9.(4R，SR/4S，SS)4-(苄基亚磺酰基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮杂环丁-2-酮无色固体，25％收率，mp133-5℃1H NMRδ(CDCl3)，1.30(m，6H，(CH2)3)，1.58(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，2.59(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.94(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝1.7，14.9Hz，H3b)，3.79，4.42(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.91(2H，s，SOCH2)，4.77(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.15-7.4(10H，m，Ph-H).实验值：C，70.3；H，7.2；N，3.4％；C25H31NO3S理论值：C，70.6；H，7.3；N，3.3％实施例10.(4R，SS/4S，SR)4-(苄基亚磺酰基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮杂环丁-2-酮非对映体比率1∶9，无色固体，30％收率，mp75-6℃1H NMRδ(CDCl3)，1.3(m，6H，(CH2)3)，1.58(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz，CH2CO)，2.43(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3a)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz，CH2Ph)，3.02(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.94，4.13(each 1H，d，J＝13.0Hz，SOCH2)，4.19，4.38(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.14-7.43(10H，m，Ph-H).实验值C，70.4；H，7.3；N，3.4％；C25H31NO3S理论值C，70.6；H，7.3；N，3.3％实施例11.4-(2-甲氧基苄硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，62％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.60(2H，m，CH2CO)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，3.01(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.23，4.00(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.72(2H，d，J＝2.4Hz，SCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，4.95(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)6.81-6.92(2H，m，3，5-(2-CH3OPh)-H)，7.15-7.32(7H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H，Ph-H).实施例12.(4R，SR/4S，SS)4-(2-甲氧基苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，8％收率，mp90-2℃1H NMRδ(CDCl3)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.88(2H，m，CH2Ph)，3.00(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.46(1H，dd，J＝1.9，14.8Hz，H3b)，3.70，4.35(each 1H，d，J＝18.4Hz，NCH2)，3.88(3H，s，OC2H3)，4.00(2H，s，SCH2)，4.75(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，6.90-7.38(9H，m，Ph-H+CH3OPh-H).实验值C，65.3；H，6.0；N，3.9％；C21H23NO4S理论值C，65.4；H，6.0；N，3.6％实施例13.(4R，SS/4S，SR)4-(2-甲氧基苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，非对映体比率1∶3，25％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.49(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，3.04(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3b)，3.87(3H，s，OCH3)，4.09(2H，s，SCH2)，4.19，4.36(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，4.69(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，6.89-7.34(9H，m，Ph-H+CH3OPh-H).实验值C，64.8；H，6.1；N，3.8％；C21H23NO4S.0.17H2O理论值C，64.9；H，6.1；N，3.6％    实施例14.4-(4-氟苄硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，41％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.64(2H，m，CH2CO)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，2.95  (1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3a)，3.3.4.06(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.42(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.67(2H，s，SCH2)，4.88(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，6.84-7.33(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).实施例15.(4R，SR/4S，SS)4-(4-氟苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，16％收率，mp152-4℃1H NMRδ(CDCl3)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz，CH2CO)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.35(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz，H3b)，3.76，4.40(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.85(2H，m，SCH2)，4.73(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.04-7.32(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).实验值C，64.2；H，5.4；N，3.9％；C20H20FNO3S理论值C，64.3；H，5.4；N，3.8％实施例16.(4R，SS/4S，SR)4-(4-氟苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，26％收率，mp114-6℃1H NMRδ(CDCl3)，2.60(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.91(2H，m，CH2Ph)，3.15(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.96(2H，m，SCH2)，4.19，4.38(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.05-7.33(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).实验值C，64.1；H，5.5；N，3.9％；C20H20FNO3S理论值C，64.3；H，5.4；N，3.8％实施例17.4-(4-甲氧基苄硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶，74％收率，mp70-71℃1H NMRδ(CDCl3)2.60(1H，t，J＝7.13Hz，CH2Ph)，2.86(1H，t，J＝7.59Hz，COCH2)，2.96(1H，dd，J＝15.25，2.20Hz，H3a)，3.24(1H，d，J＝18.53Hz，NCH2)，3.42(1H，dd，J＝15.25，5.11Hz，H3b)，3.66(2H，s，SCH2)，3.76(3H，s，OCH3)，4.02(1H，d，J＝18.53Hz，NCH2)，4.88(1H，dd，J＝5.10，2.39Hz，H4)，6.79-6.84(2H，m，Ph-H)，7.16-7.32(7H，m，Ph-H).实施例18.(4R，SR/4S，SS)4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，20％收率，mp155-157℃实验值：C，64.5；H，6.0；N，3.5％；C21H23NO4S0.3H2O理论值；C，64.5；H，6.1；N，3.6％实施例19.(4R，SS/4S，SR)4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    白色结晶固体，80％以上非对映体，mp92-93℃，31％收率实验值：C，64.7；H，6.0；N，3.5％C21H23NO4S0.2H2O理论值C，64.8；H，6.1；N，3.6％实施例20. 4-(苯乙基硫基)-N-(苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，80％收率1H NMRδ(CDCl3)2.65-2.97(9H，m，S-CH2CH2，COCH2CH2，H3a)，3.39(1H，dd，J＝15.22，5.00Hz，H3b)，3.50and4.17(1H each，d，J＝18.48Hz，N-CH2)，4.83(1H，dd，J＝4.99，2.34Hz，H4)，7.14-7.33(10H，m，Ph-H).实施例21.(4R，SR/4S，SS)4-(苯乙基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，8％收率，mp163-165℃实验值：C，68.0；H，6.2；N，4.0％；C21H23NO3S理论值C，68.3；H，6.3；N，3.8％实施例22.(4R，SS/4S，SR)4-(苯乙基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，14.5％收率，mp91-92℃实验值：C，68.08；H，6.32；N，3.86％；C21H23NO3S理论值C，68.3；H，6.3；N，3.8％实施例23.4-(3-苯基丙硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，67％收率1H NMRδ(CDCl3)，1.87(2H，m，SCH2CH2)，2.47(2H，m，CH2CO)，2.72(4H，m，2xCH2Ph)，2.9(2H，t，J＝7.1Hz，CH2S)，2.96(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.48(1H，dd，J＝5.0，15.2Hz，H3b)，3.63，4.23(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，4.86(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，7.14-7.32(10H，m，Ph-H).实施例24.(4R，SR/4S，SS)4-(3-苯基丙基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，25％收率，mp136-8℃1H NMRδ(CDCl3)，2.11(2H，m，SOCH2CH2)，2.49(2H，m，SOCH2)，2.78(4H，m，2xCH2Ph)，2.91(2H，m，CH2CO)，3.15(1H，dd，J＝4.8，14.7Hz，H3a)，3.55(1H，dd，J＝1.7，14.7Hz，H3b)，3.78，4.44(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，4.66(1H，dd，J＝2.2，4.8Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).实验值C，68.6；H，6.4；N，3.8％；C22H25NO3S理论值C，68.9；H，6.6；N，3.7％实施例25.(4R，SS/4S，SR)4-(苯基丙基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，13％收率，mp65-6℃1H NMRδ(CDCl3)，2.12(2H，m，SOCH2CH2)，2.54(2H，m，SOCH2)，2.55-2.94(7H，m，2xCH2Ph+CH2CO+H3a)，3.33(1H，dd，J＝5.2，15.1Hz，H3b)，4.20，4.40(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.66(1H，dd，J＝2.2，4.8Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).实验值C，68.6；H，6.5；N，3.9％；C22H25NO3S理论值C，68.9；H，6.6；N，3.7％实施例26.反式3-甲基-4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    在氮气气氛和-10℃下，将反式-3-甲基-4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(0.73g，3.5mmol)在无水THF(5ml)中的溶液在5分钟内滴加至氢化钠(60％油分散液，0.15g，3.8mmol)在无水THF(10ml)中的悬浮液。混合物在-10℃搅拌10分钟，在-10℃下在5分钟内加入在无水THF(10ml)中的1-溴-4-苯基丁-2-酮(0.79g，3.5mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，倾入冰/水中。分层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到油状物。将其用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚40-60℃/乙酸乙酯3∶1，2∶1得到无色固体(0.34g，27％)，mp69-71℃。1H NMRδ(CDCl3)1.34(3H，d，J＝7Hz，SCH3)，2.55(2H，m，CH2Ph)，2.85(2H，t，J＝8Hz，COCH2CH2)，3.11，3.97(each 1H，d，J＝18Hz，NCH2)，3.15(1H，m，H3)，3.70(2H，m，SCH2)，4.50(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)实施例27.(4R，SR/4S，SS)反式3-甲基-4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    采用实施例2的一般方法，由反式3-甲基-4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮制备，得到白色固体，40％收率，mp87-94℃。1H NMRδ(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7Hz，CH3)，2.71(2H，m，CH2Ph)，2.9(3H，m，COCH2+H3)，3.91，4.09(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.17，4.39(each 1H，d，J＝19Hz，NCH2)，4.38(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)实验值C，68.1；H，6.3；N，4.0％；C21H23NO3S理论值：C，68.3；H，6.3；N，3.8％实施例28.(4R，SS/4S，SR)反式3-甲基-4-(苄基亚磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    采用实施例2和3的一般方法，由反式3-甲基-4-(苄硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮制备，得到白色固体，非对映体比率1∶4，19％收率，mp114-17℃。1H NMRδ(CDCl3)1.43(3H，d，J＝8Hz，CH3)，2.7(2H，m，CH2Ph)，2.9(2H，m，COCH2)，3.65，4.37(each 1H，d，J＝19Hz，NCH2)，3.82(1H，m，H3)，3.93(2H，m，SOCH2)，4.44(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)实验值C，68.1；H，6.3；N，4.0％；C21H23NO3S理论值C，68.3；H，6.3；N，3.8％实施例29.N-(6-苯基己基)-(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    在4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(5.0g，25mmol)、溴乙酸甲酯(4.6g，30mmol)和四丁基溴化铵(0.9g，0.28mmol)在无水THF(150ml)中的溶液中加入粉末氢氧化钾(1.7g，30mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，随后加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸镁)合并的提取物并蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚60-80℃∶乙酸乙酯4∶1作洗脱剂得到(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯，黄色油状物(5g，70％)1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H)b.(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    向(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯(2.5g，9.4mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中在0℃下滴加1N氢氧化钠溶液(9.9g，9.9mmol)。搅拌反应混合物1小时，蒸发至干。加入水(50ml)，用稀盐酸酸化溶液至pH3，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机相，蒸发，残余物用重结晶(己烷/乙醚)纯化得到(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸白色固体(1.3g，55％)，mp110-111℃。

             1H NMRδ(CDCl3)2.99(1H，dd，J＝6.87，17.5Hz，H3a)，3.27，4.06(each 1H，d，J＝18.40Hz，NCH2)，3.39(1H，dd，J＝5，15.4Hz，H3b)，3.77(2H，s，SCH2)，4.91(1H，m，H4)，7.27(5H，m，Ph-H).c.N-(6-苯基己基)-(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    将6-苯基己胺(Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，1864)，(7.0g，40mmol)在DMF(20ml)中的溶液加入DCC(8.2g，40mmol)、羟基苯并三唑(5.3g，39mmol)和(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸(10g，39mmol)中，混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(250ml)，过滤沉淀，用稀碳酸氢钠、水(x2)洗涤滤液，干燥(硫酸镁)蒸发得到油状物，其用硅胶快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂，得到白色固体(11.2g，70％)，mp65-70℃。实施例30.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    将N-(6-苯基己基)-(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(18.0g，43.8mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液冷却至-70℃，在搅拌下在60分钟内滴加m-氯过苯甲酸(6.7g，43.8mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。在-60℃再反应3小时后，反应混合物与饱和亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠的混合物一起振动。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到固体，将其用乙醚研制并过滤。由乙酸乙酯中两次重结晶得到(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(3.8g，20％)mp138-140℃。实验值：C，67.4；H，6.9；N，6.8％；C24H30N2O3S理论值C，67.6；H，7.1；N，6.6％实施例31.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    上述滤液用己烷稀释，过滤，静置沉淀出标题化合物，为无色结晶固体(4.5g，24％)，mp107-108℃。实验值C，67.4；H，7.1；N，6.8％；C24H30N2O3S理论值C，67.6；H，7.1；N，6.6％

    用实施例29-31的方法制备如下化合物(实施例32-57)。显示时，比率表示由1H NMR测定的相对非对映体比率(4R，SR/4S，SS∶4R，SS/4S，SR)。实施例32.N-苄基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，49％收率，mp89-90℃1H NMRδ(CDCl3)2.94(1H，dd，J＝2.5，5.25Hz，H3a)，3.37(1H，dd，J＝2.5，5Hz，H3b)，3.65，3.76(each 1H，d，J＝15.0Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.4(2H，m，NHCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.33(1H，bs，NH)，7.20-7.37(10H，m，Ph-H).实施例33.(4R，SR/4S，SS)N-苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色结晶固体，8％收率，mp192-193℃实验值：C，63.8；H，5.7；N，8.0％；C19H20N2O3S理论值：C，64.0；H，5.7；N，7.9％实施例34.(4R，SS/4S，SR)N-苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率15∶85，36％收率，mp181-182℃实验值C，63.4；H，5.5；N，7.7％；C19H20N2O3S0.2H2O理论值：C，63.5；H，5.7；N，7.8％实施例35.N-(苯基丁基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，100％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)，2.63(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.26(2H，m，NCH2)，3.36(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.53，3.70(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.07(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)实施例36.(4R，SR/4S，SS)N-(苯基丁基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率4∶1，15％收率，mp161-2℃1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)2.62(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.45(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.71，4.10(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.88，4.04(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.65(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)实验值：C，66.2；H，6.5；N，7.0％；C22H26N2O3S理论：C，66.3；H，6.6；N，7.0％实施例37.(4R，SS/4S，SR)N-(苯基丁基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率5∶95，30％收率，mp107-8℃1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)，2.63(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.85(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.15(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.90，4.23(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.97，4.15(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.1-7.4(11H，m，2xPh-H+NH)实验值C，66.1；H，6.5；N，7.1％；C22H26N2O3S理论值C，66.3；H，6.6；N，7.0％实施例38.N-(9-苯基壬基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，84％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.28-1.48(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.92，2.98(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.2(2H，m，NHCH2)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，7.2(10H，m，2xPh-H)实施例39.(4R，SR/4S，SS)N-(9-苯基壬基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率4∶1，8％收率，mp124-128℃1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.44，2.48(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.7，4.1(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.9，4.13(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.5(1H，m，H4)，6.59(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2xPh-H)    实验值C，68.9；H，7.5；N，5.6％；C27H36N2O3S理论值C，69.2；H，7.7；N，6.0％实施例40.(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率4∶6，48％收率，mp123-128℃1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz，PhCH2)，2.85-2.97(1H，mH3)，3.1-3.5(3H，m，NHCH2，H3)，3.7-4.2(4H，m，SOCH2，NCH2)，4.5-4.6(1H，2xm，H4)，6.68(m，NH′)，7.17-7.42(10H，m，2xPh-H)实验值C，69.3；H，7.8；N，6.1％；C27H36N2O3S理论值：C，69.2；H，7.7；N，6.0％实施例41.N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺黄色油状物，88％收率。1H nmrδ(DMSO-d6 350K)1.25-1.57(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，m，PhCH2)，2.79-2.95(4H，m，NCH3，H3)，3.1-3.3(2H，m，NCH2)，3.32，3.35(1H，dd，J＝5.2，14.8Hz，H3)，3.45，4.09(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2C＝O)，3.84(2H，s，SCH2)，4.94(1H，m，H4)，7.14-7.32(10H，m，2xPh-H)实施例42.(4R，SR/4S，SS)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，非对映体比率55∶45，67％收率1H NMRδ(DMSO-d6 350K)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.86(4H，m，NCH3，H3)，3.02-3.26(m，NCH2CH2，H3)，3.81-4.4(4H，m，SOCH2，NCH2C＝O)，4.81，4.90(1H，2xm，H4)，7.12-7.35(10H，m，2xPh-H)实验值C，65.4；H，6.9；N，6.3％；C25H32N2O3S理论值C，68.1；H，7.3：N，6.4％实施例43.(4R，SS/4S，SR)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，13％收率1H nmrδ(DMSO-d6 350K)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.86(4H，m，NCH3，H3)，3.1-3.3(m，NCH2，H3)，4.01(2H，m，SOCH，NCHC＝O)，4.17(1H，d，J＝12.9Hz，SOCH)，4.37(2H，d，J＝17.4Hz，NCHC＝O)，4.81(1H，m，H4)，7.13-7.35(10H，m，2xPh-H)    实验值C，65.3；H，6.8；N，6.1％；C25H32N2O3S理论值C，68.1；H，7.3：N，6.4％实施例44.N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)己基]-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺黄色油状物，  83％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(26H，m，4xCH2+6xCH3)，2.50(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.25(2H，q，J＝7Hz，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，5.03(1H，s，OH)，6.02(1H，br s，NH)，6.96(2H，s，HOPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)实施例45.(4R，SS/4S，SR)N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)己基]-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺浅棕色玻璃状物，33％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(26H，m，4xCH2+6xCH3)，2.50(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.17(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.89，4.25(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.99，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.61(1H，m，H4)，5.02(1H，s，OH)，6.96(2H，s，HOPh-H)，7.25(1H，br s，NH)，7.3-7.5(5H，m，Ph-H)Found：C，68.9；H，8.3；N，5.0％；C32H46N2O4S requires：C，69.3；H，8.4；N，5.0％实施例46.N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺黄色油状物，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝15Hz，CH2PhOCH3)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.01(1H，br s，NH)，6.82，7.07(each 2H，d，J＝8.5Hz，CH3OPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)实施例47.(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，10％收率，mp129-133.5℃1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.56(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.52(2H，t，J＝7.25Hz，CH2Ph-OMe)，2.94(1H，dd，J＝14.75，4.5Hz，H3b)，3.20(2H，m，NHCH2)，3.45(1H，dd，J＝14.75，2.0Hz，H3a)，3.71，4.23(2H，dd，J＝15.5，15.5Hz，SOCH2Ph)，3.78(3H，s，OCH3)，3.88，4.04(2H，dd，J＝13.0，12.75Hz，N-CH2)，4.53(1H，m，H4)，6.66(1H，s，NH)，6.78-6.83，7.06-7.09(2H，2H，m，CH2-Ph-OMe)，7.22-7.26，7.36-7.40(3H，2H，m，SOCH2Ph).Found：C，64.9；H，6.6；N，6.1％；C25H32N2O4S requires：C，65.8；H，7.1；N，6.1％  实施例48.(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁1-基)乙酰胺浅黄色固体，29％收率，mp85-88℃1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.53(2H，t，J＝7.25Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd.J＝15.25，2.5Hz，H3a)，3.13-3.31(3H，m，NHCH2，H3b)，3.78(3H，s，OCH3)，3.85-4.28(4H，m，NCH2，SOCH2Ph)，4.61(1H，m，H4)，6.78-6.84，7.05-7.10(2H，2H，m，CH2-Ph-OMe)，7.18(1H，s，CONH)，7.23-7.27，7.37-7.44(3H，2H，m，SOCH2Ph).实验值C，65.5；H，6.8；N，6.0％；C25H32N2O4S理论值C，65.8；H，7.1；N，6.1％实施例49.N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺浅黄色固体，89％收率，mp60-62℃。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.90，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.33，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.05(1H，m，NH)，7.05-7.36(9H，m，2xPh-H)实施例50.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，17％收率，mp178-179℃1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.49(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.87，4.05(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)实验值C，62.5；H，6.3；N，6.3％；C24H29ClN2O3S理论值C，62.5；H，6.3；N，6.1％.实施例51.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，非对映体比率1∶9，39％收率，mp103-104℃1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.90(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.16，3.20(each 1H，d，J＝5.3，15.3Hz，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.87，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.98，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.6(1H，m，H4)，7.07-7.41(10H，m，2xPh-H，NH)实验值C，62.5；H，6.3；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％.实施例52.N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺浅黄色油状物，69％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.63Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3a)3.24(1H，m，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.13，15.4Hz，H3b)，3.64(2H，dd，J＝16.8Hz，COCH2N)，3.81(2H，s，ArCH2S)，4.81(1H，m，J＝2.5Hz，5.0Hz，H4)，6.0(1H，m，NHC＝O)，7.0-7.36(9H，m，9xArH)实施例53.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率36∶1，37％收率，mp158-159℃实验值C，58.2；H，5.7；N，5.7％；C24H28Cl2N2O3S理论值C，58.2；H，5.7；N，5.7％实施例54.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率1∶9，22％收率，mp108-109℃实验值C，58.2；H，5.6；N，5.7％；C24H28Cl2N2O3S理论值C，58.2；H，5.7；N，5.7％实施例55.N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺浅黄色油状物，75％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.63Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，J＝2.5，15.5Hz，H3a)，3.24(2H，m，J＝17.5Hz，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.25，15.25Hz，H3b)，3.64(2H，dd，J＝16.87Hz，COCH2N)，3.82(2H，s，ArCH2S)，4.81(1H，m，H4)，6.06(1H，m，NH)，7.0-7.36(8H，m，8xArH)实施例56.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率36∶1，18％收率，mp147-148℃实验值：C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％.实施例57.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，非对映体比率14∶86，49％收率，mp74-75℃实验值：C，62.4；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H.6.3；N，6.1％实施例58.N-6-(4-羟基苯基)己基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺黄色油状物，23％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.52(2H，t，J＝15Hz，CH2PhOH)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.53，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.83(1H，m，H4)，5.37(1H，s， OH)，5.97(1H，br s，NH)，6.75，7.02(each 2H，d，J＝8.5Hz，HOPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)实施例59.(4R，SR/4S，SS)和(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-羟基苯基)己基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色玻璃状固体，非对映体比率1∶2，79％收率，mp38-49℃1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.58(16H，m，2xCH2CH2CH2CH2)，2.52(4H，t，J＝7.0Hz，2xCH2Ph)，2.83(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz，H3a)，2.90(1H，dd， J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.12-3.25(5H，m，2xNHCH2，H3b)，3.40(1H，dd，J＝15.0，2.5Hz，H3a)，3.72-4.21(8H，m，2xSOCH2Ph，2xN-CH2)，4.56(1H，m，H4)，4.64(1H，m，H4)，6.08(1H，s，OH)，6.17(1H，s，OH)6.63(1H，m，NH)，6.71-6.77，6.97-7.04(4H，5H，m，2xCH2Ph-OH，NH)，7.22-7.29，7.35-7.39(4H，6H，m，2xSOCH2Ph).实验值C，63.47；H，6.53；N，6.24％；C24H30N2O4S理论值：C，65.13；H，6.83；N，6.33％实施例60.N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.4-(4-(乙氧羰基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮黄色油状物，62％收率1H NMRδ(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，2.85(1H，dd，couplingindeterminate，H3a)，3.31(1H，dd，coupling indeterminate，H3b)3.88(2H，s，S-CH2)，4.38(2H，q，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，6.10(1H，br.singlet，N-H)，7.40(2H，d，J＝8.36Hz，Ph-H)，8.01(2H，d，J＝8.34Hz，Ph-H)b.N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，59％收率1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.71(13H，m，CH2CH2，OCH2CH3)，2.56-2.62(2H，m，Ph-CH2)，2.93(1H，dd，coupling indeterminate，H3a)，3.18-3.27(2H，m，NH-CH2)，3.38(1H，dd，J＝15.37，5.14Hz，H3b)，3.52and3.80(1H each，d，J＝16.64Hz，N-CH2)，4.37(2H，q，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，4.85(1H，dd，coupling indeterminate，H4)，6.01(1H，br.triplet，N-H)，7.14-7.29(5H，m，Ph-H)，7.39(2H，d，J＝8.34Hz，Ph-H)，8.00(2H，d，J＝8.30Hz，Ph-H).实施例61.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色结晶固体，25％收率，mp101-103℃实验值C，64.69；H，6.64；N，5.72％C27H34N2O5S理论值：C，65.04；H，6.87；N，5.62％实施例62.N-(6-苯基己基)-4-(4-氯苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺a.4-(4-氯苄硫基)氮杂环丁酮结晶固体，72％收率，mp73-74℃1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.32(1H，m，H3b)，3.81(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd，J＝5.07，2.46Hz，H4)，6.04(1H，br.singlet，N-H)，7.24-7.33(4H，m，Ph-H).b.N-(6-苯基-1-基)-4-(4-氯苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色油状物，41％收率1H NMRδ(CDCl3)1.28-1.35(4H，m，CH2CH2)，1.40-1.51(2H，m，CH2)，1.53-1.60(2H，m，CH2)，2.60(2H，t，J＝7.65Hz，Ph＝CH2)，2.92(1H，dd，J＝15，37，2.40Hz，H3a)，3.23(2H，dt，4lines，NH-CH2)，3.38(1H，dd，J＝15.36，5.16Hz，H3b)，3.54and3.82(1H each，d，J＝16.65Hz，N-CH2)，3.78(2H，s，S-CH2)，4.83(1H，dd，J＝5.15，2.43Hz，H4)，7.14-7.30(9H，m，Ph-H).实施例63.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺白色结晶固体，mp155-156℃，10％收率实验值C，62.2；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例64.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺mp92-93℃，33％收率实验值：C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例65.反式N-(6-苯基己基)-(4-苄硫基-3-甲基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色油状物，65％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.59(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，3.2(3H，m，NHCH2+H3)，3.50，3.70(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.80(2H，s，SCH2)，4.42(1H，d，J＝2Hz，H4)，6.04(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)实施例66.反式N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-3-甲基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色半固体，非对映体比率4∶6，85％收率1H NMRδ(CDCl3)1.1-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.59(2H，m，CH2Ph)，3.25(2.6H，m，NHCH2+H3)，3.7-4.3(3.4H，m，SOCH2+H4+H3′)，6.65(0.6H，br s，NH)，7.1-7.4(10.4，m，2xPh-H+NH′)实验值C，67.2；H，7.3；N，6.0％；C25H32N2O3S理论值C，68.2；H，7.3；N，6.4％

    通过如上述实施例4的一般方法氧化相应的硫化物制备如下化合物(实施例67-69)。实施例67.N-(6-苯基己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，65％收率，mp104-105℃实验值：C，64.7；H，6.6；N，6.3％；C24H30N2O4S理论值：C，65.1；H，6.8；N，6.3％实施例68.N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，90％收率，mp115-116℃实验值C，55.2；H，5.4；N，5.4％；C24H28Cl2N2O4S.0.65H2O理论值：C，55.1；H，5.6；N，5.4％实施例69.N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺白色固体，3％收率，mp95-98℃实验值C，61.0；H，6.2；N，6.0％；C24H29ClN2O4S.0.12C6H14理论值C，60.9；H，6.3；N，5.8％实施例70.4-(苄硫基)-1-(3-苯基丙基)氮杂环丁-2-酮

    将4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(1.1g，5.5mmol)在无水THF(10ml)中的溶液在-20℃和氮气气氛下在10分钟内滴加入氢化钠(0.13g，5.6mmol)在无水THF(10ml)中的悬浮液中。在-55℃下，在10分钟内滴加3-苯基-1-(三氟甲磺酰氧基)丙烷(1.5g，5.6mmol)在无水THF(10ml)中的溶液。在搅拌1小时后，将混合物倾入冰/水(50g)中，通过白色硅藻土载体(hyflo)过滤，减压蒸发THF，将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，用硅胶快速色谱法纯化，用5∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，黄色油状物(1.4g，81％)。1H NMRδ(CDCl3)2.58(2H，m，CH2)，2.58(2H，t，J＝15Hz，CH2Ph)，2.9，3.2(each 2H，m，H-3&NCH2)，3.73(2H，s，SCH2)，4.51(1H，m，H-4)，7.2(10H，m，2xPh-H)实施例71.(4R，SR/4S，SS)4-苄基亚磺酰基-1-(3-苯丙基)氮杂环丁-2-酮

    使用实施例2的一般方法由4-(苄硫基)-1-(3-苯基丙基)氮杂环丁-2-酮制备。得到的产物为白色固体，非对映体比率97∶3，19％收率，mp93-96℃1H NMRδ(CDCl3)1.83-1.94(2H，m，CH2CH2CH2)，2.57-2.69(2H，m，CH2Ph)，2.76(1H，dd，J＝14.5，4.5Hz，H3b)，3.22-3.39(3H，m，N-CH2，H3a)，3.83，3.98(2H，dd，J＝13.0，13.0Hz，SOCH2Ph)，4.22(1H，m，H4)，7.13-7.41(10H，m，CH2Ph，SOCH2Ph).实验值C，69.5；H，6.5；N，4.5％；C19H21NO2S理论值：C，69.7；H，6.5；N，4.3％实施例72(4R，S/4S，SR)4-苄基亚磺酰基-1-(3-苯基丙基)氮杂环丁-2-酮

    由上述重结晶过程得到的母液被重新加工得到标题化合物，为浅绿色油状物，非对映体比率80∶20，14％收率1H NMRδ(CDCl3)1.90-2.04(2H，m，CH2CH2CH2)，2.41(1H，dd，J＝15.0，2.4Hz，H3a)，2.59-2.64(2H，m，CH2Ph)，2.84(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.41-3.49(2H，m，N-CH2)，3.94-4.05(2H，dd，J＝13.0，13.0Hz，SOCH2Ph)，4.23-4.26(1H，m，H4)，7.15-7.39(10H，m，SOCH2Ph，CH2Ph).实验值C，66.0；H，6.4；N，3.3％；C19H21NO2S理论值C，69.7；H，6.5；N，4.3％

    用实例70-71的一般方法，制备如下化合物(实施例73-75)。实施例73. 4-苄硫基-1-(2-苯基乙基)氮杂环丁-2-酮浅棕色油状物，60％收率1H NMRδ(CDCl3)2.8-2.9(3H.m，CH2Ph+H3)，3.1，3.5(each 1H，m，NCH2)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.66(2H，dd，J＝14Hz，SCH2)，4.35(1H，m，H4)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)实施例74.(4R，SR/4S，SS)4-苄基亚磺酰基-1-(2-苯乙基)氮杂环丁-2-酮无色固体，16％收率，mp98-101℃1H NMRδ(CDCl3)2.71(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)，2.88(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，3.29(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.3(1H，m，NCH2)，3.7-3.9(3H，m，NCH2+SOCH2)，3.9(1H，m，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)实验值C，68.7；H，6.1；N，4.5％；C18H19NO2S理论值C，69.0；H，6.1；N，4.5％实施例75.(4R，SS/4S，SR)4-苄基亚磺酰基-1-(2-苯乙基)氮杂环丁-2-酮无色固体，27％收率，mp88-9℃。1H NMRδ(CDCl3)2.40(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，2.85(1H，dd，5，15Hz，H3)，3.0(2H，m，CH2CH2Ph)，3.62，3.76(each 1H，m，NCH2)，3.92，4.03(each 1H，d，SOCH2)，4.16(1H，m，H4)，7.2-7.4(10H，m，Ph-H)实验值C，68.8；H，6.2；N，4.7％；C18H19NO2S理论值C，69.0；H，6.1；N，4.5％实施例76. 4-苄硫基-1-(4-苯基丁基)氮杂环丁-2-酮

    将4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(1.1g，5.5mmol)在无水THF(10ml)中的溶液在-20℃和氮气气氛下在10分钟内滴加入氢化钠(0.13g，5.6mmol)在无水THF(10ml)中的悬浮液中。在-55℃下，在10分钟内滴加1-碘代-4-苯基丁烷(1.4g，5.5mmol)在无水THF(10ml)中的溶液。在搅拌18小时后，将混合物倾入冰/水(50g)中，通过hyflo过滤，减压蒸发THF，将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发得到黄色油状物，用硅胶快速色谱法纯化，用5∶1，3∶1随后1∶1石油醚/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，黄色油状物(0.25g，14％)。1H NMRδ(CDCl3)1.5(4H，m，2xCH2)，2.6(2H，m，CH2Ph)，2.85，3.2(each 2H，m，H-3&NCH2)，3.73(2H，s，SCH2)，4.54(1H，m，H-4)，7.2(10H，m，2xPh-H)实施例77.(4R，SS/4S，SR)4-苄基亚磺酰基-1-(4-苯丁基)氮杂环丁-2-酮

    使用实施例30的一般方法由4-(苄硫基)-1-(4-苯丁基)氮杂环丁-2-酮制备。得到的产物在经快速色谱法纯化后为黄色油状物，76％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.61-1.66(8H，m，2xCH2CH2CH2CH2)，2.47(1H，dd，J＝15.0，1.50Hz，H3a)，2.60(4H，m，2xCH2Ph)，2.83(1H，dd，J＝14.5，4.5Hz，H3b)，2.93(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.29-3.50(5H，m，2xN-CH2，H3a)，3.98，4.06(2H，dd，J＝13.25，13.25Hz，SOCH2Ph)，3.83，3.93(2H，dd，J＝6.25，6.25Hz，SOCH2Ph)，4.28(1H，m，H4)，4.31(1H，m，H4)，7.12-7.39(20H，m，2xCH2Ph，2xSOCH2Ph).实验值C，69.2；H，6.9；N，4.5％；C20H23NO2S理论值C，70.2；H，6.8；N，4.1％实施例78.[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸对-甲氧基苄基酯a.[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸对-甲氧基苄基酯

    在-65至-70℃下，将臭氧化的氧气通过2-[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸对-甲氧基苄基酯(Osbome N.F.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1994，179)(20.16g，0.0456mol)在乙酸乙酯(400ml)中的溶液鼓泡，直到得到永久的兰色溶液。通过通入氧气除去过量的臭氧，随后滴加三甲基膦(53.8ml，0.456mol)。15分钟后，使溶液温热至室温，放置16小时。蒸发溶剂，残余物由甲苯重新蒸发两次，然后溶解于乙酸乙酯(300ml)中，与对甲苯磺酸(2g)在水(100ml)中的溶液一起剧烈搅拌1.5小时。在用水稀释后，分离出有机层，水层用乙酸乙酯进一步提取。合并的提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)和蒸发。经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-石油醚)得到产物10.6g，为浅棕色油状物(58％)。b.(3S，4R)-3-溴-1-(对-甲氧基苄氧基羰基甲基)-2-氧代氮杂环丁烷-4-硫醇银

    将[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸对-甲氧基苄基酯(4.13g，0.01mol)在甲醇(90ml)中的溶液在搅拌下在弱光下加入硝酸银(2.27g，0.0133mol)在甲醇(90ml)中的溶液中。随后在冰冷却下加入三乙胺(1.87ml，0.0133mol)，在5-10℃下持续搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。将混合物重新冷却(冷却浴)，过滤出沉淀的固体，用冰冷的甲醇洗涤两次，随后用己烷洗涤得到标题化合物，收率4.6g(96％)。c.[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸对-甲氧基苄基酯

    将(3S，4R)-3-溴-1-(对-甲氧基苄氧基羰基甲基)-2-氧代氮杂环丁烷-4-硫醇银(4.6g，0.0099mol)在乙腈(100ml)中的溶液在氮气下用苄基溴(1.76ml，0.015mol)处理，混合物在弱光下搅拌48小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷处理，过滤出沉淀的盐。蒸发滤液，残余物用快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯-石油醚)得到标题化合物3.37g，油状物(76％)。1H NMRδ(CDCl3)，3.39，4.02(each 1H，d，J＝18.1Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.61，4.91(each 1H，d，J＝1.6Hz，H3+H4)，5.08(2H，m，OCH2)，6.89(2H，m，3，5-(4-CH3OPh)-H)，7.22-7.33(7H，m，Ph-H+2，6-(4-CH3OPh)-H).实施例79.(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a)2-[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸对-甲氧基苄基酯

    将2-[(3S，4R)-4-硫醇基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸对-甲氧基苄基酯的银盐(10g，20mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用苄基溴(4g，24mmol)处理，将得到的混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，蒸发至干，残余物用快速色谱法纯化，用1∶1乙醚∶戊烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到产物，为白色固体(5.8g，59％)，mp70-72℃。1H NMRδ(CDCl3)1.93(3H，s，CH3)，2.23(3H，s，CH3)，3.66(1H，dd，J＝2.9，17.5Hz，SCH2)，3.79(3H，s，OCH3)，4.52(1H，d，J＝1.8Hz，H3)，4.95(1H，d，J＝1.9Hz，H4)， 5.08(2H，q，J＝12.0Hz，CO2CH2)，6.846.90(2H，m，2，6Ph-H)，7.13-7.31(7H，m，3.5Ph-H，Ph-H).    b)(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴氮杂环丁-2-酮

    在-78℃，将臭氧化的氧气鼓泡通过2-[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸对-甲氧基苄基酯(2g，4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液，用红外光谱学监测反应。当在1780cm-1的谱带消失时，加入甲醇(4ml)与痕量的甲醇钠和二甲硫醚(1ml)，在室温下持续搅拌16小时。蒸发反应混合物，残余物用快速色谱法纯化，用1∶1乙醚∶戊烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到产物，无色油状物(0.7g，64％)。1H NMRδ(CDCl3)3.87(2H，s，SCH2)，4.52(1H，m，H4)，4.69(1H，d，H3)5.85(1H，bs，NH)，7.18-7.39(5H，m，Ph-H).c)N-(6-苯基己基)[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺

    用N-(6-苯基己基)溴乙酰胺(0.8g，2.6mmol)、粉末氢氧化钾(0.2g，3mmol)和四丁基氢氧化铵(0.1g，0.3mmol)处理(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴氮杂环丁-2-酮(0.7g，2.6mmol)在THF(25ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌4小时，在乙醚和盐水之间分配。分离有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发。残余物用快速色谱法纯化，用3∶1乙醚∶戊烷作漂白剂。蒸发合适的馏分得到标题化合物，油状物(0.63g，53％)。1H NMRδ(CDCl3)1.21-1.66(8H，m，(CH2)4)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.48，3.82(each 1H，d，J＝16Hz，NCH2)，3.21(2H，h，J＝6.00Hz，CH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.83(2H，s，SCH2)，4.59(1H，d，J＝1.6Hz，H4)，4.89(1H，d，J＝1.6Hz，H3)，6.04(1H，bt，NH)，7.14-7.36(10H，m，Ph-H).

    通过实施例2和3中所述的方法，由(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺制备实施例80和81。实施例80.(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺白色结晶，mp115-117℃，17.5％收率实验值：C，57.9；H，6.0；N，6.0％；C24H29N2O3S理论值：C，57.0；H，5.8；N，5.5％实施例81.(3S，4R，SS)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp105-107℃，15％收率实验值：C，57.5 H，6.0；N，5.5％；C24H29N2O3S理论值C，57.0；H，5.8；N，5.5％实施例82.(4R，SS/4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    用如下方法中的一种处理(3S，4R，SS)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到(4R，SS/4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺，为混合物，其NMR谱与实施例30和31的混合物相同。a.

    在活性锌粉(51.7mg，0.79mmol)在二氯甲烷(1.2ml)和乙酸(0.4ml)的搅拌悬浮液中加入N-(6-苯基己基)[(4R)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(0.2g，0.4mmol)。1小时后，用二氯甲烷-水稀释混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到油状物。由乙酸乙酯中结晶得到产物48mg(28％)，为4R，SS∶4R，SR比率为6∶1的非对映体混合物，mp120-1℃。蒸发滤液，残余物用乙醚处理得到第二种产物50mg(30％)，为非对映体的3∶1混合物，mp108-11℃。b.

    将N-(6-苯基己基)[(4R)-4-苄基亚磺酰基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(0.3g，0.59mmol)和10％披钯炭(50mg)在乙醇中的悬浮液用碳酸氢钠(50mg，0.59mmol)在少量水中的溶液处理，在50psi下氢化2小时。通过hyflo过滤催化剂，蒸发滤液得到油状物，其用水处理，用二氯甲烷提取三次。干燥(硫酸镁)合并的提取物，蒸发得到油状物，其从乙醚中结晶得到产物0.17g，为非对映体4R，SS∶4R，SR比率为3∶1的混合物，mp110-13℃。实施例83.(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a)((3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    在-5至-10℃下，在[(3S，4R)-4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸对-甲氧基苄基酯(3.03g，0.0067mol)在甲醇(50ml)中的溶液中滴加1M氢氧化钾溶液(7.4ml)，并搅拌。2小时后，蒸发甲醇，残余物用水稀释，用乙醚提取两次，水层在冰冷却下酸化至pH3(2M HCl)。沉淀的油状物不久结晶，过滤，洗涤并干燥得到标题化合物0.9g(41％)，mp138-40℃。b)(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-苄硫基-3-溴-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    如实施例29中所述用6-苯基己胺处理上述乙酸得到标题化合物，其具有与实施例79相同的图谱。实施例84.(4R，SS)-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    参见实施例154-157。实施例85.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.N-[6-(4-氟苯基)己基]-1-溴乙酰胺

    在0-5℃，用在二氯甲烷(10ml)中的溴乙酰溴(2.07g)处理6-(4-氟苯基)己胺(2.0g)和Hunig碱(1.33g)在无水二氯甲烷(25ml)中的冷却的溶液。在加工和色谱法纯化后得到N-[6-(4-氟苯基)己基]-1-溴乙酰胺无色固体，2.71g，mp50-51℃。b.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在氢氧化钾(0.7g)和四正丁基溴化铵(0.4g)存在下，用上述在THF中的溴乙酰胺(4g)处理4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁酮(2.65g)，色谱法纯化后得到N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(3.8g，65％收率)，无色结晶，mp53-5℃。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.58(4H，m)，2.56(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.24(2H，m)，3.37(1H，dd)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.77(2H，s)，3.79(3H，s)，4.79(1H，dd)，6.09(1H，m)，6.82-7.26(8H，m).实施例86.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    根据实施例29的方法依次用1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳化二亚胺N-甲基对苯磺酸盐和在二甲基甲酰胺中的6-(2，4-二氟苯基)己胺处理(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到标题化合物，为无色固体，mp65-66℃，73％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd， J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.57，3.71(each 1H，d，J＝16.4Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SOCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.02(1H，m，NH)，6.76-7.33(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1774cm-1实验值C，64.5；H，6.3；N，6.5％；C24H28F2N2O2S理论值：C，64.6；H，6.3；N，6.3％

    通过实施例29、85或86所述方法的一种制备如下酰胺，实施例87-96。实施例87.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺白色结晶，mp65-6℃，89％收率；实验值C，63.1；H，6.5；N，6.1％；C25H31ClN2O3S理论值：C，63.2；H，6.6；N，5.9％实施例88.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp53-54℃，77％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.39(4H，m，4xCH2)，1.44-1.60(4H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.91，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SOCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.09(1H，m，NH)，6.82-7.33(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1776cm-1实验值C，64.2；H，6.3；N，6.2％；C24H28F2N2O2S理论值：C，64.6；H，6.3；N，6.3％实施例89.N-(7-苯基庚-1-基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺白色结晶固体，mp63-65℃，96％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.63(10H，m)，2.59(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.22(2H，dt)，3.36(1H，dd)，3.50，3.71(each1H，d)，3.81(2H，s)，4.81(1H，dd)，6.05(1H，br.单峰，7.13-7.36(10H，m).实施例90.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺白色固体，mp87-88℃，88％收率；实验值C，62.0；H，6.2；N，6.0％；C26H31ClN2O4S理论值C，62.1；H，6.2；N，5.6％实施例91.N-(5-苯基戊基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色油状物，70％收率；

               ；1H NMRδ(CDCl3)1.38-1.65(6H，m，(CH2)3)，2.6(2H，t，J＝7.75Hz)，2.89-2.96(1H，dd，J＝2.5，15HzH3a)，3.32(2H，q，J＝6.68Hz，NHCH2)3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.59，3.70(each 1H，d，J＝17.00Hz，NCH2)，3.8(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.07(1H，bs，NH)，7.14-7.33(10H，m，Ph-H).实施例92.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp73-5℃，91％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.94(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.06(1H，br s，NH)，7.0-7.4(9H，m，Ph-H+BrPh-H)实施例93.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色油状物，97％收率；

                  1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.94(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.56，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.07(1H，br s，NH)，6.9-7.4(9H，m，Ph-H+FPh-H)实施例94.N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色油状物，63.4％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.36-1.62(6H，m，3xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.58Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，2.44Hz，15.38Hz，H3a)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.36(1H，dd，J＝5.17Hz，15.38Hz，H3b)，3.62&3.55(1H each，J＝16.8Hz，NCH2)，3.80(2H，，SCH2Ph)，4.78(1H，dd，J＝2.46Hz，5.16Hz，H4)，6.05(1H，m，NHC＝O)，7.06-7.33(9H，m，9xArH)实施例95.N-[6-(2-氯苯基)己基]-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色油状物，84％收率；

                1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.67(8H，m，4xCH2)，2.71(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，2.5Hz，15.4Hz，H3a)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5.2Hz，15.4Hz，H3b)，3.55，3.72(1H each，J＝16.75Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2Ph)，4.82(1H，dd，J＝2.5Hz，5.2Hz，H4)，6.09(1H，m，NHC＝O)，7.10-7.33(9H，m，9xArH)实施例96.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺浅橙色油状物，36％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.59(10H，m)，2.55(2H，m)，2.94(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.53and3.83(1H each，d)，3.96(2H，s)，4.83(2H，m)，5.27-5.45(2H，m)，5.92-6.09(2H，m)7.07(1H，d)，7.22(1H，d)，7.39(1H，d)，8.02(1H，d).实施例97.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺无色固体，mp63-4℃，79％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.31(3H，s，ArCH3)，2.55(2H，t，J＝7.61Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3a)，3.23(2H，m，J＝13.75Hz，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.17，15.37Hz，H3b)，3.63(2H，dd，J＝16.75Hz，COCH2N)，3.81(2H，s，ArCH2S)，4.80(1H，m，J＝5.14，2.47Hz，H4)，6.00(1H，m，NH)，7.03-7.36(9H，m，9xArH)

    通过实施例86的方法，用苯基己醇代替胺制备实施例98和99。实施例98.(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯无色油状物，33％收率，

                 1H NMRδ(CDCl3)1.35-1.60(8H，m，4xCH2)，2.61(2H，t，J＝7.64Hz，ArCH2)，3.01(1H，dd，2.12Hz，5.37Hz，H3a)3.39(1H，dd，J＝5.1Hz，15.26Hz，H3b)，3.25，4.00(1H each，J＝18.09Hz，NCH2)，3.77(2H，s，SCH2Ph)，4.05(2H，m，OCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.37Hz，5.07Hz，H4)，7.15-7.31(10H，m，10xArH).实施例99.[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯无色油状物，27％收率，

                 1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.68(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.61Hz，ArCH2)，2.97(1H，dd，2.17Hz，15.17Hz，H3a)，3.40(1H，dd，J＝5.1Hz，15.25Hz，H3b)，3.25，4.00(1H each，J＝18.10Hz，NCH2)，3.77(2H，s，SCH2Ph)，4.10(2H，m，OCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.37Hz，5.10Hz，H4)，7.10-7.35(9H，m，9xArH)实施例100. 1-(9-苯基壬基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷

    用NaH(0.18g)处理在THF中的4-苄硫基-2-氧代-氮杂环丁烷(1.35g)，然后用三氟甲磺酸9-苯基壬基酯(2.8g)处理得到标题化合物，无色油状物，1.9g，68％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.60(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.8，3.2(each 2H，m，H3+NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.59(1H，m，H4)，7.15-7.35(10H，m，Ph-H)

    通过如实施例2和3中所述用mCPBA处理相应的硫化物制备如下亚砜(实施例101-130)。当描述为非对映体1时，化合物主要是4R，SR/4S，SS，而非对映体2主要是4R，SS/4S，SR。实施例101.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色结晶，mp147-9℃，19％收率实验值：C，63.2；H，6.5；N，6.0％；C25H31FN2O4S理论值：C，63.3；H，6.6；N，5.9％实施例102.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色结晶，mp97-9℃，48％收率实验值：C，63.1；H，6.4；N，5.8％；C25H31FN2O4S理论值C，63.3；H，6.6，N，5.9％实施例103.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp153℃，19％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m.4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.94，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.44，3.48(1H，dd.J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.89，4.05(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.64(1H，m，NH)，6.72-7.41(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1791cm-1实验值C，62.3；H，6.1；N，6.1％；C24H28F2N2O3S理论值：C，62.3；H，6.1；N，6.1％实施例104.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp114-116℃，46％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.90(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.16，3.19(1H，dd，J＝5.6，15.2Hz，H3)，3.27(2H，m，NHCH2)，3.88，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.99，4.20(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.72-7.41(9H，m，2Ph-H，NH)；νC＝O1793cm-1实验值C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H28F2N2O3S理论值：C，62.3；H，6.1；N，6.1％实施例105.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色结晶，mp147-9℃，32％收率实验值C，61.0；H，6.2；N，6.0％；C25H31ClN2O4S理论值：C，61.2；H，6.4；N，5.7％实施例106.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色结晶，mp102-3℃，31％收率实验值C，60.6；H，6.2；N，5.8％；C25H31ClN2O4S.0.3H2O理论值C，60.5；H，6.4；N，5.6％实施例107.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp171℃，20％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1/36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.7，14.9Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.43，3.48(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.89，4.05(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.72(1H，m，NH)，6.87-7.41(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1791cm-1实验值C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H28F2N2O3S理论值C，62.3；H，6.1；N，6.1％实施例108.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp115-116℃，58％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，2xCH2)，1.50-1.60(4H，m，2xCH2)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.92(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.16，3.19(1H，dd，J＝5.4，15.3Hz，H3)，3.27(2H，m，NHCH2)，3.88，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.98，4.21(each 1H，d，J＝13.0Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.85-7.41(9H，m，2Ph-H，NH)νC＝O1793cm-1实验值C，62.4；H，6.1；N，6.1％；C24H28F2N2O3S理论值：C，62.3；H，6.1；N，6.1％实施例109.N-(7-苯基庚-1-基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色结晶固体，mp143-144℃，27％收率；实验值C，67.7；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S0.1H2O理论值：C，67.9；H，7.3；N，6.3％实施例110.N-(7-苯基)庚-1-基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色结晶固体，mp133-34℃，40％收率；实验值C，67.8；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S理论值：C，68.2；H，7.3；N，6.4％实施例111.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)形成白色结晶，mp188-9℃，17％收率实验值C，60.1；H，6.0；N，5.5％；C26H31ClN2O5S理论值：C，60.2；H，6.0；N，5.4％实施例112.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)形成白色结晶，mp140-41℃，51％收率实验值C，60.1；H，6.0；N，5.4％；C26H31ClN2O5S理论值C，60.2；H，6.0；N，5.4％实施例113.N-(6-苯基己-1-基)-(4-乙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色结晶，mp177-178℃，8.4％收率实验值C，64.3；H，6.7；N，5.7％；C27H34N2O5S0.3H2O理论值C，64.3；H，6.9；N，5.6％实施例114.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)白色结晶固体，mp110-112℃，30％收率实验值C，61.7；H，6.1；N，5.1％C28H33ClN2O5S理论值C，61.7；H，6.1；N，5.1％实施例115.N-(5-苯基戊基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp140-142℃，6.5％收率νC＝O1790，1690cm-1实验值C，66.6；H，6.7；N，6.8％，C23H28N2O3S理论值C，67.0；H，6.8；N，6.8％实施例116.N-(5-(4-氯苯基)戊基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)形成白色结晶，mp146-47℃，31.5％收率实验值C，61.94；H，6.1；N，6.8％；C23H27ClN2O3S理论值C，61.8；H，6.1；N，6.3％实施例117.N-(5-(4-氯苯基)戊基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色结晶，mp117-19℃，53.8％收率实验值C，61.7；H，5.9；N，6.4％；C23H27ClN2O3S理论值：C，61.8；H，6.1；N，6.3％实施例118.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色结晶，mp96-8℃，35.2％收率实验值C，61.82；H，6.18；N，6.14％；C24H29ClN2O3S.0.3H2O理论值C，61.81；H，6.40；N，6.01％实施例119.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp86-8℃，57％收率实验值C，62.6；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例120.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp177-9℃，30％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.53(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.95(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.21(2H，m，NCH2)，3.44(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.72，4.10(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.89，4.04(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.54(1H，m，H4)，6.74(1H，br s，NH)，7.0-7.4(9H，m，Ph-H+BrPh-H)；νC＝O1792cm-1实验值C，56.9；H，5.7；N，5.6％；C24H29BrN2O3S理论值：C，57.0；H，5.8；N，5.5％实施例121.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp111-3℃，45％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.89，4.24(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.98，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.62(1H，m，H4)，7.0-7.4(10H，m，Ph-H+BrPh-H+NH)；νC＝O1793cm-1实验值C，57.0；H，5.7；N，5.6％；C24H29BrN2O3S理论值：C，57.0；H，5.8；N，5.5％实施例122.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp163-4℃，33％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.96(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.22(2H，m，NCH2)，3.46(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.71，4.12(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.89，4.06(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.53(1H，m，H4)，6.70(1H，br s，NH)，6.9，7.1(4H，2xm，FPh-H)，7.25，7.35(5H，2xm，Ph-H)；νC＝O1791cm-1实验值C，64.8；H，6.5；N，6.2％；C24H29FN2O3S理论值：C，64.8；H，6.6；N，6.3％实施例123.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp118-9℃，35％收率；    1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.89，4.24(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.99，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.93，7.10(4H，2xm，FPh-H)，7.2-7.5(6H，m，Ph-H+NH)；νC＝O1793cm-1实验值C，64.8；H，6.5；N，6.2％；C24H29FN2O3S理论值：C，64.8；H，6.6；N，6.3％实施例124.(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯(2∶1，非对映体2∶非对映体1)无色结晶，mp64-7℃，80％收率；实验值C，66.5；H，6.8；N，3.3％；C24H29NO4S.0.8CH2Cl2理论值：C，66.6；H，6.9；N，3.1％实施例125.(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸6-(4-氯苯基)己基酯无色油状物，25％收率；实验值C，61.3；H，6.1；N，3.1％；C24H28ClNO4S0.14CH2Cl2理论值：C，61.2；H，6.0；N，3.0％实施例126.1-(9-苯基壬基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非对映体1)无色固体，mp87-8℃，10％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.85，(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.40(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.86，4.01(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.33(1H，m，H4)，7.15-7.45(10H，m，Ph-H)νC＝O1777cm-1实施例127. 1-(9-苯基壬基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(75％非对映体2)    无色固体，mp59-61℃，34％收率；1H NMRδ(CDCl3)(Dia2)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.46(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.96，(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.37(2H，m，NCH2)，3.98，4.07(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.37(1H，m，H4)，7.15-7.40(10H，m，Ph-H)实施例128.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺无色固体，mp156-7℃，29％收率实验值C，67.9；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S理论值：C，68.2；H，7.3；N，6.4％实施例129.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺无色固体，mp94-5℃，59％收率实验值C，68.0；H，7.2；N，6.3％；C25H32N2O3S理论值：C，68.2；H，7.3；N，6.4％实施例130.N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-((4-羧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    将N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)(1.25g)、四三苯膦钯(0)(80mg)、三苯膦(635mg)和吡咯烷酮(171mg)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在25℃搅拌16小时。用色谱法纯化反应混合物(细硅胶，二氯甲烷-50％在二氯甲烷中的丙酮)，无需浓缩，得到N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-((4-羧基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)，白色固体，mp195-197℃，62％收率。实验值C，59.0；H，5.7；N，5.5％；C25H29ClN2O3S0.1H2O理论值：C，59.2；H，5.8；N，5.5％

    通过如实施例4中所述用过量m-CPBA处理相应的硫化物或亚砜得到如下的砜(实施例131-144)。实施例131.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp115-8℃，37％收率实验值C，61.0；H，6.3；N，5.7％；C25H31FN2O5S理论值：C，61.2；H，6.4；N，5.7％实施例132.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp130-131℃，68％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.97，3.03(1H，dd，J＝2.6，15.42Hz，H3)，3.08，3.14(1H，dd，J＝5.0，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.84，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.31，4.37(each 1H，d，J＝14.3Hz，SO2CH2)，4.81(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，6.72-7.44(9H，m，2Ph-H)νC＝O1797cm-1实验值C，60.1；H，5.9；N，5.9％；C24H28F2N2O4S理论值：C，60.2；H，5.9；N，5.9％实施例133.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苄基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp118-20℃，94％收率实验值C，59.0；H，6.1；N，5.5％；C25H31ClN2O5S理论值：C，59.2；H，6.2；N，5.5％实施例134.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺    无色固体，mp114-115℃，％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m.4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.97，3.03(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.08，3.14(1H，dd，J＝5.0，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.84，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.31，4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.04(1H，m，NH)，6.82-7.44(9H，m，2Ph-H)νC＝O1797cm-1实验值C，60.1；H，5.9；N，5.9％；C24H28F2N2O4S理论值：C，60.2；H，5.9；N，实施例136.N-(7-苯基庚-1-基)-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺形成白色结晶固体，mp114-115℃，85％收率实验值C，64.9；H，6.9；N，6.1％；C25H32N2O4S0.3H2O理论值：C，65.0；H.7.1；N，6.1％实施例137N-[6-(4-氯苯基)己基]-(4-(4-羧基苄基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色结晶，mp173-4℃，40％收率实验值C，56.9；H，5.7；N，5.1％；C26H31ClN2O6S0.5H2O理论值：C，56.8；H，6.0；N，5.1％实施例138.N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp109-10℃，81.7％收率实验值C，59.6；H，5.7；N，6.0％；C23H27ClN2O4S理论值：C，59.7；H，5.89；N，6.1％实施例139.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp81-3℃，84％收率实验值C，60.5；H，6.1；N，5.9％；C24H29ClN2O4S.理论值：C，60.5；H，6.1；N，5.9％实施例140.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp132-3℃，76％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.02(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，4.34(2H，s，SO2CH2)，4.82(1H，m，H4)，6.0(1H，br s，NH)，6.9，7.15(4H，2xm，FPh-H)，7.4(SH，m，Ph-H)；νC＝O1797cm-1实验值C，62.5；H，6.3；N，6.2％；C24H29FN2O4S理论值：C，62.6；H，6.4；N，6.1％实施例141.[4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸6-苯基己基酯无色油状物，2.3％收率1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.65(8H，m，4xCH2)，2.60(2H，t，J＝7.64Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，2.35Hz，15.35Hz，H3a)，3.11(1H，dd，J＝5.12Hz，15.39Hz，H3b)，3.72，4.27(1H each，J＝18.3Hz，NCH2)，4.34(2H，s，SCH2Ph)，4.11(2H，m，OCH2)，4.91(1H，dd，J＝2.36Hz，5.08Hz，H4)，7.15-7.43(10H，m，10xArH)实施例142.[4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯无色结晶，mp77-9℃，50％收率实验值：C，60.3；H，5.9；N，3.0％；C24H28ClNO5S理论值：C，60.3；H，5.9；N，2.9％实施例143. 1-(9-苯基壬基)-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷无色固体，mp69-70℃，59％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.92(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)3.1(2H，m，H3+NCH2)，3.4(1H，m，NCH2)，4.28(2H，s，SCH2)，4.50(1H，m，H4)，7.1-7.5(10H，m，Ph-H)；νC＝O1782cm-1实验值C，70.0；H，7.6；N，3.4％；C25H33NO3S理论值：C，70.2；H，7.8；N，3.3％实施例144.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺无色固体，mp125-6℃，67％收率实验值：C，65.3；H，6.8；N，6.0％；C25H32N2O4S理论值：C，65.8；H，7.1；N，6.1％实施例145.N-(6-苯基己酰基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺书号.50516/06 1

    在-10℃和氮气气氛下，用1，1’-羰基二咪唑(1，1’-carbonyldidimidazole)(0.71g，4.38mmol)处理搅拌的(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸(1.0g，3.98mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液，在室温下搅拌2小时。将氨气鼓泡通过反应混合物30分钟，将反应混合物再搅拌60分钟，用乙酸乙酯(75ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压蒸发。以柱色谱法纯化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱得到产物，无色固体，mp127-128℃(0.92g，92％收率)。1H nmrδ(CDCl3)2.93，2.99 1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.36.3.42(1H，dd.J＝6.2，15.4Hz，H3)，3.47，3.79(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.85(1H，m，H4)，5.62(1H，bs，NH)，6.07(1H，bs，NH)，7.23-7.38(5H，m，Ph-H)b.6-苯基己酰氯

    用亚硫酰氯(3.0ml，41.4mmol)处理6-苯基己酸(2.5g，13mmol)，回流搅拌3小时。减压蒸发反应混合物以除去亚硫酰氯，然后在92-95℃/0.1mbar精馏得到产物，无色油状物(2.57g，94％收率)。c.N-(6-苯基己酰基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在氮气气氛和-10℃下，将4-(苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(0.63g，2.52mmol)在无水THF(15ml)中的溶液加入氢化钠(60％油分散液，0.10g，2.5mmol)在无水THF中的悬浮液中。反应混合物在-10℃搅拌10分钟，在-10℃下在2分钟内滴加在无水THF(5ml)中的6-苯基己酰氯(0.58g，2.75mmol)进行处理。移去冷浴，在搅拌60分钟后，反应混合物用氢化钠(50mg，1.25mol)和6-苯基己酰氯(0.29g，1.38mmol)在无水THF(2ml)中的溶液处理。混合物搅拌60分钟，倾入冰/盐水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压蒸发得到橙色油状物。将其用柱色谱法重复纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1至1∶1)得到无色油状物(0.22g，21％收率，含有10％6-苯基己酸)。1H nmrδ(CDCl3)1.3-1.7(6H，m，3xCH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz，NHCOCH2)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.02(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.39，3.45(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.61，4.32(each 1H，d，J＝18.8Hz，NCH2CO)，3.76(2H，m，SCH2)，4.9(1H，m，H4)，7.1-7.3(10H，m，2xPh-H)，8.17(1H，m，NH)实施例146.N-(6-苯基己酰基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    如实施例2中用mCPBA处理N-(6-苯基己酰基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到标题化合物，为非对映体50∶50混合物。无色固体，mp153-156℃，37％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.36(4H，m，2xCH2)，1.64(8H，m，4xCH2)，3.39(4H，m，2xPhCH2)，2.48，2.52(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，2.60(4H，m，2xNCH2)，2.96，2.99(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.03，3.07(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.39，3.43(1H，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.9-4.6(8H，m，2xNCH2，2xSOCH2)，4.72(1H，m，H4)，4.81(1H，m，H4)，7.16-7.40(20H，m，4xPh-H)，849(1H，s，NH)，9.01(1H，s，NH)；νC＝O1787cm-1实验值C，65.3；H，6.4；N，6.4％；C24H28N2O4S理论值：C，65.4；H，6.4；N，6.4％实施例147.N-(5-苯基戊氧基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    用实施例1和86中描述的方法用N-(5-苯基戊基)羟胺处理(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到N-(5-苯基戊氧基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，为无色油状物，55％收率。1H NMRδ(DMSO 350K)1.31-1.43(2H，m，CH2)，1.53-1.67(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.85，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.0Hz，H3)，3.41(1H，d，J＝18.2Hz，1 of NCH2)，3.74-3.91(5H，m，1 of NCH2，SCH2，NHOCH2)，4.87(1H，m，H4)，7.10-7.35(10H，m，2xPh-H)，10.8(1H，m，NH).

    用mCPBA处理N-(5-苯基戊氧基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，在如实施例2和3中所述加工后得到两种化合物。实施例148.N-(5-苯基戊氧基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp178-179℃，23％收率1H NMRδ(DMSO 350K)1.34-1.38(2H，m，CH2)，1.56-1.62(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，3.0-3.17(2H，m，H3)，3.65，3.40(each 1H，m，SOCH2)，3.75(2H，t，J＝6.5Hz，NHOCH2)，3.85，4.10(each 1H，d，J＝13Hz，NCH2)，4.87(1H，m，H4)，7.14-7.35(10H，m，2xPh-H)，10.9(1H，m，NH)；νC＝O1777cm-1实验值C，63.8；H，6.5；N，6.5％；C23H28N2O4S(+1.0％H20)理论值：C，63.8；H，6.6；N，6.5％实施例149.N-(5-苯基戊氧基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)无色油状物，39％收率1H NMRδ(DMSO 350K)1.36(2H，m，CH2)，1.56-1.61(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.9，3.2(2H，m，H3)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz，NHOCH2)，3.9，4.05(each 1H，m，SOCH2)，4.04，4.20(each 1H，d，J＝12.9Hz，NCH2)，4.79(1H，m，H4)，7.16-7.37(10H，m，2xPh-H)，10.95(1H，m，NH)；νC＝O1788cm-1实验值C，63.7；H，6.6；N，6.2％；C23H28N2O4S(+1.4％C4H8O2，1.0％H2O)理论值C，63.7；H，6.7；N，6.4％实施例150.R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    通过实施例29中所述的方法用二环己基碳化二亚胺和6-(4-氯苯基)己胺处理R-(-)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸[通过与辛可尼定[α]D25＝-43℃(c＝1，CHCl3)形成的盐的重结晶由相应的外消旋酸制备]得到R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，无色固体，mp71℃，83％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.47-1.6(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.92，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.22-3.24(2H，m，NHCH2)，3.33，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.54，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(1H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.11(1H，m，NH)，7.07-7.33(9H，m.2xPh-H)νC＝O1776cm-1；[α]D＝+36.0°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，64.8；H，6.5；N，6.4％；C24H29ClN2O2S理论值：C，64.8；H，6.6；N，6.3％实施例151.S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    由相应的外消旋酸通过与辛可尼或二甲氧基马钱子碱形成的盐的重结晶制备4S-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸，[α]D25＝+43℃(c＝1.1％，CHCl3)。根据实施例29的方法用4-(氯苯基)己胺处理该手性纯的酸得到标题化合物，为无色固体，mp69-70℃，73％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.47-1.6(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.22-3.24(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.54，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(1H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.11(1H，m，NH)，7.05-7.36(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1776cm-1；[α]D＝36.3°(c＝0.9％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，64.5；H，6.5；N，6.3％：C24H29ClN2O2S理论值：C，64.8；H，6.6；N，6.3％实施例152. 4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在25℃，用在二氯甲烷(70ml)中的(+)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁丙啶(0.3g)处理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(0.5g)16小时，在色谱法(硅胶/乙酸乙酯)纯化后，得到标题化合物，无色固体，mp159-160℃，(0.21g，41％收率)。

      1H nmrδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.48(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.88，4.05(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1791cm-1；[α]D＝-166.91°(c＝1.08％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，62.2；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例153. 4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在25℃，用在二氯甲烷(75ml)中的(-)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁丙啶(0.67g)处理4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(1g)16小时，在色谱法(硅胶/乙酸乙酯)纯化后，得到标题化合物，无色固体，mp159℃，(0.95g，83％收率)；1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.49(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.88，4.05(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1791cm-1；[α]D＝+169.2°(c＝1.0％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例154. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    根据实施例30的方法，用在二氯甲烷(40ml)中的mCPBA(0.355g/65％纯度)处理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(0.59g)，在从丁酮重复重结晶后，得到标题化合物，无色固体，mp139-140℃，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.16，3.20(1H，dd，J＝5.2，15.6 Hz，H3)，3.22-3.32(2H，m，NHCH2)，3.87，4.26(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.97，4.18(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.08-7.41 (10H，m，2xPh-H，NH)；νC＝O1793cm-1：实验值C，61.6；H，6.1；N，6.1％；C24H29ClN2O3S.0.26H2O理论值：C，61.9；H，6.4；N，6.0％实施例155. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    在-70至-74℃，用在二氯甲烷(1500ml)中的mCPBA(26.3g/65％纯度)处理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(52.2g)120分钟。在用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液处理后，干燥有机层，蒸发得到亚砜非对映体(2∶1)的65∶35混合物(53.1g)。将其与其它类似物料合并，在采用Merck 50mm自装填柱的Septech 800C设备中，用制备性HPLC分离，用Lichrosphere 10um硅胶(220g)作固定相，60％乙醇/40％正己烷作洗脱剂，得到标题化合物，无色固体，mp139-140℃，35％总收率。[α]D＝+126.4°(c＝1.004％，w/v，在氯仿中)，25℃；实验值：C，62.5；H，6.2；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％；图谱与实施例154相同。实施例156.4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    将R-(+)-1，1’-联萘酚(0.256g)在25℃悬浮于甲苯(20ml)中，加入Ti(OiPr)4(0.134m1)和水(0.168ml)。在1小时后，加入在甲苯(12ml)中的4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(2.07g)，将混合物搅拌30分钟，加入叔丁基氢过氧化物(1.36ml)，混合物搅拌66小时。在色谱法纯化后，分离出亚砜非对映体(4R，SS∶4R，SR)的6∶1混合物(1.6g，75％)。通过在混合物中加入0.222g 4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺除去4R，SR异构体，由混合物中结晶4R，SR/4S，SS外消旋体，和由母液结晶4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(1.19g，55％，无色固体，mp139-140℃)。图谱和物理性质与实施例154相同。实施例157. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)a.R-(-)(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    将9.11gR-(-)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸溶解于250ml无水二氯甲烷中，冷却至-70℃。以脉冲式在溶液中通入臭氧直至所有起始物料消耗。用氧气吹扫反应混合物，使其温热至室温。在溶液中加入三苯膦(～)10mg，随后蒸发得到油状物/固体(10.7g)。在室温下将双组分混合物在氯仿(100ml)中研制，使得油状物溶解。过滤出固体，发现主要是非对映体1(4R，SR)(4.55g，46％)(～90％非对映体1)，mp142-144℃。蒸发滤液至干，得到玻璃状物质，通过hplc.其主要(94％)是非对映体2(4R，SS)(4.6g，47％)mp未测。

              1H nmrδ2.95(1H，dd，H3)，3.29(1H，dd，H3)，3.78-4.24(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.81(1H，m，H4)，7.36(5H，m.Ar-H)b.在室温下，将在无水二甲基甲酰胺中的4-氯苯基己胺(1.31g，0.0074mol)加入在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的1-羟基苯并三唑(0.96g)，N，N’-二环己基碳化二亚胺(1.52g)和上述(a)制备的4R，SS-(-)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸(2g)的混合物，搅拌两小时。在含水加工后，蒸发有机溶剂，从乙酸乙酯重结晶，分离标题化合物，为与相应的4R，SR异构体一起的94∶6混合物(1.66g，55％)mp133-134℃。实施例158. 4S，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    使用实施例156中所述的方法，但用S-(-)-1，1’-联萘酚R-(+)-1，1’-联萘酚，用4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺代替4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，由4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺制备标题化合物，为无色固体，mp139-140℃，44％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.87，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.16，3.20(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.22-3.32(2H，m，NHCH2)，3.87，4.26(each 1H，d，J＝17.1Hz，NCH2)，3.97，4.18(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.08-7.41(10H，m，2xPh-H，NH)；νC＝O1793cm-1；[α]D＝-124.11°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃；实验值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值：C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例159. 4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    用色谱法由实施例156制备的反应混合物分离出标题化合物，无色固体，mp145℃，18％收率；1Hnmr(CDCl3)δ1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t.J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.02(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.09，3.13(each 1H.d，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.34(2H，dd，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.1(1H，m，NH)，7.07-7.43(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1797cm-1；[α]D＝-34.7°(c＝1.0％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，60.3；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理论值C，60.4；H，6.1；N，5.9％实施例160. 4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    如实施例4中所述，通过用mCPBA处理4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺制备标题化合物，为无色固体，mp147℃，62％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.03(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.09，3.12(each 1H，d，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，4.34(2H，dd，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.1(1H，m，NH)，7.08-7.43(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1798cm-1；[α]D＝+36.3°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃实验值C，60.3；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理论值：C，60.4；H，6.1；N，5.9％实施例161。4R-N-(6-苯基己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    采用实施例29中所述的方法，用二环己基碳化二亚胺和6-苯基己胺处理4R-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸(实施例84)得到标题化合物，为无色固体，mp46-47℃，49％收率；1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.92，2.96(1H，dd，J＝2.4.15.2Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，7.15-7.4(10H，m，2xPh-H)；νC＝O1776cm-1；[α]D＝+6.6°(c＝1.1％w/v in ethanol)at 25℃实验值C，70.0；H，7.2；N，6.9％；C24H30N2O2S理论值：C，70.2；H，7.4；N，6.8％实施例162. 4R，SR-N-(6-苯基己基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    用异丙醇钛IV(14mg，0.0494mmol)和水(25mg，1.34mmol)处理在无水甲苯(2ml)中的S-(-)-1，1’-联萘酚(28mg，0.98mmol)。将暗橙色混合物搅拌60分钟，用在无水甲苯(1ml)中的R-N-(6-苯基己基)-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(200mg，0.487mmol)溶液处理。反应混合物搅拌30分钟后，用叔丁基氢过氧化物(70％水溶液，0.14ml，1.02mmol)处理，持续搅拌3.5小时。用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯至15∶1乙酸乙酯∶乙醇洗脱，由乙酸乙酯中重结晶得到产物，为浅黄色固体，mp145℃(0.079g，38％收率)。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H.m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8 Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.45，3.48(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.88，4.06(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.16-7.4(10H，m，2xPh-H)；νC＝O1789cm-1实验值：C，65.7；H，6.7；N，6.3％；C24H30N2O3S理论值：C，67.6；H，7.1；N，6.6％实施例163.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    通过实施例85a中描述的方法，用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺处理4-(4-烯丙基氧基羰基苄硫基)氮杂环丁-2-酮得到标题化合物，为无色油状物，43％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.90，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.35，3.41(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.53，3.78(each1H，d，J＝16.6Hz，NCH2)，3.86(2H，s，SCH2)，4.83(3H，m，CO2CH2，H)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(2H，m，NH，CH2＝CH)，6.94(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz，4-CO2allylPh-H)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz，4-CO2allylPh-H)

    用如实施例2和3中所述的方法，用mCPBA处理N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，随后重结晶得到实施例164和165中描述的化合物。实施例164.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp190-191℃，24％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.95，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.42，3.46(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.76，4.09(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.95，4.01(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.59(1H，m，H)，4.84(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.47(1H，m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，8.09(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H).实验值C，63.3；H，6.2；N，5.4％.C2H33FN2O5S理论值：C，63.6：H，6.3；N，5.3％实施例165.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp115-117℃，53％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.91，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.27(3H，m，NHCH2，H3)，3.94，4.22(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.04，4.18(each1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.65(1H，m，H4)，4.84(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.95(3H，m，4-FPh-H，NH)，)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，m，4-CO2allylPh-H)，8.09(2H，m，4-CO2allylPh-H).νC＝O1795cm-1.实验值C，63.5；H，6.2；N，5.4％.C28H33FN2O5S理论值：C，63.6；H，6.3；N，5.3％  实施例166.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    用吡咯烷(0.048g，0.675mmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的溶液处理N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)(0.35g，0.662mmol)、三苯膦(0.18g，0.686mmol)和四(三苯膦)钯(0)(22mg)的溶液。将反应混合物搅拌22小时。用色谱法纯化，用二氯甲烷，1∶1二氯甲烷∶丙酮，50∶50∶1二氯甲烷∶丙酮∶冰醋酸洗脱，用二氯甲烷和乙醚洗涤，得到产物，为无色固体，mp185-186℃(67％收率)。

                   1H NMRδ(DMSO)1.26(4H，m，2xCH2)，1.38(2H，m，CH2)，1.50(2H，m，CH2)，2.96，2.99(1H，dd，J＝2，15.2Hz，H3)，3.06(2H，m，NHCH2)，3.84，4.09(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.13，4.31(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.84(1H，m，H4)，7.05(2H，m，4-FPh-H)，7.19(2H，m，4-FPh-H)，7.47(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，7.93(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，8.10(1H，m，NH)，13(1H，bs，CO3H).实验值：C，60.9；H，5.9；N，5.7％.    C25H29FN2O5S.0.136H2O理论值C，61.2；H，6.0；N，5.7％实施例167.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-异丙基氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    向N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(0.3g，0.6mmol)在N-甲基-吡咯烷-2-酮(4ml)中的溶液中加入无水碳酸钾(0.7g，5mmol)和2-碘代丙烷(0.9g，5mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，用盐水处理，用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发。残余物用快速色谱法纯化，用a)乙酸乙酯和b)乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到标题化合物，为白色粉末(0.3g，75％)，mp119℃。1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.41(10H，m)，1.45-1.58(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz)，3.15-3.40(3H，m)，3.93and4.24(each 1H，d，J＝18Hz)，4.30and4.22(each 1H，d，J＝15Hz)，4.69(1H，m)，5.25(1H，m)，6.86-7.15(5H，m)，7.35(2H，m)，8.07(2H，m).实验值：C，63.05；H，6.46；N，5.24C28H35FN2O5S理论值：C，63.38；H，6.65；N，5.24％

    以类似的方法制备如下化合物(实施例168，169)。实施例168.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)乳白色固体，mp113℃，68％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，1.80(2H，m，CH2CH3)2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.90，2.94(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.22(3H，m，NHCH2，H3)，3.94，4.22(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.04，4.18(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.30(2H，t， J＝6.6Hz，CO2CH2)，4.65(1H，m，H4)，6.95(3H，m，4-FPh-H，NH)，)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，m，4-CO2propylPh-H)，8.07(2H，m，4-CO2propylPh-H).νC＝O1795cm-1.实验值C，62.4；H，6.4；N，5.3％.C28H35FN2O5S.1％H2O理论值：C，62.7；H，6.7；N，5.2％    实施例169.N-(6-{4-氟苯基}己基)-[4-(4-乙氧基羰基苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)灰白色固体，82％收率，mp130-31℃。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(11H，m)，2.55(2H，t)，2.91(1H，dd)，3.25(1H，dd)，3.27(2H，m)，3.94&4.23(each 1H，d，J＝20Hz)，4.17&4.02(each 1H，d，J＝12.5Hz)，4.39(2H，q)，4.65(1H，dd)，7.01(5H，m)，7.35&8.07(each 2H，d，J＝8.27Hz).实验值C，62.6；H，6.3；N，5.4％C29H33FN2O5S理论值：C，62.8；H，6.4；N，5.4％实施例170.N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-羧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    在实施例166中所述的条件下处理N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-烯丙基氧基羰基苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺，得到标题化合物，为无色油状物，62％收率。1H NMRδ1.24(4H，bm)，1.41-1.51(4H，bm)，2.50(3H，t，J＝7.4Hz)，2.87-2.93(1H，bdd)，3.09-3.47(4H，m)3.6-3.80(3H，m)，4.86(1H，bm)，6.75(1H，bm)，6.86-6.96(2H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.26(2H，m)，7.97(2H，m)实施例171.N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    将N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-羧基苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(1g，2.1mmol)溶液于无水二氯甲烷(5ml)中，在搅拌下用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(6ml 2M己烷溶液)处理3小时。除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作洗脱剂，蒸发合适的馏分得到标题化合物，油状物(0.27g，26％收率)。1H NMRδ1.32(4H，bm)，1.4-1.7(4H，bm)，2.56(3H，t，J＝7.4Hz)，2.9(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz)，3.15-3.35(3H，m)，3.4-4.0(7H，m)，4.86(1H，m，)，5.99(1H，bm)，6.90-6.98(2H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.40(2H，m)，7.97(2H，m)实施例172.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)

    如实施例2和3中所述，用mCPBA处理N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到标题化合物，蜡状固体，26％收率。1H NMRδ1.34(8H，m)1.4-1.7(4H，m)，155-1.70(4H，m)，2.50(3H，t)，2.95(1H，dd)，3.15-3.3(3H，m)，3.9-4.3(7H，m)，4.6(1H，m)，6.94(2H，t)，7.12(2H，t)，7.36(2H，d)，8.06(2H，d)νC＝O1795cm-1.实验值C，61.72；H，6.17；N，5.5％.C26H31FN2O5S理论值：C，62.13；H，6.22；N，5.6％实施例173.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-异丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    采用实施例169中所述的方法，用异丙基碘处理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)(实施例130)得到标题化合物，白色结晶，78％收率，mp114.5℃。实验值C，61.45；H，6.35；N，5.26％.C28H35ClN2O5S理论值：C，61.47；H，6.45；N，5.12％.实施例174.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    采用实施例169中所述的方法，用正丙基碘处理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)(实施例130)得到标题化合物，白色粉末，69％收率，mp104℃。

               1H NMRδ(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(4H，m)，1.55(4H，m)，1.81(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.9Hz)，2.89(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz)，3.23(3H，m)，3.90and4.16(each 1H，d，J＝17.1Hz)，4.00and4.27(each1H，d，J＝12.9Hz)，4.32(t，J＝7.4Hz)，4.63(1H，m)，7.01(1H，bm)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).实施例175.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)

    采用实施例169中所述的方法，用乙基碘处理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)(实施例130)得到标题化合物，白色粉末，70％收率，mp124℃。

                               1.33(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(4H，m)，2.56(t，J＝7.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝＜2，17.7Hz)，3.19-3.27(3H，m)，3.90and4.19(each 1H，d，J＝17.1Hz)，4.01and4.16(each 1H，d，J＝12.9Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz，7.01(1H，bm)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).实施例176.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)苄基)硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺

    通过实施例85a中描述的方法，用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺处理4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮得到标题化合物，为无色油状物，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m)，2.56(2H，t)，3.00-2.95(1H，dd)，2.97&3.57(each 1H，dd)，3.23(1H，m)，3.42(1H，dd)，3.65(2H，s)，3.77(2H，q)，4.59(2H，m)，4.88(1H，dd)，5.23-5.32(2H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，t)，6.9-7.30(8H，m)

    如实施例2和3中所述用mCPBA处理N-(6-(4-氟苯基)己基)-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，得到实施例178和179中所述的化合物。实施例177.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体1)白色结晶固体，16％收率，mp132-33℃。实验值C，63.3；H，6.3；N，5.0％.C29H35FN2O5S0.5H2O理论值：C，63.2；H，6.6；N，5.1％实施例178.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)白色结晶固体，56％收率，mp106-9℃。实验值C，64.2；H，6.4；N，5.1％.C29H35FN2O5S理论值：C，64.2；H，6.4；N，5.2％实施例179.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)苄基)硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺

    在实施例166中所述的条件下处理N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)苄基)硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺，得到标题化合物，为白色固体，87％收率，mp。1H NMRδ(CDCl3)1.21(4H，m)1.45(2H，m)，1.58(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84and3.47(each 1H，d，J＝16.9Hz)，2.90 (1H，dd，J＝＜2，16.6Hz)，3.14(2H，m)，3.39(3.64(2H，s)，3.69(2H，dd，J＝7.7，14.3Hz)，4.86(1H，m)，6.29(1H，bm)，6.91-7.26(8H，m).    实施例180.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体1)

    在-78℃下，将臭氧鼓泡通过N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)苄基)硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(1.5g，3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，直至浅兰色永久存在。用氮气吹扫反应混合物，使混合物冷却至室温，蒸发至干。残余物从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(0.49g，33％)mp160-61℃。1H NMRδ(DMSO-d6)1.26(4H，m)，1.38(2H，m)，1.53(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝1.6，＞12Hz)，3.57(2H，s)，3.57and4.00(each 1H，d，J＝21.6Hz)，3.80and4.10(each1H，J＝13.2Hz)，4.89(1H，m)，7.05-7.26(8H，m)，7.98(1H，bm)，12.3(1H，bs).实施例181.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)苄基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)

    蒸发上述重结晶的滤液得到非对映体2，含有非对映体1杂质(比率65∶35)(0.31g，20％)mp125-129℃。1HNMRδ(DMSO-d6)1.26(4H，m)，1.37(2H，m)，1.51(2H，m)，2.55(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz)，3.06(2H，m)，3.29(1H，m)，3.57(2H，s)，3.99-4.21(4H，m)，4.82(1H，m)，7.05-7.29(8H，m)，8.13(1H，bm)，12.32(1H，bs).实施例182.N-2，4-二氯苄基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在实施例86所述的条件下用2，4-二氯苯甲胺处理(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到标题化合物，无色固体，mp132-133℃，72％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.36，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.70(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH3)，3.76(2H，s，SCH2)，4.47(2H，m，NHCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.5(1H，m，NH)，7.20-7.34(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.38(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H).νC＝O1776cm-1实验值C，55.8；H，4.5；N，6.9％.C19H18Cl2N2O2S理论值：C，55.8；H，4.4；N，6.8％

    如实施例2和3中所述，用mCPBA处理N-2，4-二氯苄基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，然后重结晶得到实施例183和184中所述的化合物。mCPBA处理N-2，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到实施例185的化合物。实施例183.N-2，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp224-226℃，16％收率。1H nmrδ(DMSO)3.03，3.07(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.15，3.18(1H，dd，J＝1.6，14.8Hz，H3)，3.78，4.16(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.85，4.14(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz，NHCH2)，4.93(1H，m，H4)，7.32-7.42(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.61(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H)，8.62(1H，m，NH).实验值：C，51.7；H，4.2；N，6.4％.C19H18Cl2N2O3S理论值：C，53.7；H，4.3；N，6.6％实施例184.N-2，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp162-163℃，45％收率。1H nmrδ(DMSO)2.91，2.95(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.97，4.21(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.05，4.20(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2)，4.83(1H，m，H4)，7 32-7.42(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.60(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H)，8.72(1H，m，NH)νC＝O1793cm-1.实验值C，53.5；H，4.4；N，6.6％.C19H18Cl2N2O3S理论值：C，53.7；H，4.3；N，6.6％实施例185.N-2，4-二氯苄基-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp163-164℃，77％收率。1H nmrδ(DMSO)3.08(1H，m，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.77，4.19(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.34(2H，m，NHCH2)，4.66，4.77(each 1H，d，J＝13.4Hz，SO2CH2)，5.09(1H，m，H)，7.38(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.62(1H，m，2.4-diClPh-H)，8.67(1H，m，NH).νC＝O1796cm-1.实验值C，51.5；H，4.1；N，6.3％.C9H18Cl2N2O4S理论值：C，51.7；H，4.1；N，6.4％实施例186.N-3，4-二氯苄基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在实施例86所述的条件下用3，4-二氯苯甲胺处理(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到标题化合物，无色固体，mp90-91℃，68％收率。1H nmrδ(CDCl3)2.94，2.98(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.36，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.6Hz，H3)，3.62，3.70(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.38(2H，m，NHCH3)，4.80(1H，m，H4)，6.5(1H，m，NH)，7.12(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.26-7.40(7H，m，Ph-H，3，4-diClPh-H).νC＝O1778cm-1实验值：C，55.8；H，4.5；N，6.9％.C19H18Cl2N2O2S理论值：C，55.8；H，4.4；N，6.8％

    如实施例2和3中所述，用mCPBA处理N-3，4-二氯苄基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，然后重结晶得到实施例187和188中所述的化合物。mCPBA处理N-3，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到实施例189的化合物。实施例187.N-3，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp213-214℃，14％收率。1H nmrδ(DMSO)3.03，3.06(1H，dd，J＝4.4，14.8Hz，H3)，3.15，3.18(1H，dd，J＝2，14.8Hz，H3)，3.78，4.14(each 1H，d，J＝17.2Hz.NCH2)，3.85，4.14(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.29(2H，d，J＝6Hz，NHCH2)，4.93(1H，m，H4)，7.25(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.31-7.40(5H，m，Ph-H)，7.52-7.56(2H，m，3，4-diClPh-H)，8.62(1H，m，NH).实验值C，53.0；H，4.3；N，6.5％.C19H18Cl2N2O3S理论值C，53.7；H，4.3；N，6.6％实施例188.N-3，4-二氯苄基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(非对映体2)无色固体，mp155-156℃，33％收率。1H nmrδ(DMSO)2.91，2.95(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.96，4.18(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.05，4.20(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz，NHCH3)，4.83(1H，m，H4)，7.27(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.31-7.37(5H，m，Ph-H)，7.54-7.57(2H，m，3.4-diClPh-H)，8.72(1H，m，NH).νC＝O1795cm-1.实验值C，53.7；H，4.3；N，6.5％.C19H18Cl2N2O3S理论值C，53.7；H，4.3；N，6.6％实施例189.N-3，4-二氯苄基-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp173-174℃，86％收率。1H nmrδ(DMSO)3.08(1H，m，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.76，4.18(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz，NHCH2)，4.66，4.77(each 1H，d，J＝13.4Hz，SO2CH2)，5.09(1H，m，H4)，7.27(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.38(5H，s，Ph-H)，7.53-7.59(2H，m，3，4-diClPh-H)，8.66(1H，m，NH)实验值C，51.6；H，4.2；N，6.4％.C19H18Cl2N2O4S理论值C，51.7；H，4.1；N，6.4％实施例190.(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.(3S，4R)-(4-苄硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    将(3S，4R)-(4-苄硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯(2.87g，0.00957mol)(实施例305)在甲醇(50ml)中的悬浮液冷却至10℃，在40分钟内加入1N氢氧化钠水溶液(9.6ml)。移去冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟，蒸发除去甲醇，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。水万能和稀盐酸酸化，用乙酸乙酯(x2)提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到油状物。由乙醚-石油醚中沉淀得到产物，无色固体，1.15g(42％，mp132-134℃)。b.(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在实施例86所述的条件下用6-(4-氟苯基)己胺处理(3S，4R)-(4-苄硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到标题化合物，无色油状物，85％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.51，3.81(each 1H，d，J＝16.5Hz，NCH2)，3.83(2H，s，SCH2)，4.58(1H，d，J＝1.7Hz，H4)，4.79(1H，d，J＝1.7Hz，H3)，5.80(1H，m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，(2H，m，4-FPh-H)，7.30(5H，m，Ph-H)

    在实施例2和3所述的条件下，用mCPBA处理(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到实施例191和192中所述的化合物。实施例191.(SR，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp135-136℃，18％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，3.22(2H.m，NHCH2)，3.80，4.13(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.08，4.23(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.67(1H，d，J＝1.6Hz，H4)，5.38(1H，d，J＝1.6Hz，H3)，6.47(1H.m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(5H，m，Ph-H).νC＝O1808cm-1.[α]Dat 25℃＝-117.4(0.973％w/v CHCl3).实验值C，60.1；H，5.8；N，5.9％.C24H28ClFN2O3S理论值C，60.2；H，5.9；N，5.9％实施例192.(SS，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp87-89℃，52％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m4xCH2).2.56(2H，t，J＝7.6Hz.CH2Ph)，3.26(2H，m，NHCH3)，3.92，4.28(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.10，4.18(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.65(1H，d，J＝2Hz，H4)，4.72(1H，d，J＝2Hz，H2)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.09(1H，m，NH)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(5H，m.Ph-H).νC＝O1809cm-1.[α]Dat 25℃＝+75.3(0.908％w/v CHCl3).实验值C，60.2；H，5.9；N，5.9％.C24H28ClFN2O3S理论值C，60.2；H，5.9；N，5.9％实施例193.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-(羟基乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(a).(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮杂环丁酮

    如实施例1a中所述用苄基硫醇钠处理(3S，4R)-4-乙酸基-3-(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮杂环丁酮得到标题化合物，蜡状固体，mp69-70℃，95％收率。1H NMRδ(CDCl3)0.01(6H，2xs，SiCH3)，0.83(9H，s，tBu-H)，1.13(3H，d，J＝6Hz，CH3)，3.14(1H，m，H3)，3.82(2H，s，SCH2)，4.15(1H，m，CH3CH)，4.75(1H，d，J＝2Hz，H4)，5.36(1H，br s，NH)，7.28(5H，m，Ph-H)b.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    如实施例85中所述用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺处理(3S，4R)-4-苄硫基-3-(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮杂环丁酮得到标题化合物，无色油状物，54％收率。1H NMRδ(CDCl3)0.01(6H，2xs，SiCH3)，0.82(9H，s，tBu-H)，1.07(3H，d，J＝6Hz，CH3)，1.3-1.6(8H，m，4xCH2)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.14(1H，m，H3)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.54，3.81(2H，2xd，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.20(1H，m，CH3CH)，4.75(1H，d，J＝2Hz，H4)，6.40(1H，br t，NH)，6.95，7.10(4H，2xm，FPh-H)，7.30(5H，m，Ph-H)(c)N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-羟基乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    将N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(2.68g，4.57mmol)和冰醋酸(0.4ml)溶解在无水THF(50ml)中，加入在THF中的四丁基氟化铵摩尔溶液(6.9ml；6.9mmol)。将溶液回流加热24小时，加入更多的TBAF(2ml；2mmol)，再回流加热24小时。将溶液倾入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分离，用水和盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，蒸发得到棕色固体，将其从乙酸乙酯/乙醚中重结晶得到乳白色固体(1.69g)，mp102-4℃，78％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.34(1H，br s，OH)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.20(3H，m，NHCH2+H3)，3.31，3.92(2H，2xd，J＝17Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.34(1H，m，CH3CH)，4.76(1H，m，H4)，6.64(1H，br t，NH)，6.95，7.09(4H，2xm，FPh-H)，7.25(5H，m，Ph-H)实施例194.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄基亚磺酰基-3-((R)-(羟基乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(非对映体2)

    如实施例2中所述用mCPBA处理N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-苄硫基-3-((R)-(羟基乙基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到标题化合物，为无色固体，mp164-7℃，17％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.45(1H，m.OH)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.40(1H，m，H3)，3.8-4.25(4H，m，NCH2+SOCH2)，4.33(1H，m，CH3CH)，4.69(1H，m，H4)，6.95，7.09(4H，2xm，FPh-H)，7.2-7.5(6H，m，Ph-H+NH).νC＝O1782cm-1.实验值C，63.6；H，6.7；N，5.8％.C26H33FN2O4S理论值C，63.9；H，6.8；N，5.7％实施例201.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.(4-甲氧基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    在4-(4-甲氧基苯基硫基)氮杂环丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.1990，55，5655)(11.6g，55mmol)、溴乙酸甲酯(9.2g，60mmol)和四丁基溴化铵(1.8g，0.56mmol)在无水THF(300ml)中的溶液中加入粉末氢氧化钾(3.4g，60mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，随后加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸镁)合并的提取物并蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1)作洗脱剂得到产物，固体，mp101-103℃，58％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝2.2，15HzH3a)，3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.72 (3H，s，OCH3)，3.77，4.29(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.80(3H，s，SCH3)，5.07(1H，m，H4)，6.87(2H，d，J＝10Hz，2，6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝10Hz，3，5Ph-H).b.(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    向(4-甲氧基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯(5.2g，18mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中在0℃下滴加1N氢氧化钠溶液(20ml，20mmol)。搅拌反应混合物1小时，蒸发至干。加入水(50ml)，用稀盐酸酸化溶液至pH3，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机相，蒸发，残余物用重结晶(己烷/乙醚)纯化得到产物，白色固体，mp78-79℃，79％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝1.9，15Hz，H3a)，3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.80(3H，s，OCH3)，3.82，4.30(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，5.06(1H，m，H4)，6.40(1H，bs，NH)，6.87(2H，d，J＝6.8Hz，2，6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝6.8Hz，3，5Ph-H).c.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    将6-苯基己胺(Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，1864)，(1.4g，8mmol)在DMF(50ml)中的溶液加入DCC(1.6g，8mmol)、羟基苯并三唑(1.0g，8mmol)和(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸(2.1g，8mmol)中，混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(250ml)，过滤沉淀物，用稀碳酸氢钠、水(x2)洗涤滤液，干燥(硫酸镁)蒸发得到油状物，其用硅胶快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)作洗脱剂，得到产物，无色固体，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.47(10H，m，(CH2)5)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz，CH2)，2.83(1H，dd，J＝2.2，15Hz，H3a)，3.18-3.36(3H，m，CH2，H3b)，3.78(3H，s，OCH3)，3.80，3.99(each 1H，d，J＝15Hz，NCH2)，4.95(1H，m，H4)，6.23(1H，bt，NH)，6.87(2H，d，J＝6.8Hz，2，6Ph-H)，7.14-7.39(7H，m，3，5Ph-H4Ph-H).实施例202.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    将N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(2.5g，5.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷却至-70℃，在搅拌下在60分钟内滴加m-氯过苯甲酸(1.0g，6.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在-60℃下再3小时后，反应混合物与饱和亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠混合物一起振动，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到固体。将其用乙醚研制，过滤。由乙酸乙酯中两次重结晶得到(RC，RS/SC，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(0.4g，14％)，mp123-125℃。实验值C，64.9；H，6.6；N，6.3％；C24H30N2O4S理论值C，65.1；H，6.8；N，6.3％实施例203.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    蒸发滤液得到蜡状固体，将其用硅胶色谱法进一步纯化，得到胶状固体，为非对映体9∶1混合物，主要是标题化合物。实验值C，64.0；H，6.8；N，6.1％；C24H30N2O4S0.4EtOAc理论值C，64.3；H，7.0；N，5.9％实施例204.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    将N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(2.0g，5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷却至-70℃，在搅拌下在60分钟内滴加m-氯过苯甲酸(2.0g，11mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在20℃再反应2小时后，反应混合物与饱和亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠的混合物一起振动。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到固体，将其由乙酸乙酯中重结晶得到白色固体，1.2g(53％收率，mp 93-95℃)。实验值C，62.7；H，6.6；N，6.2％；C24H30N2O5S理论值C，62.9；H，6.6；N，6.1％实施例205.N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)氮杂环丁-2酮

    将钠(0.9g，39mmol)溶解于乙醇(150ml)中，在保持温度20-25℃下在20分钟内滴加3，4-二甲氧基硫代苯酚(5.9g，35mmol)，期间在混合物中鼓入氮气。15分钟后，将反应混合物冷却至5℃，在保持温度在5℃的条件下在15分钟内滴加4-乙酸基氮杂环丁-2-酮(4.3g，33mmol)在乙醇(50ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌60分钟，减压蒸发至干。加入水(400ml)，混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，提取物干燥(硫酸镁)并减压蒸发至油状物。将油状物冷却至-20℃，用乙醚(400ml)研制，以过滤分离得到白色固体(4.1g，52％)，mp145-6℃。1H NMRδ(CDCl3)2.85(1H，m，H3a)，3.31(1H，m，H3b)，3.88(3H，s，O-CH3)，3.89(3H，s，O-CH3)，4.92(1H，dd，J＝4.92，2.30 Hz，H4)，6.30(1H，br.singlet，N-H)，6.85(1H，d，J＝8.30Hz，Ph-H)，7.00(1H，d，J＝2.04Hz，Ph-H)，7.09(1H，dd，J＝8.25，2.06Hz，Ph-H).b.(4-(3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    将在无水THF(10ml)中的氢化钠(0.5g，12mmol)冷却至-5℃，在氮气气氛下在15分钟内滴加4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)氮杂环丁-2-酮(3g，12mmol)在无水THF(20ml)中的溶液。15分钟后，分批加入溴乙酸甲酯(2g，12mmol)，在室温搅拌30分钟。将混合物小心地倾入盐水/冰水中，加入乙酸乙酯(100ml)。有机层用盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到黄色油状物，用硅胶快速色谱法纯化，石油醚/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，黄色油状物(0.96g，25％收率)。c.(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸

    根据实施例201b的一般方法制备，得到黄色油状物。d-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    根据实施例201c的一般方法制备，得到无色油状物。

            1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(8H，m，4xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.73，3.96(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.87(6H，s，2xOCH3)，4.99(1H，m，H4)，6.16(1H，br s，NH)，6.8-7.3(8H，m，Ph-H+(CH3O)2Ph-H)实施例206.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    根据实施例202&3的一般方法制备，得到黄色树胶状物，33％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.35-1.62(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz，CH2Ph)，3.15-3.45(4H，m，H3a，H3b，NH-CH2)，3.43，3.82(2H，dd，J＝17.0，17.0Hz，N-CH2)，3.90-3.92(6H，s，2xOCH3)，4.67(1H，m，H4)，6.75(1H，s，NH)，6.96-7.29(8H，m，Ar-H，SO-Ph-(OMe)2).实施例207.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    根据实施例202&3的一般方法制备，得到白色固体，mp126-128℃，26％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.35-1.59(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz，CH2Ph)，2.78(1H，ddJ＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.28(2H，m，NH-CH2)，3.47(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz，H3a)，3.87，4.20(2H，dd，J＝17.0，17.0Hz，N-CH2)，3.93(6H，s，2xOCH3)，4.51(1H，m，H4)，6.73(1H，s，NH)，6.98-7.28(8H，m，Ar-H，SO-Ph-(OMe)2).实施例208.N-(6-苯基己基)-(4-(4-氯苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    根据实施例201的方法由4-(4-氯苯基硫基)氮杂环丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.，1990，55，5655)制备。白色结晶固体，mp52-4℃，80％。1H NMRδ(CDCl3)，1.33(4H，m，NCH2CH2(CH2)2)，1.48(2H，m，CH2CH2PhCl)，1.63(2H，m，NCH2CH2)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz，CH2PhCl)，2.88(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3a)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.0，15.3Hz，H3b)，3.73，4.00(each1H，d，J＝16.6Hz，NCH2)，5.12(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，7.15-7.39(Ph-H+ClPh-H).实施例209. 4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    在4-苯硫基氮杂环丁-2-酮(Iwata-Reuyl等人，J.Nat.Prod.，1993，56(8)，1373)(1.9g，11mmol)、四正丁基溴化铵(0.4g，1.1mmol)和1-溴-4-苯基丁-2-酮(Tetrahdron，1970，26，5611)(2.7g，11.8mmol)在无水THF(75ml)中的冷却(冷水浴)溶液中加入新鲜粉末氢氧化钾(1.8g，31mmol)，混合物在室温下剧烈搅拌2小时。加入水将产物提取入乙酸乙酯中，干燥(硫酸镁)并蒸发至油状物。用乙醚/石油醚(bp40-60)处理得到产物，为白色结晶固体(1.8g，51％)mp62-4℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph)，2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H.dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).实验值C，70.0；H，5.9；N，4.4％；C19H19NO2S理论值C，70.1；H，5.9；N，4.3％

    根据实施例209的一般方法制备如下化合物(实施例210至215)。用于实施例210和211的(R)和(S)-4-苯基硫基氮杂环丁酮由A.Basak，Synth.Commun.23，1985，1993中描述的方法制备。实施例210.(S)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，54％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph)，2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H，dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).实验值C，69.9；H，6.0；N，4.4％；C19H19NO2S理论值C，70.1；H，5.9；N，4.3％[a]D＝+92.7°(c0.49，chloroform，25℃)实施例211.(R)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，63％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph).2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H，dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).实验值C，69.3；H，5.9；N，4.4％；C19H19NO2S.0.2H2O理论值C，69.4；H，5.9；N，4.3％；[a]D＝-88.7°(c0.47，chloroform，25℃)实施例212. 4-(2-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮a.4-(2-甲氧基苯硫基)氮杂环丁-2-酮

    采用实施例205a中的一般方法，由2-甲氧基硫代苯酚制备，得到白色结晶固体，mp103-5℃，81％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.95(1H，m，H3a)，3.39(1H，m，H3b)，3.90(1H，s，CH3OPh)，4.98(1H，dd，J＝2.4，5.0Hz，H4)，6.33(1H，s，NH)，6.96(2H，m，3.5-(2-CH3OPh)-H)，   7.39(2H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H).b.4-(2-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，76％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.59(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝1.7，14.9Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)，3.77，4.22(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.27(1H，dd，J＝2.3，4.9 Hz，H4)，6.90(2H，m，3.5-(2-CH3OPh)-H)，7.12-7.39(7H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H+Ph-H).实验值C，67.6；H，6.0；N，3.9％；C20H21NO3S理论值C，67.6；H，6.0；N，3.9％实施例213. 4-(3，4-二甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮无色油状物，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.63-2.70(2H，m.CH2Ph)，2.77-2.90(3H，m，COCH2，H3a)，3.38(1H，dd，J＝15.03，4.96Hz，H3b)，3.77and4.26(1H each，d，J＝18.41Hz，N-CH2).3.86and3.87(3H each，s，OCH3)，5.11(1H，dd，J＝4.94，2.29，H4)，6.79(1H，d，J＝8.26，Ph-H)，6.90-6.98(2H，m，Ph-H)，7.12-7.32(5H，m，Ph-H).实施例214. 4-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮a.4-(3-甲氧基苯硫基)氮杂环丁-2-酮

    采用实施例205a中的一般方法，由3-甲氧基硫代苯酚制备，得到白色结晶固体，mp55-6℃，86％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.90(1H，m，H3a)，3.38(1H，m，H3b)，3.80(3H，s，OCH3)，5.026.96-7.03(2H，m，Ph-H)，7.23-7.30(1H，m，Ph-H).b.4-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮黄色油状物，86％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.50-2.97(5H，m，CH2CH2，H3a)，3.45(1H，dd，J＝15.0，4.97Hz，H3b)，3.73，4.27(1H each，d，J＝18.55Hz，N-CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，5.24(1H，dd，J＝4.97，2.34Hz，H4)，6.84(1H，m，Ph-H)，6.91-6.96(2H，m，Ph-H)，7.12-7.31(6H，m，Ph-H).实施例215. 4-(4-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp57-58℃，80％收率实验值C，67.4；H，6.0；N，4.1％；C20H21NO3S理论值C，67.8；H，6.0；N，3.9％实施例216.(4R，SR/4S，SS)-4-(4-苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    将4-苯硫基-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环-2-丁酮(2.3g，9mmol)在二氯甲烷(80ml)中溶液冷却至-50至-60℃，在搅拌下在40分钟内滴加m-氯过苯甲酸(1.5g，9mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。在-50至-60℃再反应2小时，加入另一部分m-氯过苯甲酸(61mg，0.35mmol)，持续搅拌30分钟。反应混合物随后与亚硫酸钠饱和水溶液和碳酸氢钠饱和溶液的混合物一起振动，收集有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发，将其从乙醚和二氯甲烷/乙醚中结晶得到产物，白色结晶固体，mp125-6℃，27％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.78(2H，m，CH2CO)，2.87(1H，dd，J＝4.7，15.0Hz，H3a)，2.94(2H，m，CH2Ph)，3.42(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz，H3b)，3.85，4.46(each 1H，d，J＝18.9Hz，CH2N)，4.73(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，7.17-7.35(5H，m，Ph-H)，7.55(5H，s，SOPh-H).实验值C，66.7；H，5.7；N，4.2％；C19H19NO3S理论值C，66.8；H，5.6；N，4.1％实施例217.(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    蒸发实施例216的合并的滤液，用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物。由乙醚中结晶产物得到产物，为白色结晶固体，mp111-3℃，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.38-2.62(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，3.13-3.30(2H，m，H3a+H3b)，3.73，4.30(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，4.80(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz，H4)，7.11-7.33(5H，m，Ph-H)，7.50-7.65((5H，m，SOPh-H).实验值C，66.4；H，5.6；N，4.3％；C19H19NO3S理论值C，66.8；H，5.6；N，4.1％

    根据实施例216和217的方法，制备如下化合物(实施例218-26)。实施例218.(4R，SR)-4-(苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp123-4℃，由实施例211的收率为26％。1H NMRδ(CDCl3)，2.78(2H，m，CH2CO).2.87(1H，dd，J＝4.7，15.0Hz，H3a)，2.94(2H，m，CH2Ph)，3.42(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz，H3b)，3.85，4.46(each 1H，d，J＝18.9Hz，CH2N)，4.73(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，7.17-7.35(5H，m，Ph-H)，7.55(5H，s，SOPh-H).实验值C，66.3；H，5.6；N，4.4％；C19H19NO3S.0.15H2O理论值C，66.3；H，5.7；N，4.1％[a]D＝-309.69°(c0.42，氯仿25C)实施例219.(4R，SS)-4-(苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp49-51℃，由实施例211的收率为6％。1H NMRδ(CDCl3)，2.38-2.62(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，3.13-3.30(2H，m，H3a+H3b)，3.73，4.30(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，4.80(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz，H4)，7.11-7.33(5H，m，Ph-H)，7.50-7.65(5H，m，SOPh-H).实验值C，66.3；H，5.7；N，4.5％；C19H19NO3S.0.15CH3CN理论值C，66.7；H，5.6；N，4.6％ [a]D＝+161.8°(c0.1，氯仿，25℃) 实施例220.(4R，SR/4S，SS)-4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp129-31℃，12％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.79(3H，m，H3a+CH2CO)，2.96(2H，m，CH2Ph)，3.35(1H，dd，J＝1.6，14.9Hz，H3b)，3.87(3H，s，OCH3)，3.93，4.50(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，5.13(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，6.93(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.16-7.34(6H，Ph-H+5-(2-CH3OPh)-H)，7.49(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.67(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).实验值C，64.0；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S.0.2H2O理论值C，64.0；H，5.8；N，3.7％实施例221.(4R，SS/4S，SR)-4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp85-7℃，31％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.20，2.44(2H，m，CH2CO)，2.67(2H，m，CH2Ph)，3.26-3.45(2H，m，H3a+H3b)，3.39，4.22(each 1H，d，J＝19.1Hz，NCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，5.36(1H，dd，J＝2.5，4.9Hz，H4)，6.83(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.08-7.32(6H，m，5-(2-CH3OPh)-H+Ph-H)，7.46(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.76(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).实验值C，64.2；H，5.7；N，3.7％；C20H21NO4S理论值C，64.7；H，5.7；N，3.8％实施例222.(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp110-112℃，11％收率。实验值C，62.6；H，5.8；N，3.7％；C21H23NO5S理论值C，62.8；H，5.8；N，3.5％  实施例223.(4R，SR/4S，SS)-4-(3-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp94-95℃，15％收率。实验值C，64.4；H，5.7；N，3.9％；C20H21NO4S理论值C，64.7；H，5.7；N，3.8％实施例224.(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp88-90℃，4％收率。实验值C，64.4；H，5.7；N，3.9％；C20H21NO4S理论值C，64.7；H，5.7；N，3.8％实施例225.(4R，SR/4S，SS)-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp154-155℃，42％收率。实验值：C，64.6；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S理论值C，64.7；H，5.7；N，3.8％实施例226.(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮白色结晶固体，mp67-69℃，13.5％收率。实验值C，64.6；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S理论值C，64.7；H，5.7；N，3.8％施例227.4-(苯基磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    在4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁酮(0.5g，1.54mmol)在二氯甲烷(20ml)中冷却和搅拌的溶液中滴加m-氯过苯甲酸(0.66g，3.84mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。移去冷却浴，加入另一部分m-氯过苯甲酸(0.13g，0.75mmol)以完成反应。在30分钟后，反应混合物与亚硫酸钠饱和水溶液和碳酸氢钠饱和溶液的混合物一起振动，收集有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发得到在石油醚中结晶的油状物，将其从二氯甲烷-乙醚中重结晶得到标题化合物，白色固体0.45g(82％)，mp110-11℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.68(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，t，CH2Ph)，3.06(1H，dd，J＝1.9，15.3Hz，H3a)，3.35(1H.dd，J＝5.2，15.1Hz，H3b)，3.94，4.41(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，5.02(1H，dd，J＝2.2，5.2Hz，H4)，7.15-7.34(5H，m，Ph-H)，7.58-7.89(5H，m，SO2Ph-H).实验值C，63.4；H，5.4；N，4.2％；C19H19NO4S理论值C，63.9；H，5.4；N，3.9％实施例228. 4-(2-甲氧基苯基磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮

    根据实施例227的一般方法制备，为白色结晶固体，mp122-3℃，70％收率。1H NMR δ(CDCl3)，2.44(2H，m，CH2CO)，2.57(2H，m，CH2Ph)，3.37(2H，m，H3a+H3b)，3.67，4.36(each 1H，d，J＝19.0Hz，NCH2)， 3.93(3H，s，OCH3)，5.49(1H，dd，J＝2.7，4.7Hz，H4)，6 99(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.11-7.33(6H，m，5-(2-CH3OPh)-H+Ph-H)，7.63(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.93(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).实验值C，61.8；H，5.5；N，3.7％；C20H21NO5S理论值C，62.0；H，5.5；N，3.6％实施例229.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇

    将3-氯碘苯(14.3g，60mmol)、四(三苯基膦)钯(2.1g，1.8mmol)和5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的混合物在25℃搅拌3小时，在水和乙醚之间分配。分离出醚层，用乙醚提取水层。合并的乙醚提取物用1N盐酸洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发乙醚，残余物用硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到产物醇油状物(11.5g，92％)。b.1-(苯二酰亚氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔

    将6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)、三苯膦(14.5g，55mmol)和邻苯二甲酰基亚胺(8.1g，55mmol)在无水THF(110ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(9.6g，55mmol)在THF(20ml)中的溶液处理几分钟。在16小时后，真空除去挥发物，残余物用乙醚处理。除去沉淀的固体，蒸发滤液，残余物用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分得到产物，固体(16.5g，89％)。c.6-(3-氯苯基)己胺

    将1-(苯二酰亚氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(10g，30mmol)在甲醇(100ml)中的悬浮液用氧化铂(250mg)处理，混合物在50psi氢化72小时。按间隔再加入催化剂，当达到氢气的理论摄入量时，过滤混合物，蒸发滤液得到棕色油状物(9.5g，96％)。将其溶解在乙醇(100ml)中用肼水合物(2.8g，56mmol)在回流条件下处理16小时。将混合物冷却至5℃，以过滤除去沉淀的固体。蒸发滤液得到油状物，将其溶解在乙醚中用水洗涤，干燥(硫酸钠)和蒸发得到棕色油状物(5.8g，98％)。d.N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺

    在0-5℃，用在二氯甲烷(50ml)中的溴乙酰溴(19.0g)处理6-(4-氯苯基)己胺(20g)和Hunig碱(12.15g)在无水二氯甲烷(250ml)中的冷却的溶液。在加工和色谱法纯化后得到N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺白色固体，(20.4g，65％收率)mp 63-65℃。e.4-甲基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-酮

    在乙醇中的乙醇钠存在下，由4-甲基苯基硫酚和4-乙酸基氮杂环丁酮制备4-甲基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-酮，分离出乳白色固体，mp105-107℃，4.3％收率；1H NMRδ(CDCl3)2.35(3H，s，CH3)，2.85，3.32(each 1H，dd，J＝2.5，15Hz，H3a)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，4.93(1H，m，H4)，5.03(1H，m，H4)，6.41(1H，bs，NH)，7.14(2H，d，J＝10Hz，Ph-H)，7.36(2H，d，J＝10Hz，Ph-H).f.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    在18-冠醚-6(～5mg)和溴化四丁基铵(1.44g)存在下，用在无水THF(100ml)中的N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺(4.3g)处理4-甲基苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-酮(2.5g)，用色谱法纯化后得到N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(2.35g，43％收率)，为无色微棱晶，mp63-65℃。1H NMRCH2)，2.89，2.90(each 1H，dd，J＝2.5，15Hz，H3a)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，NHCH2)3.34，3.40(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.80，3.96(each 1H，dd，J＝19.00Hz，NCH2)，5.03(1H，m，H4)，6.14(1H，bs，NH)，7.06-7.32(8H，m，Ph-H).    实施例230.(R，R/S，S)N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    如实施例202用mCPBA处理N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺，由非对映体混合物结晶后得到标题化合物，为白色微棱晶，mp133-134，32％收率。νC＝O1790，1690cm-1实验值C，62.3；H，6.2；N，6.0％；C24H29ClN2O3S理论值C，62.5；H，6.3；N，6.1％实施例231.(R，S/S，R)N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    蒸发实施例230中结晶的母液得到标题化合物，蜡状固体，mp未测，11％收率；νC＝O1791，1690cm-1.实验值C，60.2；H，6.0；N，5.8％；C24H29ClN2O3S.1H2O理论值C，60.5；H，6.5；N，5.9％实施例232.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺

    如实施例204中用mCPBA(2当量)处理N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到标题化合物，为白色微棱晶，mp132-133℃，71％收率；νC＝O1794，1690cm-1实验值C，60.1；H，6.1；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理论值C，60.4；H，6.1；N，5.9％实施例233.(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺水合物

    在实施例201中所述的条件下，用6-(4-氯苯基)己胺处理(4-苯基硫基-2-氧代)氮杂环丁-1-基丁酸得到标题化合物，为无色结晶，mp57-9℃，96％收率；实验值C，61.3；H，6.3；N，6.3％；C23H27ClN2O2S.H2O理论值C，61.5；H，6.3；N，6.5％

    上述外消旋化合物(实施例233)由高效液相色谱法在手性载体上分离，得到所构成的对映体(实施例234，35)。实施例234.(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺水合物无色油状物，[α]D20＝-59.9(CHCl3，c＝0.2％w/v)实施例235.(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺水合物无色油状物，[α]D20＝+56.0(CHCl3，c＝0.3％)

    如实例202和203中所述用mCPBA处理(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺得到如下亚砜(实施例236，237)实施例236.(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色固体，mp110-111℃，23％收率实验值C，61.7；H，6.1；N，6.3％；C23H27ClN2O3S理论值C，61.8；H，6.1；N，6.3％实施例237.(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺无色晶体，mp85-88℃，30％收率实验值C，61.9；H，6.1；N，6.3％；C23H27ClN2O3S理论值C，61.8；H，6.1；N，6.3％

    高效液相色谱法在手性载体上分离(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(实施例236)得到构成的对映体(实施例238和239)。实施例238.(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp115-118℃，[α]D20＝-238.6(CHCl3，c＝0.04％w/v)实施例239.(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp166-118.5℃，[α]D20＝+251.5(CHCl3，c＝0.03％)

    高效液相色谱法在手性载体上分离(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酰胺(实施例237)得到构成的对映体(实施例240和241)。实施例240.(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp115-116.5℃，[α]D20＝+188.6(CHCl3，c＝0.04％w/v)实施例241.(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp113-115℃，[α]D20＝-212.8(CHCl3，c＝0.04％)实施例242.N-[6-(4-氯苯基)己基)-4-苯基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    用在二氯甲烷中的mCPBA处理(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基)-4-苯基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到标题化合物，为无色结晶，mp144-146℃，92％收率；实验值C，59.6；H，5.9；N，6.1％；C23H27ClN2O4S理论值C，59.7；H，5.9；N，6.1％

    高效液相色谱法在手性载体上分离(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺(实施例242)得到构成的对映体(实施例243，244)。实施例243.(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp106-109℃，[α]D20＝-67.7(CHCl3，c＝0.07％w/v)实施例244.(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色固体，mp110-111℃，[α]D20＝+69.1(CHCl3，c＝0.08％)实施例245.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    用实施例201描述的方法制备标题化合物，分离得到无色结晶，mp84-86℃，94％收率。实验值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理论值C，62.5；H，6.3；N，6.1％

    如实施例202和203所述，用mCPBA处理N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到如下亚砜非对映体(实施例246，247)。实施例246.(R，R/S，S-)N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp114-116℃，39％收率实验值C，60.1；H，6.0；N，6.0％；C24H29ClN2O4S理论值C，60.4；H，6.1；N，实施例247.(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺无色结晶，mp74-77℃，39％收率实验值C，60.5；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理论值C，60.4；H，6.1；N，5.9％实施例248.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺

    用mCPBA处理(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酰胺得到标题化合物，为无色结晶，mp105-7℃，91％收率。实验值C，58.6；H，5.9；N，5.8％；C24H29ClN2O5S理论值C，5 8.5；H，5.9；N，5.7％实施例249.N-苄基-[4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺

    在实施例86中所述的条件下用苄胺处理(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸得到标题化合物，为无色油状物，74％收率。

                   1H NMRδ(CDCl3)2.80，2.86(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3)，3.29，3.35(1H，dd，J＝5，15.2Hz，H3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.85，4.05(eachlH，d，J＝16.7Hz，NCH2)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz，NHCH2)，4.97(1H，m，H4)，6.51H，m，NH)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz，4-OCH3Ph-H)，7.24-7.35(7H，m，Ph-H，4-OCH3Ph-H).νC＝O1775cm-1.实验值C，64.0 H，5.8；N，8.1％.C19H20N2O3S理论值C，64.0；H，5.7 N，7.9％ 

    如实施例2和3所述，用mCPBA处理N-苄基-[4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺，然后重结晶得到实施例150和151所述的化合物。实施例250.N-苄基-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体1)无色固体，mp165℃，35％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.75，2.81(1H，dd，J＝4.7，15Hz，H3)，3.41，3.47(1H，dd，J＝2.2，15Hz，H3)，3.86(3H，s，OCH3)，3.99，4.16(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.47(2H，m，NHCH2)，4.55(1H，m，H4)，7.05(2H，m，4-OCH3Ph-H)，7.1(1H，m，NH)，7.33(5H，m，Ph-H)，7.47(2H，m，4-OCH3Ph-H).νC＝O1791cm-1.实验值C，61.3 H，5.4；N，7.5％C19H20N2O4S理论值C，61.3；H，5.4 N，7.5％实施例251.N-苄基-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酰胺(非对映体2)泡沫，21％收率。

                1H NMRδ(CDCl3)3.23(2H，m，2xH3)，3.35，3.89(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，4.39，4.57(2H，2xd of d，J＝6，15Hz，NHCH2)，4.65(1H，m，H4)，6.90(2H，m，4-OCH3Ph-H)，7.26-7.50(7H，m，Ph-H，4-OCH3Ph-H)，7.60(1H，m，NH).νC＝O1790cm-1.实验值C，60.9；H，5.5；N，7.4％.C19H20N2O4S理论值C，61.3；H，5.4 N，7.5％实施例301(4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    在实施例29a所述的条件下，用溴乙酸甲酯(5.3g)处理4-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-2-酮(7g)得到标题化合物，为无色固体，mp45-46℃，(5.9，64％)。实施例302(4-甲氧基苯硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    在4-(4-甲氧基苯基硫基)氮杂环丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.1990，55，5655)(11.6g，55mmol)、溴乙酸甲酯(9.2g，60mmol)和四丁基溴化铵(1.8g，0.56mmol)在无水THF(300ml)中的溶液中加入粉末氢氧化钾(3.4g，60mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，随后加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸镁)合并的提取物并蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1)作洗脱剂得到产物，固体，mp101-103℃，58％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝2.2，15Hz H3a)，4(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.72(3H，s，OCH3)，3.77，4.29(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.80(3H，s，SCH3)，5.07(1H，m，H4)，6.87(2H，d，J＝10Hz，2.6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝10Hz，3.5Ph-H).实施例303(4-苯硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯

    在实施例1b中所述的条件下用溴乙酸甲酯(7.5g)4-苯硫基氮杂环丁-2-酮(Iwata-Reuyl等人，J.Nat.Prod.，1993，56(8)，1373)(8g)得到标题化合物，为无色油状物(6g，53％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.87(1H，dd，H3a)，3.42(1H，dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3)，3.75，4.29(each1H，d，NCH2)，5.22，(1H，dd，H4)，7.26-7.46(5H，m，Ph-H).实施例304[(3S，4R)-4-苄硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸甲酯a.(6S)-氯青霉烷酸甲酯1-氧化物

    将(6S)-氯青霉烷酸甲酯(13.34g，0.0534mol)(Tet.Lett.No11，p1205-1210，1966)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷却至-70℃，用3-氯过氧苯甲酸(16.76g，0.0354mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液处理1小时，期间保持温度-70℃。移去冷浴，将反应混合物搅拌1.5小时。加入3-氯过氧苯甲酸(0.5g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，搅拌30分钟。将反应混合物依次用10％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发。经快速色谱法(硅胶，石油醚-乙酸乙酯)纯化得到无色油状物，14.1g(99％)。b.2-[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸甲酯

    将(6S)-氯青霉烷酸甲酯1-氧化物(13.94g，0.0625mol)、乙酐(24.7ml，0.2618mol)和三异丙基膦(14.25ml，0.0578mol)在苯(150ml)中的混合物在回流下搅拌21小时。蒸发溶剂，残余物从二甲苯中重新蒸发两次。橙色油状物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用三乙胺(0.53g，0.00524mol)处理，搅拌1小时。反应混合物依次用5％柠檬酸水溶液、盐水、5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到棕色油状物。蒸馏除去挥发性杂质，色谱法(硅胶，二氯甲烷)纯化，然后从石油醚中沉淀得到标题化合物，为乳白色固体，6.7g(44％，mp62-63℃)。c.[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸甲酯

    在-65至-70℃下，将臭氧化的氧气通过2-[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(7.6g，0.026mol)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液鼓泡，直到得到永久的兰色溶液。通过通入氧气除去过量的臭氧，随后滴加三甲基膦(30.7ml，0.26mol)。15分钟后，使溶液温热至室温，搅拌19小时。蒸发溶剂，残余物由甲苯重新蒸发两次，然后溶解于乙酸乙酯(175ml)中，与对甲苯磺酸(1.14g)在水(60ml)中的溶液一起剧烈搅拌。在用水稀释后，分离出有机层，水层用乙酸乙酯进一步提取。合并的提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)和蒸发。经快速色谱法(硅胶，石油醚-乙酸乙酯)得到标题化合物，为无色固体3.69g，(56％，mp 82-83℃)。d.(3S，4R)-3-氯-1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧代氮杂环丁烷-4-硫醇银

    将[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸甲酯(3.64g，0.0145mol)在甲醇(125ml)中的溶液在搅拌下在弱光下加入硝酸银(3.2g，0.0188mol)在甲醇(55ml)中的溶液中。随后在冰冷却下加入三乙胺(2.6ml，0.0187mol)，反应混合物在5-10℃下持续搅拌1小时，然后在室温下搅拌40分钟。过滤混合物，固体用甲醇(x2)和己烷洗涤得到标题化合物，4.19g(92％)。e.[(3S，4R)-4-苄硫基-3-氯-2-氧代氮杂环丁-1-基]乙酸甲酯

    将(3S，4R)-3-氯-1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧代氮杂环丁烷-4-硫醇银(4.12g，0.013mol)在乙腈(125ml)中的溶液在氮气下用苄基溴(2.3ml，0.0193mol)处理，混合物在黑暗下搅拌18小时。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用快速色谱法(硅胶，石油醚-乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，无色固体，2.93g(75％，mp77-79℃)。1H nmr(CDCl3)3.57，4.0(eachlH，d，J＝18Hz，NCH2)，3.72(3H，s，CH3)，3.82(2H，s，SCH2)，4.62(1H，d，J＝1.7Hz，H4)，4.87(1H，d，J＝1.7Hz，H3)，7.3(5H，m，Ph-H)