新的噻唑烷-4-酮衍生物 本发明涉及新的下式(I)的噻唑烷-4-酮衍生物，它抑制血小板-活化因子和/或5-氧脂合酶，用于预防或治疗由血小板-活化因子和/或白三烯调节的炎症和过敏性疾病，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们抑制PFA和/或白三烯的用途。
本发明还包括制备这些化合物的方法。其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别定义如下。
Benveniste等人于1972年发现了能有效地使兔的嗜碱细胞血小板凝聚的因子，该因子被命名为血小板-活化因子(下文称PAF)。Hanahan等人于1980年鉴定出该因子是在2-位有乙酰基的烷基醚类型的磷酸甘油酯，即O-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。
对PAF的生理学作用已经有深入研究，已知PAF在血小板凝聚，降低血压，调节过敏反应，平滑肌收缩，炎症，疼痛，水肿以及呼吸和循环系统交替方面有重要作用。因此，具有PAF拮抗活性的化合物对于治疗由PAF诱发的各种疾病如炎症，过敏性疾病，过敏性休克，脓毒性休克，血管疾病如DIC心肌病，哮喘，肺水肿和成年人呼吸疾病是十分有用的。
白三烯像PAF一样是有效的各种局部和系统疾病的调节剂，细胞质中的5-氧脂合酶催化花生四烯酸转化成白三烯A4，后者是白三烯B4和C4的前体，白三烯B4和C4被氧化成代谢物，后者是如关节炎这样的炎症，哮喘，牛皮癣和血栓疾病的致病原因。白三烯依赖于细胞活化作用和来自普通磷脂前体的PAF一起从白细胞中连续被释放，并且在许多生理模型中和PAF起协同作用。
O′Donnell和Lewis等人已经证明将PAF拮抗剂和白三烯抑制剂机械混合在动物模型中治疗哮喘比单独使用任何一个药剂更有效(“炎症疾病的治疗方法”，Lewis等人，Elsevie，New York，1989，pp169-193)，Shen等人和Page等人指出，具有PAF和白三烯双重抑制活化的单个化合物比PAF和白三烯的机械混合物有更好地抗炎活性(“PAF及相关的脂类调节剂”，Plenu Pub.，N.Y.，164，1987；Trends in Pharmacol.Sci.，10，1989)。
而且，根据光药动学，临床使用和开发费用，在一个分子中PAF和5-氧脂合酶抑制活性的化学结合比药物结合优点更多。
在这种情况下合成了各种噻唑烷-4-酮衍生物，但是目前还不知道噻唑烷-4-酮同时具有PAF拮抗活性和白三烯抑制活性。
涉及噻唑烷-4-酮衍生物的报告如下：用于农业化学品的N-(苯基，吡啶基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[日本专利公开№.145679/79]；用于农业化学品的N-(苯基，苄基，环烷基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[日本专利公开№.55184/80]；用于抗补活性的N-(羧基环己基甲基)-2-吡啶基噻唑烷-4-酮衍生物[日本专利申请公开№.85380/82]；有抗炎活性和止痛活性的N-(羧基甲基苯基)-2-吡啶基噻唑烷-4-酮衍生物[日本专利申请公开№.88170/82]；用于农业化学品的N-(哌嗪基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[日本专利公开№.183689/83]；在合成中用作中间体的N-(苯基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[USP№.4,501,746]；治疗心脏病的N-(氨基甲酰氧基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[日本公开专利№.103883/86]；作为PAF拮抗剂的N-(烷基，氨基烷基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物[日本公开专利№.126391/87；139304/87；160481/87；12379/88和EPA№292305/88]等。
因为有许多疾病是受PAF和白三烯调节的，所以合成具有白三烯或PAF抑制活性的新的化合物，以及特别是合成具有两种抑制活性的化合物作为治疗和/或预防上述疾病的活性成分是十分重要的。
本发明人进行了长期研究，研究了具有PAF拮抗活性和/或白三烯抑制活性的噻唑烷-4-酮衍生物，依此发现完成了本发明。
本发明的目的是提供新的噻唑烷-4-酮衍生物，它们作为PAF拮抗剂和/或通过5-氧脂合酶途径抑制白三烯的生物合成，本发明还提供这些衍生物的药学用途和制备它们的方法。
本发明涉及式(I)的新的噻唑烷-4-酮衍生物，它们作为PAF拮抗剂和/或通过5-氧脂合酶途径抑制白三烯的生物合成。
其中：
n是0，1，2，或3；
Q是C1-C10烷基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，非强制性地被一个或多个甲基取代的吡啶基；
R1，R2，R3独立地是氢原子，C1-C10烷基，C3-C6环烷基或非强制性地被一个或多个甲氧基取代的苯基；
R4，R5，R6，R7，R8独立地是氢原子，羟基，卤原子，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，硝基，非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，C1-C10卤代烷基，(其中R15是C1-C10烷基，m是1，2，3或4)；以及T是氢原子，羟基，C1-C10烷基，
-(CH2)m-R9，-(CH2)m-O-R10，or-(CH2)m-NR13R14(其中m是1，2，3或4；R9是氢原子，非强制性地被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，或吡啶基；R10是氢原子，C1-C10烷基，C1-C4烷酰基，R11是C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，R12是C1-C10烷基或苯基；R13是氢原子，C1-C10烷基，C1-C10烷酰基；R14是氢原子，C1-C10烷基，或当R13和R14连在一起时为取代或未取代的四至七元环氨基，或者是有另一个杂原子的环氨基；R16是氢原子或C1-C10烷基。
本发明还包括式(I)的药学上可接受的盐，例如和无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸形成的盐；和有机酸如甲酸，乙酸，苹果酸，柠檬酸，马来酸，富马酸或酒石酸形成的盐。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可能以几何异构体或光学异构体存在，因此本发明还包括在各种情况下的异构体和水合物。
上述一般性的描述和以下的详细说明应该理解为举例性的和解释性的，并且作为对权利要求的进一步说明。
本发明的新的化合物(I)通过使化合物(II)：其中T和Q定义如式(I)，和式(III)化合物反应制备其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；反应在碱和溶剂存在下于-78℃至回流温度下进行，中间产物如下式(I-1)其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；
式(II)化合物和式(III)化合物的反应优选在溶剂中进行，溶剂是至少一种从惰性有机溶剂如四氢呋喃，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷中及极性有机溶剂如甲醇，乙醇，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙酸中选出的一种。化合物(II)和(III)反应的碱性介质优选金属氢化物，例如氢化纳，氢化钾或氢化钙，二异丙基氨基锂，甲基锂，丁基锂，苯基锂，甲醇钠，乙醇钠，乙酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或有机碱如三乙基胺，哌啶或吗啉等。
不用分离反应中间体式(I-1)化合物，将反应混合物和酸或碱反应可直接得到化合物(I)其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如上；
合适的优选的酸是无机酸如盐酸，盐酸/甲醇，盐酸/乙醇，或有机酸如乙酸，对甲苯磺酸等；合适的优选碱是氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠等。
假如化合物(II)和(III)的反应在-78℃至0℃之间进行，中间体(I-1)可从反应混合物中以高产率分离出来。
本发明的新的化合物(I)还可以通过使化合物(II-1)：其中T和Q定义如式(I)，X是卤原子；和式(III)化合物反应制备其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；反应在锌和有机溶剂如四氢呋喃，苯，甲苯或三甲氧基甲硼烷存在下于-78℃至回流温度进行，得到式(I-1)中间体，其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；并且将式(I-1)化合物和酸或碱反应。
本发明还涉及制备式(II-1)化合物的方法，其中T，Q定义如式(I)，X是卤素，即将式(II)化合物其中T，Q定义如式(I)，和卤化物如溴化物，碘化物，氯化物，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺，或N-氯代邻苯二甲酰亚胺，在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲基甲酰胺中，于0℃至回流温度下反应制备。
本发明还涉及制备式(II)化合物的方法，其中T，Q定义如式(I)，即将化合物Q-CHO(Q定义如式(I))用化合物T-NH2(T定义如式(I))和巯基乙酸(HSCH2CO2H)于有机溶剂如苯，甲苯和二甲苯等中脱水。
应该明白，将本发明的教导用于具体问题或环境是本领技术人员根据上述教导能够作到的，本发明的产品及其典型的制备和回收方法见下述实施例。实施例1
3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮的制备[方法A]
3-吡啶甲醛(1.0g，9.15mmol)和N，N-二甲基亚乙基二胺(0.8229，9.15mmol)在甲苯(30ml)中的溶液于回流下脱水1小时，将反应混合物冷至室温，蒸发后得到1.639(100％)N-烟酸亚基-N′，N′-二甲基亚乙基二胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8Hz，Δν＝
15Hz)，8.35(s，1H)，8.11(m，1H)，7.33(m，1H)，3.78
(td，J＝6.9，12Hz，2H)，2.68(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34
(s，6H)
往搅拌着的N-烟酸亚基-N′，N′-二甲基亚乙基二胺(1.63g)的甲苯(30ml)溶液中加入巯基乙酸(0.64ml，9.15mmol)，回流下脱水1小时，将反应混合物冷至室温，蒸发至干，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，得到2.14g(93％)3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.63(m，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(m，1H)，
7.36(m，1H)，5.93(s，1H)，3.85～3.77(m，3H)，
2.74～2.69(m，1H)，2.48～2.44(m，1H)，2.29～2.21(m，
1H)，2.15(s，6H)[方法B]
3-吡啶甲醛(1.0g，9.15mmol)和N，N-二甲基亚乙基二胺(0.822g，9.15mmol)在甲苯(30ml)中的溶液于回流下脱水1小时，往反应混合物中加入巯基乙酸(0.64ml，9.15mmol)，回流下脱水1小时，将反应混合物冷至室温并蒸发至干，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，得到2.24g(98％)3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。[方法C]
3-吡啶甲醛(1.0g，9.15mmol)和N，N-二甲基亚乙基二胺(0.822g，9.15mmol)和巯基乙酸(0.64ml，9.15mmol)在甲苯(50ml)中的溶液于回流下脱水2小时，将反应混合物冷至室温并蒸发至干，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，得到2.22g(97％)3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。
表1中的中间体化合物(II)按照和实施例1所述相同的方法制备。
表1实施例2
3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(α-羟基苄基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮的制备[方法A]
往二异丙基胺(0.142ml，0.796mml)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入-78℃的n-BuLi(1.6M溶液，0.5ml，0.80mmol)，搅拌1小时。往该反应混合物中加入溶于四氢呋喃(1.5ml)的3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.20g，0.796mmol)，搅拌30分钟，往反应混合物中加入苯甲醛(98μl，0.950mmol)并搅拌1小时，加热至室温。将该反应混合物倒入盐水中(2ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取。
乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并蒸发至干，残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.253g(89％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(α-羟基苄基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.62(m，2H)，7.81(m，1H)，7.36(m，1H)，7.29～7.26
(m，5H)，5.84(s，1H)，5.18(s，1H)，4.52(s，1H)，4.20
(m，1H)，2.75～2.35(m，3H)，2.17(s，6H).[方法B]
往3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.35g，1.39mmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.260g，1.46mmol)和过氧化苯甲酰(1mg)，于回流下在暗处回流加热反应混合物5小时，过滤沉淀，蒸发滤液得到5-溴-3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.62～8.58(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36～7.33
(m，1H)，5.94(s，1H)，5.21(s，1H)，4.68～4.80(m，1H)，
2.82(m，1H)，2.61～2.43(m，2H)，2.28(s，6H).
于-20℃5分钟内往Zn(0.136g，2.09mmol)，CuBr(15mg，0.670mmol)，氯化二乙基铵(0.184mg，1.53mmol)于四氢呋喃和正己烷(10ml/10ml)混合物中的溶液中慢慢加入溶于四氢呋喃中的5-溴-3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮和苯甲醛(0.162g，1.53mmol)，搅拌2小时，往反应混合物中加入温热至室温的吡啶(1ml)，用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.468g(94％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(α-羟基苄基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。实施例3
3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮的制备[方法A]
将3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.130g，0.517mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液冷至0℃，加入氢化钾(51mg，1.29mmol)，搅拌5分钟后往反应混合物中加入苯甲醛(64μl，0.621mmol)并温热至室温。室温搅拌1小时后，将反应混合物冷至0℃，倒入水中(0.2ml)，用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.166g(95％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65～8.61(m，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(s，
1H)，744～7.34(m，5H)，6.18(s，1H)，4.08～3.97(m，
1H)，2.78～2.82(m，1H)，2.63～2.53(m，1H)，
2.40～2.35(m，1H)，2.19(s，6H).[方法B]
往3-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.126g，0.501mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入乙酸钠(0.165g，20.1mmol)和苯甲醛(80mg，0.751mmol)，将反应混合物回流加热8小时并蒸发至干，残留物溶于5ml水中并用乙酸乙酯(30ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.144g(85％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。[方法C]
往3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(α-羟基苄基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.20g)的甲苯(10ml)溶液中加入对甲苯磺酸(10mg)，将反应混合物回流下脱水2小时，冷至室温并蒸发，残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.188g(99％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。[方法D]
室温搅拌溶于28％HCl-乙醇(5ml)中的3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(α-羟基苄基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.40g)溶液10分钟并蒸发，残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.345g(91％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。实施例4
3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐的制备(化合物№1)
室温搅拌溶于28％HCl-乙醇(2ml)中的3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.50g)溶液3小时，过滤沉淀，真空干燥沉淀，得到0.537g(97％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-苯基亚甲基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.70(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(d，J＝4.5Hz，1H)，
7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60～7.55(m，6H)，6.39(s，
1H)，4.20～412(m，1H)，3.21～3.00(m，3H)，2.82(d，
J＝3.9Hz，6H).
其中R4，R5，R6，R7或R8是羟基的式(I)化合物可引入保护基如甲氧乙氧甲基，按照实施例5的方法制备。实施例5
3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基-苯基亚甲基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐的制备(化合物№10)
将3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(10.0g，66.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液冷至0℃，加入80％NaH(2.40g，79.9mmol)。0℃搅拌10分钟，往混合物中加入2-甲氧乙氧甲基氯(11.6g，93.2mmol)并温热至室温，搅拌4小时后，将混合物冷至0℃，加入甲醇(10ml)，当无氢气放出时，将反应混合物温热至室温，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到13.6g(86％)3，5-二甲基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.87(s，1H)，7.55(s，2H)，5.12(s，2H)，3.95(t，J＝
4.5Hz，2H)，3.60(t，J＝4.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.35
(s，6H)
于-78℃往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(1.00g，3.98mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(1.5M溶液，3.18ml)并搅拌10分钟，往反应混合物中慢慢加入溶于四氢呋喃(5ml)的3，5-二甲基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-苯甲醛(1.13g，4.77mmol)。于-78℃搅拌2小时后，往反应混合物中加入乙酸(2ml)并温热至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物溶于30％HCl-乙醇溶液(5ml)，搅拌3小时，再用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到1.32g(87％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基-苯基亚甲基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.63～8.61(m，2H)，7.75(m，1H)，7.54(s，1H)，7.35
(m，1H)，7.21(s，2H)，6.17(s，1H)，4.15(m，1H)，2.85
(m，1H)，2.60(m，1H)，2.38(m，1H)，2.18(s，6H)
往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基-苯基亚甲基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(1.32g，3.44mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入30％HCl-乙醇溶液(0.94ml)，室温搅拌30分钟，往反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，过滤并干燥，得到1.49g(95％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基-苯基亚甲基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.60(brs，1H)，8.80(s，1H)，8.68(d，J＝4.5Hz，1H)，
8.01(m，1H)，7.61(m，1H)，7.38(s，1H)，7.16(s，2H)，
6.26(s，1H)，4.20(m，1H)，3.31～3.01(m，3H)，2.82(d，
J＝3.8Hz，6H)，2.36(s，6H)
表2中的式(I)的噻唑烷-4-酮衍生物按照和实施例1-5中所述的方法制备。
表2实施例6
3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐的制备(化合物№148)
将4-羟基-3-甲氧基-肉桂醛(2.0g，11.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液冷至0℃，加入80％NaH(0.404g，13.5mmol)。0℃搅拌10分钟，往混合物中加入2-甲氧乙氧甲基氯(1.68g，13.5mmol)并温热至室温，搅拌3小时后，将混合物冷至0℃，加入甲醇(4ml)，当无氢气放出时，将反应混合物温热至室温，，加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到2.74g(92％)3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-肉桂醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.9Hz，1H)，7.24
(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.09
(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，
5.38(s，2H)，3.89(s，3H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，
3.37(s，3H)
于-78℃往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(1.00g，3.98mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(1.5M溶液，3.18ml)并搅拌10分钟，往反应混合物中慢慢加入溶于四氢呋喃(5ml)的3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-肉桂醛(1.27g，4.77mmol)。于-78℃搅拌3小时后，往反应混合物中加入乙酸(4ml)并温热至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物溶于30％HCl-乙醇溶液(10ml)，室温搅拌3小时，再用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。得到淡黄色的固体，残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到1.35g(83％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.62(m，2H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(d，J＝
11.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，
6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.3Hz，1H)，6.58
(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.92(m，1H)，
3.91(s，3H)，2.83(m，1H)，2.59(m，1H)，2.28(m，1H)，
2.20(s，6H)
往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮(1.35g，3.28mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入30％HCl-乙醇溶液(0.98ml)，室温搅拌1小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，过滤并干燥，得到1.53g(97％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮盐酸盐。实施例7
3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮的制备(化合物№150)
将3，5-二甲基-4-羟基-肉桂醛(2.0g，11.4mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液冷至0℃，加入80％NaH(0.425g，14.2mmol)。0℃搅拌15分钟，往混合物中加入2-甲氧乙氧甲基氯(2.12g，17.0mmol)并温热至室温，搅拌4小时后，将混合物冷至0℃，加入甲醇(10ml)，温热至室温，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)，合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到2.34g(78％)3，5-二甲基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-肉桂醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝15.6Hz，1H)，7.24
(s，2H)，6.02(dd，J＝15.6，7.8Hz，1H)，5.09(s，2H)，
3.95(m，2H)，3.62(m，2H)，3.40(s，3H)，2.31(s，6H)
于-78℃往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-酮(0.193g，0.768mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(1.5M溶液，1.0ml)并搅拌5分钟，往反应混合物中慢慢加入溶于四氢呋喃(1ml)的3，5-二甲基-4-(2-甲氧乙氧甲氧)-肉桂醛(0.225g，0.683mmol)。于-35℃--40℃搅拌1小时后，往反应混合物中加入乙酸(1ml)，温热至室温并蒸发，往残留物中加入30％HCl-乙醇溶液(5ml)，室温搅拌2小时，再用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到0.14g(45％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基-苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64～8.59(m，2H)，7.69～7.66(m，1H)，7.37～7.33(m，
1H)，7.22(d，J＝11.1Hz，1H)，7.09(s，2H)，6.72(d，J＝
15.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.1Hz，3.98～3.90
(m，1H)，2.86～2.77(m，1H)，2.60～2.51(m，1H)，
2.37～2.28(m，1H)，2.24(s，6H)，2.18(s，6H)实施例8
3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二甲基-4-乙氧羰基氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮的制备(化合物№175)
往3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮(0.537g，1.31mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入氯代甲酸乙酯(0.284g，2.62mmol)。室温搅拌3小时并蒸发，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(4×20ml)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物用硅胶闪式柱色谱法提纯，得到1.35g(83％)3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二甲基-4-乙氧羰基氧苯基烯丙亚基)-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65～8.61(m，2H)，7.68(m，1H)，7.35(m，1H)，7.21
(d，J＝11.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，6.72(d，J＝15.3Hz，
1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，
3.53(q，J＝7.6Hz，2H)，2.83(m，1H)，2.65(m，1H)，
2.30(m，1H)，2.24(s，6H)，2.19(s，6H)，1.25(t，J＝
7.6Hz，3H)
表3，表4，表5中的噻唑烷-4-酮衍生物使用中间体(II)按照和实施例6-8所述方法制备。
表3
表4
表5 本发明式(I)化合物的NMR数据列于表6NMR溶剂：CDCl3
DMSO-d6(式(I)的盐酸盐)
表6 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 1 2 3 4 6 7 89.70(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(d，J＝4.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.60～7.55(m，6H)，6.39(s，1H)，4.20～4.12(m，1H)，3.21～3.00(m，3H)， 2.82(d，J＝3.9Hz，6H)8.65(m，2H)，7.70(m，1H)，7.50(s，1H)，738(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，2.82(m，1H)，2.59(m，1H)，238(m，1H)，2.18(s，6H)8.63(m，2H)，7.66(m，1H)，7.50(s，1H)，7.36(m，1H)，6.74(s，2H)，6.18(s，1H)，3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.38(m，1H)，2.18(s，6H)9.70(brs，1H)，8.74(s，1H)，8.64(m，1H)，7.84(m，1H)，7.80(m，1H)，7.66(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，1H)，6.38(s，1H)，4.15(m，1H)，3.38(m， 1H)，3.00～3.20(m，2H)，2.82(s，6H) 10.14(brs，1H)，9.95(s，1H)，8.79(d，J＝4.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.97(s，1H)，6.85(s，2H)，6.46(s，1H)，4.15(m，1H)，3.65(m，1H)，3.40(m，1H)，3.15(m，1H)，2.87(d，J＝3.6Hz，6H)8.62(m，2H)，7.68(m，1H)，7.50(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(m， 1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，6.11(s，1H)，3.97(m，1H)，3.38(q，J＝7.2Hz，4H)，2.85(m，1H)，2.55(m，1H)，2.14(m，1H)，2.18(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)8.60(m，2H)，7.95(s，1H)，7.70(m，2H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，7.38(m，1H)，6.17(s，1H)，4.10)(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(s，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 9 10 11 12 13 14 15 1610.02(m，2H)，8.88(brs，1H)，8.77(brs，1H)，8.13(m，1H)，7.74(s，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.39(m，1H)，6.32(m，1H)，4.62(brs，1H)，4.12(m，1H)，3.40(m，1H)，3.15(m，2H)，2.80(s，6H)9.87(brs，1H)，8.86(d，J＝1Hz，1H)，8.75(d，J＝4.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz 1H)，7.75(dd，J＝7.6，4.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.12(s，2H)，6.39(s，1H)，4.05(m，1H)，3.15(m，3H)，2.81(s，6H)，2.17(s，6H)8.61(m，2H)，7.75(m，1H)，7.54(s，1H)，7.41(s，2H)，7.38(m，1H)，6.15(s，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)，2.19(s，6H)，1.43(s，18H)8.62(m，2H)，7.68(m，1H)，7.54(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.15(s，1H)，3.98(m，1H)，3.83(s，3H)，2.85(m，1H)8.65(m，1H)，8.61(m，1H)，7.86(s，1H)，7.66(m，1H)，7.43～7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，7.26(m，1H)，6.19(s，1H)，4.01(m，1H)，2.87(m，1H)，2.59(m，1H)，2.36(m，1H)，2 19(s，6H)9.79(brs，1H)，8.82(s，1H)，8.72(m，1H)，8.03(m，1H)，7.83(s，1H)，7.65(m，1H)，6.83(m，2H)，6.72(m，1H)，6.35(s，1H)，4.14(m，1H)，3.42(m，1H)，3.10(m，2H)，2.82(m，6H)9.72(brs，1H)，9.43(brs，1H)，8.80(brs，1H)，8.70(brs，1H)，7.98(m，1H)，7.75(s，1H)，7.62(m，1H)，6.82(m，1H)，6.75(m，1H)，6.62(m，1H)，6.35(s，1H)，4.15(m，1H)，3.40)(m，1H)，3.10(m，2H)，2.82(m，6H)9.50(brs，1H)，9.00(brs，1H)，872(m，1H)，8.66(m，1H)，7.88(m，1H)，7.78(s，1H)，7.50(m，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.12(m，1H)，3.36(m，1H)，3.08(m，2H)，2.80(m，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 17 22 23 38 39 408.65(m，1H)，8.60(m，1H)，7.66(m，1H)，7.39～7.49(m，5H)，7.20～7.39 (m，7H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.94(m，1H)，6.12(s，1H)，5.19(s，2H)，5.17(s，2H)，3.98(m，1H)，2.84(m，1H)，2.54(m，1H)，2.33(m，1H)，2.18(s，6H)10.09(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(dd，.J＝7.8，5.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.94(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.04～3.27(m，2H)，2.81(s，6H)9.77(brs，1H)，8.82(m，1H)，8.74(m，1H)，8.02(m，1H)，7.64(m，1H)，7.43(s，1H)，6.82(s，2H)，6.38(s，1H)，4.15(m，1H)，3.93(t，J＝6.3Hz，4H)，3.86(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96～3.37(m，3H)，2.81(s，6H)，1.73(m，4H)，1.65(m，2H)，0.98(m，9H)8.59(m，2H)，7.62(m，1H)，7.47(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，2H)，6.21(s，1H)，3.82(m，1H)，2.85(m，2H)，2.45(m，5H)，2.29(s，6H)，0.95(t，J＝6.9Hz，6H)10.1(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.81(m，1H)，8.24(m，1H)，7.79(m，1H)，7.31(s，1H)，6.96(s，1H)，6.83(m，2H)，6.24(s，1H)，4.04(m，1H)，3.24(m，2H)，3.13(m，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)8.62(m，2H)，7.68(m，2H)，7.53(s，1H)，7.35(m，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，2.80～3.02(m，2H)，2.48(m，5H)，1.77(m，4H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 47 50 67 69 71 728.63(m，2H)，7.67(m，1H)，7.53(s，1H)，7.35(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.95(m，1H)，3.90(s，6H)，2.91(m，1H)，2.82(m，1H)，2.35(m，5H)，1.57(m，1H)，1.44(m，2H)8.65(m，1H)，8.61(m，1H)，7.71(m，1H)，7.53(s，1H)，7.36(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.69(m，4H)，2.93(m，1H)，2.61(m，1H)，2.43(m，1H)，2.41(m，4H)8.81(s，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.16～7.29(m，6H)，6.95(s，1H)，6.83(s，2H)，6.22(s，1H)，3.92(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.89(m，1H)8.60(s，1H)，8.59(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，6.99～7.27(m，8H)，6.03(s，1H)，3.95(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，2.80～3.05(m，2H)，2.60)～2.80(m，1H)8.79(s，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.39(s，1H)，7.27(s，2H)，7.17(m，5H)，6.20(s，1H)，4.05(m，1H)，3.05(m，1H)，2.92(m，1H)，2.85(m，1H)，1.37(s，18H)8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，8 39(s，1H)，7.61～7.51(m，2H)，7.40～7.30(m，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.64(d，J＝1.5Hz，1H)，5.26(s，H)，4.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.05～2.70(m，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 74 78 79 80 81 828.76(m，2H)，8.05(m，1H)，7.71(m，1H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，7.05(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz)，6.73(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz)，6.15(s，1H)，4.05(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(s，6H)8.65(d，J＝3.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.40(m，1H)，7.10(d，J＝6.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz)，5.96(s，2H)，5.61(s，1H)，4.44(ABq，Δν＝477，JAB＝14.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)8.72(m，2H)，8.06(d，J＝6.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.36(s，1H)，6.95(s，1H)，6.79(m，3H)，6.69(s，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.97(s，2H)，4.43(ABq，Δν＝228，JAB＝15.3Hz，2H)8.78～8.76(m，2H)，8.15(d，J＝8.1Hz)，7.77(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.99(s，2H)，4.45(ABq，Δν＝205.5，JAB＝15Hz，2H)，1.38(s，18H)8.60(m，2H)，8.52(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.22(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，6.04(s，1H)，5.21(d，J＝15.3Hz，1H)，4.04(d，J＝15.3Hz，1H)，3.83(s，3H)8.56～8.67(m，2H)，8.52(m，1H)，7.72(m，1H)，7.65(m，1H)，7.59(s，1H)，7.34(m，1H)，7.27(d，J＝6.6Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.22(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(d，J＝153Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 83 84 85 86 87 88 898.62(m，2H)，8.53(m，2H)，7.73(m，1H)，7.66(m，1H)，7.56(s，1H)，7.35(m，1H)，7.21(m，1H)，6.76(s，2H)，6.07(s，1H)，5.22(d，J＝15.3Hz，1H)，4.04(d，J＝15.3Hz，1H).3.87(s，9H)8.82(s，1H).8.73(m，1H)，8.55(m，1H)，8.20(m，1H)，7.95(m，1H)，7.74(m，1H)，7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，6.98(m，1H)，6.85(m，2H)，6.36(s，1H)，5.01(d，J＝16 2Hz，1H)，4.36(d，J＝16.2Hz，1H)8.70(m，2H)，7.90(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(s，1H)，6.85(s，2H)，6.30(s，1H)，3.42(m，11H)，1.42(m，2H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)8.62(m，1H)，8.53(m，1H)，8.49(m，1H)，7.61(m，2H)，7.50(s，1H)，7.33(m，1H)，7.19(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，6.90(m，1H)，5.65(s，1H)，4.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.31(m，1H)，3.14(m，1H)，3.06(m，1H)8.61(m，1H)，8.44～8.57(m，2H)，7.60～7.74(m，2H)，7.51(s，1H)，7.18～7.37(m，4H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.90(m，1H)，5.73(s，1H)，4.21(m，1H)，3.81(s，3H)，3.30(m，1H)，3.17(m，2H)8.62(m，1H)，8.53(m，1H)，8.48(m，1H)，7.56～7.70(m，2H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29～7.37(m，1H)，7.12～7.23(m，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.61(s，1H)，4.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)8.72(m，2H)，8.25(m，1H)，7.93(m，1H)，7.74(m，2H)，7.60(m，H)，7.21(s，1H)，7.07(s，2H)，6.33(s，1H)，4.12(m，1H)，3.20(m，3H)，2.16(s，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 90 91 92 93 94 95 96 978.69(m，2H)，8.37(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H).7.41(m，1H)，6.74(s，2H)，5.99(s，1H)，4.40(m，1H)，4.13(m，1H)，3.87(s，9H)，3.17(d，J＝14.4Hz，1H)，3.05(d，J＝14.4Hz，1H)，2.04(s，3H)9.90(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.78(m，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.42(s，1H)，7.08(m，3H)，6.35(s，1H)，3.89(m，1H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.61(m，1H)，3.00(m，1H)，1.94(s，3H)8.68(s，2H)，8 42(s，1H)7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.20(brs，2H)，4.08(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.14(m，2H)10.54(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64(m，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.44(s，1H)，6.88(s，2H)，6.24(s，1H)，3.86(m，1H)，3.79(s，6H)，3.69(s，33H)，3.02(m，1H)，2.38(m，1H)，2.15(m，1H)8.64(s，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.96(d，J＝84Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.38(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.54(d，J＝15.9Hz，1H)8.71(s，1H)，8.50(m，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.72(m，3H)，7.26(m，1H)，709(m，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，6H)8.70)(m，1H)，8.47(m，1H)，8.26(m，2H)，7.69(m，3H)，7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，7.05(m，1H)，6.79(s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)8.72(m，1H)，8.43(m，1H)，8.24(m，1H)，8.09(m)，7.67(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，7.05(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49(s，1H)，3.84(s，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 98 99 100 101 102 103 107 109 1108.53(m，1H)，8.46(s，1H)，7.52(m，3H)，7.17(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.79(m，1H)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.61(s，3H)，8.62(m，2H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.38(m，1H)，7.03(s，2H)，6.00(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)9.56(s，1H)，8.81(s，1H)，8.71(m，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.22(s，1H)，7.08(s，2H)，6.26(s，1H)，2.17(s，6H)8.65(m，2H)，8.06(s，1H)，7.82(m，1H)，7.50(s，1H)，7.39(m，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.01(s，1H)，3.91(s，3H)9.97(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz)，7.76(s，1H)，7.74(m，1H)，7.56(s，3H)，6.36(s，1H)9.56(s，1H)，8.81(1，J＝1.5Hz，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.20(s，1H)，6.93(s，1H)，6.81(s，2H)，6.26(s，1H)DMSO-d6；9.56(s，1H)，8.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27(s，2H)，6.25(s，1H)，4.8(brs，1H)，1.38(s，18H)8.65(m，1H)，8.61(m，1H)，7.68(m，1H)，7.53(s，1H)，7.36(m，1H)，7.04(m，2H)，6.90(m，1H)，5.82(s，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.88(m，1H)，2.79(m，1H)，1.52(m，2H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(m，2H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)8.80(s，1H)，8.72(m，1H)，8.06(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(s，1H)，7.01～7.17(m，3H)，6.33(s，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，2.79(m，1H)，1.42(m，2H)，1.20(m，2H)，0.83(t，J＝4.5Hz，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 111 112 115 116 117 1188.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.10(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.28(s，1H)，6.95(s，1H)，6.81(m，2H)，6.32(s，1H)，4.25(brs，2H)，3.75(m，1H)，2.78(m，1H)，1.43(m，2H)，1.22(m，2H)，0.85(t，J＝6.3Hz，3H)8.63(m，2H)，7.67(m，1H)，7.53(s，1H)，7.38(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.00(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，2.80(m，1H)，1.88(m，2H)，1.52(m，2H)，1.32(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)8.66(d，J＝3.6Hz，1H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.37(dd，J＝8.1，3.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，1H)，3.90(s，6H)，2.91(s，3H)9.39(s，1H)，9.18(s，1H)，8.61～8.60(m，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.97(d，J＝1.5Hz)，6.85(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H).6.12(s，1H)，3.34(s，2H)，2.80(s，3H)8.92(d，J＝1.2Hz，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.88(d，J＝84Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.40(brs，3H)，3.78(s，3H)，2.84(s，3H)7.26(s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(d，J＝6.3Hz，1H)，4.1(brs，2H，2OH)，3.25(m，1H)，2.66(m，2H)，2.39(s，6H)，1.87～2.05(m，1H)，1.56～1.79(m，1H)，1.31～1.50(m，12H)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 119 120 121 122 123 1247.42(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.30(m，1H)，2.50(m，1H)，2.29(s，6H)，1.92(m，1H)，1.74(m，1H)，1.14～1.53(m，12H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H)7.36(s，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.77(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，3.06(s，3H).1.95～2.13(m，1H)，1.65～1.82(m，1H)，1.13～1.48(m，12H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)7.43(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.07(s，3H)，1.97～2.13(m，1H)，1.66～1.83(m，1H)，1.15～1.52(m，12H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)7.36(s，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz)，4.77(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.06(s，3H)，1.91～2.12(m，1H)，1.63～1.81(m，1H)，1.09～1.52(m，8H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)7.43(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1，8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.07(s，3H)，2.05(m，1H)，1.72(m，1H)，1.30(m.8H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)8.03(brs，2H)，7.33(s，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.79(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，3.06(s，3H)，1.95～2.12(m，1H)，1.65～1.82(m，1H)，1.32～1.55(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 125 126 130 131 132 133 1387.43(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.07(s，3H)，1.83～2.11(m，1H)，1.64～1.84(m，1H)，1.34～1.55(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)8.59(s，1H)，8.02(brs，1H)，7.31～7.52(m，10H)，6.19(s，1H)，4.63(ABq，Δν＝224，JAB＝16.2Hz，2H)，1.38(s，18H)7.51(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.01(s，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，6H)，3.85(s，9H)，3.00(m，1H)，2.58(m，1H)，2.47(m，1H)，2.26(s，6H)9.42(s，1H)，9.21(s，1H)，7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，6.84(m，2H)，6.76(s，2H)，6.12(s，1H)，4.12(m，1H)，3.78(s，6H)，3.67(s，3H)，3.26(m，3H)，2.81(s，6H)12.37(brs，1H)，7.43(s，1H)，7.16(s，2H)，6.70(s，2H)，6.10(s，1H)，4.00(m，1H)，3.87(s，6H)，3.85(s，3H)，3.68(m，1H)，3.08～3.13(m，2H)，2.87(d，J＝4.2Hz，3H)，2.79(d，J＝3.9Hz，3H)，2.26(s，6H)10.0(s，1H)，9.76(s，1H)，9.41(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.40(s，1H)，6.30(d，J＝8.7Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.05(m，1H)，3.78(s，6H)，2.25(s，6H)8.63(m，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.35(m，1H)，7.03～7.16(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.62(m，1H)，3.52(m，1H)，3.32(s，3H)，2.94(m，1H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 139 140 141 145 146 1488.62(m，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.35(m，1H)，7.03～7.16(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.05(m，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.67(m，1H)，3.40～3.58(m，3H)，2.93(m，1H)，1.92(t，J＝7.2Hz，3H)8.65(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.37(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.30(m，1H)，4.17(m，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.05(m，1H)，2.05(s，3H)8.66(brs，2H)，7.69(m，1H)，7.52(s，1H)，7.36(m，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.19(m，1H)，2.82(m，1H)，2.50(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)8.71(m，1H)，8.61(m，1H)，7.73(m，1H)，7.50(s，1H)，7.33(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78(m，1H)，3.35(m，1H)，3.00(m，1H)，2.97(s，3H)，2.94(s，3H)，2.50(m，1H)DMSO-d6；8.64(m，1H)，8.60(m，1H)，7.75(m，1H)，7.44(m，1H)，7.41(s，1H)，7.12～7.05(m，3H)，6.32(s，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.30～3.21(m，5H)，3.05(m，1H)，2 67(m，1H)，2.39(m，1H)，1.77(m，4H)8.62(m，2H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.92(m，1H)，3.91(s，3H)，2.83(m，1H)，2.59(m，1H)，2.28(m，1H)，2.20(s，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 149 150 151 152 1538.60(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.39(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，7.14(d，J＝11.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.78(s，2H)，6.70(d，J＝15.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.35(m，1H)，2.17(s，6H)8.64～8.59(m，2H)，7.69～7.66(m，1H)，7.37～7.33(m，1H)，7.22(d，J＝11.1Hz，1H)，7.09(s，2H)，6.72(d，J＝15.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，3.98～3.90(m，1H)，2.86～2.77(m，1H)，2.60～2.51(m，1H)，2.37～2.28(m，1H)，2.24(s，6H)，2.18(s，6H)8.63(m，2H)，7.67(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.59(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.97(m，1H)，3.91(s，6H)，2 84(m，1H)，2.55(m，1H)，2.35(m，1H)，2.18(s，6H)8.62(m，2H)，7.69(m，1H)，7.41(m，1H)，7.23(s，2H)，7.08(d，J＝11.2Hz，1H)，6.91(d，J＝15.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝15.2，11.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.37(s，1H)，3.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.57(m，1H)，3.31(m，2H)，2.31(m，1H)，2.18(s，6H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H)8.61(m，2H)，7.69(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.25(s，2H)，7.09(d，J＝11.1Hz，1H)，6.92(d，J＝15Hz，1H)，6.54(dd，J＝15.0，11.1Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.37(s，1H)，3.92(m，1H)，2.82(m，1H)，2.56(m，1H)，2.31(m，1H)，2.18(s，6H)，1.45(s，18H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 158 159 160 161 1628.62(m，2H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，7.11(m，10H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.2，11.1Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.25(s，1H)，3.92(m，1H)，3.91(s，3H)，2.83(m，3H)，2.65(m，8H)8.62(m，2H)，7.58(m，1H)，7.42(m，1H)，7.24(d，J＝11.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝15.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，2.83(m，1H)，2.59(m，6H)，1.82(m，4H)，0.98(m，2H)8.64(m，2H)，7.62(m，1H)，7.40(m，1H)，7.24(d，J＝11.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝15.3Hz，1H)，6.57(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.95(m，5H)，3.91(s，3H)，3.62(m，5H)，2.83(m，1H)，2.59(m，1H)8.61(m，2H)，7.68(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22(d，J＝11.1Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.57(dd，J＝15.6，11.1Hz，1H)，5.93(s，1H)，392(s，6H)，3.82(m，1H)，2.86(m，1H)，2.20～2.40(m，2H)，2.24(s，6H)，1.50～1.90(m，2H)8.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(d，J＝11.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.92(s，3H)，3.79(m，1H)，2.88(m，1H)，2.26(m，2H)，2.20(s，6H)，1.55～1.95(m，2H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 163 164 165 166 168 1698.62(m，2H)，7.65(m，1H)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.18(d，J＝12Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.15(m，1H)，3.89(s，3H)，2.79(m，5H)，2.51(m，4H)，1.74(m，4H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)8.64(m，2H)，7.75(m，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H)，6.82(m，4H)，6.49(t，1H)，6.12(s，1H)，3.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，2.82(m，1H)，2.52(m，1H)，2.31(m，1H)，2.16(s，6H)8.63(m，1H)，8.59(m，1H)，7.66(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，6.75(d，J＝15.3Hz，1H)，6.67(s，2H)，6.56(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.98(m，1H)，3.91(s，6H)，2.84(m，2H)，2.45(m，5H)，1.76(m，4H)8.64(m，1H)，8.59(m，1H)，7.66(m，1H)，7.37(m，1H)，7.22(d，J＝10.5Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.60～6.80(m，2H)，6.22(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(m，1H)，2.68～2.92(m，2H)，2.16～2.63(m，5H)，2.20(s，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)8.61(m，2H)，7.66(m，1H)，7.45(d，J＝12H，1H)，7.34(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.19(d，J＝12Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(m，1H)，2.76(m，3H)，2.57(m，1H)，2.21(m，1H)，2.18(s，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)8.63(m，1H)，8.57(m，1H)，7.64(m，1H)，7.38(m，1H)，7.19(d，J＝11.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝15.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝15.3，11.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，2.82(m，2H)，2.45(m，5H)，1.76(m，4H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 170 171 173 175 1768.63(m，1H)，8.60(m，1H)，7.68(m，1H)，7.37(m，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.72(d，J＝15.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.96(m，1H)，2.83(m，2H)，2.44(m，4H)，2.24(s，6H)，1.75(m，4H)8.63(m，1H)，8.59(m，1H)，7 66(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22(d，J＝10.8Hz，1H)，7.09(s，2H)，6.72(d，J＝15.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.2，10.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.84(m，1H)，2.68～2.92(m，2H)，2.33～2.60(m，6H)，2.24(s，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)8.64(m，1H)，8.59(m，1H)，7.66(m，1H)，7.36(m，1H)，7.21(d，J＝11.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝15.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝15.2，11.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.91(s，3H)，3.85(m，1H)，2.82(m，2H)，2.52(m，5H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)8.65～8.61(m，2H)，7.68(m，1H)，7.35(m，1H)，7.21(d，J＝11.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，6.72(d，J＝15.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，6.21(s，1H)，4.32(q，J＝7.6Hz，2H)，2.83(m，1H)，2.65(m，1H)，2.30(m，1H)，2.24(s，6H)，2.19(s.6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)8.64(m，1H)，8.61(m，1H)，7.65(m，1H)，7.36(m，1H)，7.22(d，J＝10.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.75(d，J＝14.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝14.3，10.5Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.32(q，J＝6.9Hz，2H)，3.99(m，1H)，2.83(m，2H)，2.43(m，5H)，2.19(s，6H)，1.75(m，4H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 177 178 179 180 181 1828.64～8.59(m，2H)，7.70(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(d，J＝14.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，6.77(d，J＝16.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝16.5，14.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.55(m，1H)，2.33(m，1H)，2.48(s，3H)，2.18(s，6H)，1.41(s，9H)8.61(m，2H)，7.67(m，1H)，7.34(m，1H)，7.27(d，J＝10.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝15Hz，1H)，6.48(dd，J＝15，10.8Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.95(m，1H)，2.82(m，1H)，2.58(m，1H)，2.40(m，1H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，6H)8.64(m，1H)，8.58(m，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.27(d，J＝11.2Hz，1H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.17(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，6H)，2.15(s，3H)8.53～8.47(m，2H)，7.64～7.73(m，1H)，7.36(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.02～7.12(m，2H)，6.64～6.71(m，1H)，6.63(s，1H)，6.40(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.96～4.08(m，1H)，2.72～2.87(m，1H)，2.49～2.60(m，1H)，2.36～2.49(m，1H)，2.25(s，9H)8.65(m，1H)，8.60(m，1H)，7.68(m，1H)，7.44(m，2H)，7.22～7.41(m，4H)，6.65～6.92(m，2H)，6.16(s，1H)，3.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.53(m，1H)，2.32(m，1H)，2.17(s，6H)8.60～8.65(m，2H)，7.67～7.69(m，1H)，7.35～7.41(m，1H)，7.24(d，J＝11.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝15.1Hz)，6.59(dd，J＝15.1，11.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.93(m，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，2.84(m，1H)，2.58(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(s，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 183 184 185 188 1899.10(brs，1H)，8.62(m，2H)，7.67(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝11.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝15.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝15.0，11.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.91(m，1H)，2.83(m，1H)，2.54(m，1H)，2.32(m，1H)，2.18(s，6H)8.65(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.24(d，J＝11.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝15.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.3，11.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.92(s，3H)，2.87(s，3H)8.55(m，2H)，7.60(m，1H)，7.29(m，1H)，7.10(d，J＝11.4Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.93(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝15.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝15.3，11.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.96(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.46(dd，J＝13.5，36Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.90(dd，J＝13.5，9.0Hz，1H)8.46(m，2H)，7.51(m，1H)，7.24(m，1H)，7.14(d，J＝11.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝15.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.80(m，1H)，3.94(s，3H)，2.99(s，3H)，2.69(m，2H)，2.01(m，1H)，1.82(m，2H)，1.67(m，1H)8.47(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.07(s，2H)，6.70(d，J＝15.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，2.80(m，1H)，2.62(s，3H)，2.59(m，1H)，2.3(m，1H)，2.34(s，6H)，2.15(s，6H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 190 193 194 195 196 1978.47(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20(m，2H)，7.07(s，2H)，6.68(d，J＝15.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，4.31(q，J＝7.6Hz，2H)，4.02(m，1H)，2.80(m，1H)，2.62(s，3H)，2.59(m，1H)，2.30(m，1H)，2.34(s，6H)，2.15(s，6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)8.64(m，1H)，8.60(m，1H)，7.77(m，1H)，7.35(m，1H)，7.24(d，J＝11.1Hz，1H)，7.08～7.00(m，3H)，6.81(d，J＝15.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.87(s，3H)，2.82(m，1H)，2.56(m，1H)，2.31(m，1H)，2.17(s，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)8.63～8.58(m，2H)，7.66(m，1H)，7.35(m，1H)，7.24(s，1H)，6.96(s，2H)，6.65(s，1H)，6.07(s，1H)，3.95(m，1H)，2.83(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，2.24(s，6H)，2.17(s，6H)，2.15(s，3H)8.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(s，1H)，6.95(s，2H)，6.61(s，1H)，6.08(s，1H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60～2.30(m，2H)，2.95(m，1H)，2.24(s，6H)，2.17(s，6H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)8.63～8.58(m，2H)，7.68(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，6.93(s，2H)，6.63(s，1H)，6.07(s，1H)，3.90(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60～2.20(m，4H)，2.24(s，6H)，2.17(s，6H)，1.69～1.22(m，2H)，0.96(t，J＝8.7Hz，3H)8.57～8.67(m，2H)，7.62～7.73(m，1H)，7.31～7.40(m，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，6.82～6.96(m，2H)，6.73(s，1H)，6.08(s，1H)，5.29(s，1H)，3.90～4.05(m，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，2.77～2.93(m，1H)，2.48～2.64(m，1H)，2.27～2.40(m，1H)，2.19(s，6H)，2.22(d，J＝0.9Hz，3H) 化合物号 1H NMR(300MHz)δ 198 199 200 207 208 2118.58～8.64(m，2H)，7.65～7.68(m，1H)，7.34～7.37(m，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80～6.87(m，4H)，6.69(s，1H)，6.07(s，1H)，3.98～4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，2.77～2.92(m，1H)，2.48～2.64(m，1H)，2.27～2.39(m，1H)，0.21(s，3H)，2.19(s，6H)8.59(m，2H)，7.62(m，1H)，7.38(m，1H)，7.20(s，1H)，6.87(m，2H)，6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.29(s，1H)，3.88(s，3H)，3.85(m，1H)，2.85(m，1H)，2.52(m，3H)，2.25(m，1H)，2.17(s，6H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)8.62(m，2H)，7.64(m，1H)，7.38(m，1H)，7.19(s，1H)，6.83(m，3H)，6.66(s，1H)，6.08(s，1H)，398(m，1H)，3.87(s，3H)，2.85(m，1H)，2.47(m，4H)，2.19(s，6H)，1.65(m，2H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H)8.60(m，2H)，7.68(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，6.65(s，1H)，6.55(s，2H)，6.10(s，1H)，3.95(m，1H)，3.87(s，6H)，2.85(m，1H)，2.30～2.60(m，4H)，2.18(s，6H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)8.62(m，2H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.20(s，1H)，6.65(s，1H)，6.55(s，2H)，6.10(s，1H)，3.97(m，1H)，3.88(s，6H)，2.80(m，1H)，2.54(m，2H)，2.35(m，2H)，2.19(s，6H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)8.63(d，J＝4.3Hz，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62～7.73(m，1H)，7.36 dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.13(.d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，2H)，6.59(m，3H)，6.21(dd，J＝13.8，11.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.98(m，1H)，2.82(m，1H)，2.59(m，1H)，2.38(m，1H)，2.23(s，6H)，2.17(s，6H)
本发明进一步涉及含有这些化合物或其可接受的盐的药物组合物以及这些化合物作为PAF拮抗剂和/或白三烯抑制剂的用途。如上所述，本发明化合物具有PAF-拮抗活性和/或白三烯抑制活性。因此本发明的化合物可以用于治疗和预防由PAF和白三烯调节或影响的疾病。用本发明化合物作为治疗剂和预防剂的典型疾病包括炎症(例如关节炎，肾炎)，循环系统疾病(例如休克，血栓形成，移植排异，大脑贫血等)和过敏性疾病(例如哮喘，牛皮癣)。
本发明化合物及其药学上可接受的盐具有有效的PAF-拮抗活性和白三烯-抑制活性。因此该新的化合物可以用于含有药学有效量的一种上述定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的化合物特别用作抗过敏药剂，抗哮喘药剂，抗牛皮癣药剂，抗过敏性休克药剂，抗浓毒性休克药剂，抗关节炎药剂，抗肾炎药剂，抗血栓形成药剂，抗移植排异和抗大脑贫血药剂。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可制成普通的剂型如胶囊，片剂或注射制剂。也可使用固体或液体药学上可接受的载体。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，白土，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，食盐溶液和水。
载体或稀释剂还可以包括任何缓释剂如单独或和腊一起使用的甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯。当使用液体载体时，制剂的形式可以是糖浆，酏剂，乳液，软明胶胶囊，无菌注射液(例如溶液)或非水或水液体悬浮液。
药物制剂按照药物化学家的常规技术制备。
本发明的化合物能以含有常规的非毒性药学上可接受的载体，辅剂及赋形剂的单位剂量形式，通过口服，局部给药，非肠道给药或通过吸入喷雾或直肠给药。
本文所用术语“非肠道给药”包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，胸骨内注射或灌输技术。
所用的典型的日剂量依赖于疾病种类，症状程度及年龄。上述组合物中化合物的剂量水平当然可以改变，但通常为每公斤体重约0.01-200mg。
含本发明化合物的药物组合物可以是适于口服的任何形式，例如片剂，锭剂，糖锭，水或油悬浮液，可分散的粉末，或颗粒，乳液，硬或软胶囊或酏剂。
片剂，胶囊等也可以含有黏合剂如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，支链淀粉，纤维素或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，或马铃薯淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰基富马酸钠或聚乙二醇蜡。当单位剂量形式是胶囊时，除上述类型的材料以外，它还可以含有液体载体如脂肪油。
本发明的活性化合物也可以非肠道给药，活性化合物的溶液或悬浮液可以用水制备，也可以加稳定剂或缓冲剂。非肠道给药优选安瓶或小瓶的剂量形式。
本发明的活性化合物也能以任何已知的给药形式给药，包括局部给药，例如软膏，油膏，凝胶，溶液，悬浮液或厚皮补剂；直肠给药，例如栓剂，通过喷雾吸收鼻内给药或喉内给药。
因此，本发明提供了药物组合物，它含有药学有效量的噻唑烷-4-酮衍生物及药学上可接受的盐。本发明还提供了这些化合物和组合物的用途，特别是预防和治疗PAF和/或白三烯诱发的疾病。[药物组合物]口服给药(片剂)： 组合物 mg/片剂 mg/片剂 活性成分 乳糖 玉米淀粉/水 玉米淀粉 硬脂酸镁 100 122 30 45 3 500 113 40 40 7 总计 300 700非肠道给药： 组合物 mg/瓶 mg/瓶 无菌活性成分粉末 100 500*对于静脉注射可以将无菌水加到上述组合物中。
本发明化合物的药理学活性试验如下述药理学实施例所述。药理学实施例1：PAF-诱发的兔血小板凝聚
从雄性新西兰白兔耳动脉中收集血液，与3.8％柠檬酸钠以9∶1的体积比混合，室温下于150G离心10分钟，得到富血小板的血浆(PRP)。用血小板少的血浆将血小板的数量调节到3×108血小板/ml，用和双通道记录仪(Chrono-Log707)连接的双通道集合度计(Chrono-Log560-VS)通过记录光透射监视血小板的凝聚，搅拌着的PRP用各种浓度的试验化合物或赋形剂(0.5％DMSO)处理2分钟，然后加入PAF(5×10-9M)以便使血小板凝聚。
通过比较只有赋形剂(0.5％DMSO)和有试验化合物时得到的血小板凝聚程度计算抑制值，得到Log-浓度-答应曲线，通过回归分析决定IC50值。药理学实施例2：对LTB4生物合成的抑制活性
兔嗜碱白细胞于浓度为5×106/ml的磷酸缓冲液中的悬浮液于37℃放置5分钟，加入噻唑烷-4-酮化合物，5分钟后往该混合中加入花生四烯酸(25μl/ml)和钙离子载体A23187(1μl/ml)，15分钟后，将混合物用0.1N冷盐酸淬灭，于3,300rpm离心5分钟，上清液用乙酸乙酯萃取，于氮气氛下浓缩，残留物溶于移动相，用HPLC测定LTB4的数量。
表7是本发明化合物药理学实施例中PAF-诱发的兔血小板凝聚试验和LTB4生物合成试验的结果。
表7：PAF-诱发的兔血小板凝聚和LTB4生物合成抑制活性
表7：PAF-诱导的兔血小板凝聚和STB4生物合成的抑制活性 化合物号 PAFIC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1.741 0.058 0.079 0.211 1.901 0.065 1.348 15.21 0.535 0.496 0.141 0.329 4.21 2.101 3.21 0.721 0.071 0.046 3.37 1.021 30 47 54 67 85 74 45 63 92 89 42 37 75 47 25 43 62 65 43 89 化合物号 PAF IC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 22 23 38 39 40 63 64 67 68 69 70 71 72 73 74 78 79 80 81 82 0.274 0.058 2.123 7.21 0.501 0.258 0.526 3.21 1.37 1.21 4.74 2.53 4.21 5.22 4 72 3.73 6.73 7.21 25.7 4.21 41 57 92 99 42 39 47 100 100 65 75 67 17 100 100 45 100 65 25 30 化合物号 PAF IC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 12.7 25.8 12.1 15.7 25.1 30.2 22.7 4.21 13.72 12.71 12.71 27.2 11.7 10.5 13.5 12.8 12.5 13.7 14.2 12.6 36 100 35 40 50 48 100 42 65 38 43 17 49 37 27 42 52 100 42 37 化合物号 PAF IC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 13.8 14.7 12.7 21.6 9.76 12.1 13.6 12.7 12.4 11.3 12.5 13.7 13.4 15.4 9.78 7.21 8.47 8.52 27.2 25.7 100 48 47 38 63 63 57 37 100 67 28 98 42 98 45 100 72 100 52 100 化合物号 PAF IC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 125 126 127 128 129 130 131 132 133 138 139 140 148 149 150 151 152 153 158 159 23.2 21.8 23.7 20.5 18.7 12.5 14.2 12.7 13.5 15.8 14.8 15.6 0.046 1.21 0.023 2.32 0.125 0.577 4.21 6.38 60 95 100 47 62 20 95 72 25 32 27 42 82 93 100 85 52 42 100 92 化合物号 PAF IC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 161 162 163 164 165 169 170 171 173 175 176 178 179 182 184 185 189 190 191 193 9.82 3.71 0.087 0.227 4.82 0.115 0.025 0.050 1.25 0.018 0.020 0.059 0.194 0.155 7.8 8.2 0.012 0.010 0.015 0.042 60 59 40 45 75 63 100 100 65 100 100 50 10 30 100 100 100 100 100 80 化合物号 PAFIC50 (μM) LTB4生物合成抑制 (％，10μM) 194 195 198 201 204 205 209 211 212 0.010 0.042 0.116 0.012 0.010 0.005 0.002 0.132 1.25 100 80 54 100 100 100 100 100 100
权利要求书按照条约第19条的修改
1.下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
n是0，1，2，或3；
Q是C1-C10烷基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，非强制性地被一个或多个甲基取代的吡啶基；
R1，R2，R3独立地是氢原子，C1-C10烷基，C3-C6环烷基或非强制性地被一个或多个甲氧基取代的苯基；
R4，R5，R6，R7，R8独立地是氢原子，羟基，卤原子，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，硝基，非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，C1-C10卤代烷基，(其中R15是C1-C10烷基，m是1，2，3或4)；以及
T是氢原子，羟基，C1-C10烷基，
-(CH2)m-R9，-(CH2)m-O-R10，or-(CH2)m-NR13R14(其中m是1，2，3或4；R9是氢原子，非强制性地被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，或吡啶基；R10是氢原子，C1-C10烷基，C1-C4烷酰基，R11是C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，R12是C1-C10烷基或苯基；R13是氢原子，C1-C10烷基，C1-C10烷酰基；R14是氢原子，C1-C10烷基，或当R13和R14连在一起时为取代或未取代的四至七元环氨基，或者是有另一个杂原子的环氨基；R16是氢原子或C1-C10烷基。
2.包括下式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物细合物其中n，Q，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如权利要求1。
3.治疗PAF-和/或白三烯诱发的疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1中请求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
4.按照权利要求3治疗PAF-和/或白三烯诱发的疾病的方法，所述疾病是关节炎，肾炎，过敏性休克，脓毒性休克，血栓，移植排异，大脑贫血，哮喘或牛皮癣。
5.制备下式(I)化合物或其可接受的盐的方法，其中n，Q，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如权利要求1，该方法包括：使式(II)化合物其中T，Q，定义如权利要求1；和式(III)化合物反应：其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义分别如权利要求1。
6.制备下式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中n，Q，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义分别如权利要求1，该方法包括：使式(II-1)化合物其中T，Q，定义如权利要求1，X为卤原子；和式(III)化合物反应：其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义分别如权利要求1，得到下式(I-1)化合物：其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义分别如权利要求1，再将式(I-1)化合物和酸或碱反应。
7.制备下式(II-1)化合物的方法，其中T，Q定义如权利要求1，X是卤素，包括将式(II)化合物和卤素反应：其中T，Q定义如权利要求1式(I)。