铁钴硒合剂 本发明是关于防治仔猪和畜禽缺铁、缺硒、缺钴用的铁钴硒合剂及其制备方法。
众所周知，由于环境的影响和生理条件的限制，牲畜、家禽都会产生各种因缺少微量元素的病状，如仔猪的缺铁会使仔猪拉白痢、发育不良，严重者甚至会死亡，缺硒会引起仔猪白肌病，严重者引起骨骼肌，心肌和肝脏变性，坏死。缺钴会引起牛、羊的“干瘦病”，食欲减退生殖力下降等等，以往，人们为了解决畜禽缺铁、钴、硒的问题，采用在饲料中加入含铁、硒、钴的无机化合物，以缓解畜禽的含量不足，但这种方法存在二个明显的缺点，一是加入无机化合物畜禽吸收不完全，因而效果不佳，二是加入饲料中只适用于大的牲畜，像对于刚出生的仔猪只从母奶中吸收营养，因而无法从饲料中给予补充。后来人们采用肌肉注射的方法，来补充畜禽微量元素含量的不足，像仔猪出生三日内注射补铁针剂，七日内注射含硒针剂。但这种方法存在明显的不足，仔猪经二次注射，产生应激反应，会延缓其生长，同时饲养仔猪的成本增加；对于其它动物若采用多次补充，都会出现上述问题。因此，都迫切需要有一种能同时补铁、补硒、补钴的针剂。本发明者经过大量研究，提出了一种铁钴硒合剂，以满足畜禽生长的需要。
《医药工业》1980年11期提出了右旋糖酐铁的制备方法，把右旋糖酐经过碱化降解，然后与含铁溶液络合，再经过精制提纯，配制成补铁针剂，但该法生产出地补铁针剂含铁量低，只有50mg/ml左右。用于仔猪需注射二次、或一次注射二毫升，都对仔猪的生长和吸收不利。我国88107217号专利申请提出了萄聚糖酐铁的生产方法，可配制成150mg/ml以上的补铁针剂。但该法制备的针剂由于只含铁，不能给仔猪补充硒和钴。美国4180567号专利提出了生产萄聚糖酐铁的方法，同样该法由于只生产出含铁的针剂，而未能同时满足禽畜对铁硒钴的需要。
本发明者经过反复认真地研究，提出了一种铁钴硒含剂的生产方法，从把高分子量的萄聚糖酐经过碱化降解至分子量为4000～6000的低分子量萄聚糖酐，然后与含铁和含钴的化合物络合、精制再配制，在配制过程中加入含硒化合物，充分混合均匀后，再灭菌，便得到本发明所提出的铁钴硒合剂。
根据本发明所说的含铁化合物是指硫酸铁、硝酸铁、高氯酸铁，三氯化铁、柠檬酸铁钙、醋酸铁，其加入量与萄聚糖酐的重量比为0.5～0.7∶1。所说的含钴化合物是指氯化钴、硫酸钴和硝酸钴由于这类化合物易溶于水，且钴和铁是相邻元素，具有相似的原子结构和物理特性，所以易被葡聚糖酐所络合，形成葡聚糖酐钴，又易被畜禽所吸收。在本发明中，加入的钴化合物的量与葡聚糖酐的重量比为0.8～1∶10根据本发明所说的含硒的化合物是指亚硒酸钠、四氯化硒、二氧化硒和三氧化硒，还有元素硒，其加入量为本发明所提出的铁钴硒合剂重量的0.8～1∶1000。
根据本发明所提出的方法，把大分子的葡聚糖酐经碱化降解成4000～6000分子量的葡聚糖酐，是把高分子量的葡聚糖酐加入到蒸馏水中，其加入量与蒸馏水之比为0.6～0.8∶1，升温到60-80℃，最好为65～75℃，搅拌，再缓慢加入20％NaOH溶液，其加入量与葡聚糖酐的重量比为0.6～0.8∶1。加完碱液后再恒温0.5～1小时，再降至室温，用盐酸中和便得到PH值为4左右的碱化液。
根据本发明，络合是指把含铁和含钴的溶液加入到碱化液中，含钴溶液的浓度为35～50％，最好为40～45％，在搅拌的情况下，缓缓加入到碱化液中，然后再加入含铁的溶液，铁溶液的浓度为45～60％，最好为50～60％，缓缓加入到碱化液中，边滴加边搅拌，控制温度在80～110℃，同时加入20％的氢氧化钠溶液，使络合过程中的PH值逐渐升高，达到7～9.5，滴加完毕后再恒温在100℃，继续反应30分钟。便得到本发明所说的洛合液。
根据本发明所说的精制是指把络合反应后所得到的络合液进行精制，除去其中的杂质和未反应物。由于在络合反应中除了生成铁和钴的络合物外，还有少量未反应的葡聚糖酐，铁盐及少量铁的氢氧化物沉淀。若不除去，会使产品的毒性增高。本发明者提出，将静置后的络合液过滤分离，在搅拌的情况下，加入滤饼三倍的95％的乙醇到滤饼中搅拌10分钟，再静置30分钟，过滤分离，再加入蒸馏水到滤饼中，加入蒸馏水到原络合液量，完全溶解后，搅拌30分钟，同时缓缓加入三倍体积量的95％的乙醇，分离沉淀，所得沉淀物在65～80℃左右温度下烘干，即为本发明所提出的葡聚糖酐铁和葡聚糖酐钴的混合络合物。
根据本发明所说的配制，是把经精制的干燥络合物粉碎后，同时加入一定量的含硒化合物，或含硒化合物溶液，再加入一定量的苯酚，食盐和注射用水混合液，配制成含量为150～200mg/ml，含钴量为0.8～1mg/ml，含硒化合物量为0.8～1.0mg/ml的铁钴硒混合液，再经过滤、包装，在110～120℃下，蒸汽灭菌30分钟即得到本发明所提出的铁钴硒合剂。
根据本发明所提出的制备方法所制备出的产品，具有含铁量高，重金属含量少，粘度低，毒性小，产品稳定，易于畜禽吸收，同时满足了畜禽对铁、钴、硒的需求，减轻了防治的劳动强度，降低了防治成本，减少了幼畜应激反应的次数，与目前国际最好补铁针剂血多素相比，效果一样或略好，一般可增重10～20％，提高成活率7％以上。
实施例1
碱化：在带有搅拌器和水浴加热的1000ml的三口烧瓶内，加入蒸馏水300ml，开动搅拌器，缓慢加入葡聚糖酐(分子量为10000～15000，过80目)200g，升温到75℃，搅拌30分钟，然后滴加20％的氢氧化钠溶液80ml，加完碱液后，再恒温半小时，再降至室温，用6N的盐酸中和至PH＝4.0，使得到碱化液。
络合：于2000ml的三口烧瓶中，加入碱化液，边搅拌、升温到85℃，加入40％氯化钴溶液5ml，同时加入20％的NaOH 10ml，然后同时滴加40％的三氯化铁溶液120ml，和20％的NaOH溶液110ml，滴加完毕后再恒温半小时，再加入20％的NaOH溶液，调溶液PH＝8.0，然后升温至水沸腾，保持30分钟。再降至室温，静置过夜。使得到络合液。
精制：将静置过夜的络合液，先用滤纸抽滤，再用二号垂熔玻璃滤器滤过，滤液计量后倒入烧杯中并作出液面标记。把过滤物加入到烧杯，再加入三倍体积量的95％的乙醇进行沉淀，分离沉淀，经压榨机压干，再放入到原烧杯中，加蒸馏水到原标记量，重复上面过程再沉淀一次，所得沉淀经70℃烘干，即为葡聚糖铁和葡聚糖钴的混合络合物。
配制及灭菌，测定络合物含葡聚糖酐铁和葡聚糖酐钴量，用含量为97％以上的亚硒酸钠再加入苯酚，食盐注射用水配制成含铁量为150mg/ml，含亚硒酸钠量为1mg/ml，含氯化钴量为1mg/ml的胶体注射液，经过滤，包装后于110～120℃下，灭菌30分钟，便为样品1。
实施例2
制备过程与例1同，但络合温度为90℃，加入的40％的CoCL2溶液为8ml、45％的三氯化铁溶液为120ml。所得产品为样品2。
实施例3
制备过程与例1同，但络合的水浴温度是100℃，加入的三氯化铁的浓度为50％。所得产品为样品3。
用化学分析方法测定产品中的络合铁，络合钴、游离铁、氯化钠、亚硒酸钠及杂质含量，PH值和粘度
应用例1
用样品1作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，采用随机分组，在同一窝小猪内一半注射样品1，一半不注射作空白对照。于3日龄称重，55日龄验收，其结果列于表1。
表1 样品试验结果表 单位：公斤 项目组别窝数头数平均新生重 平均断 奶重 平均净 增重 绝对 增重增重率 ％试验组31 261 0.946 16.21 15.26 2.0415.43对照组 263 0.943 14.15 13.22从表1中可以看出使用铁硒合剂的仔猪比不使用铁硒合剂的仔猪相比，到断奶时，能明显地增加体重。
应用例2
用样品2作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，在每窝内采用随机分组，一半作试验，一半对照，对照不注射，于三日内称初重，52日龄称断奶重，其结果列于表2。
表2 样品试验结果 单位：公斤项目组别窝数头数 平均初生重 平均断奶重 平均净 增重 绝对 增重增重率 ％试验组 30 102 1.16 12.75 11.59 1.42 13.96对照组 98 1.17 11.34 10.17
应用例3
用样品3作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，采用随机分组，于同一窝内一半仔猪作试验，一半作对照。对照组采用于三日内注射英国产血多素(铁含量200mg/ml)一毫升，七日内注射0.1％亚硒酸钠针剂一毫升)于3月龄和35日龄称重，于20龄测定血红蛋白含量，并检查成活率，其结果列于表3。
表3 铁硒合剂对比试验表项目组别药物及剂量(ml)0.9％至硒酸钠 窝 数 头 数 各组 头数 平均 初生重 平均 断奶重 平均 增量 方差 分析 断奶 头数 育成 率(％)方差分析样品3血多素试验组 1 - - 70 675 3371.543± 0.5258.291± 0.8886.750± 0.787 N.S 336 90.74 N.S对照组 - 1 1 3381.540± 0.2728.271± 0.9058.730± 0.800 321 94.97
表4 仔猪血红蛋白含量情况 项目组别窝数总头 数 组头 数 血红蛋白含量(g/100ml)方差分析总含量 平均含量试验组10 30 15 158.5 10.576± 1.444 N.S对照组 15 159.4 10.627± 1.627
由表3可以看出铁硒合剂与用血多素和0.1％的亚硒酸钠注射液相比，无论从增重、成活率以及血红蛋白含量相比都没有差别，但是由于变二次注射为一次注射，既减少仔猪应激反应的次数，又降低了使用成本。满足了仔猪生长的需要。