用氮杂螺烷治疗机会性感染的方法 本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)机会性感染的方法，该方法包括在需要这种治疗时给所述的哺乳动物服用有效量的一种取代的氮杂螺烷(azaspirane)。
背景技术
在医学上，机会性感染是一个越来越值得注意的问题。正如Microbiology第16版Appleton Crofts.NY.1976.p405中所述的大量的各种细菌，病毒，真菌和原生动物能够导致机会感染。其中有特殊意义的是，例如念珠菌种类、假单胞杆菌属种类、李斯特菌属种类、卡氏肺囊虫、肺炎球菌、奈瑟菌属种类、沙万氏菌属种类、分枝杆菌种类、隐球菌种类、曲霉属种类、隐孢子虫属、单纯疱疹、带状疱疹，巨细胞病毒和弓形虫属种类。这些有机物(通常是部分普通菌群)几乎与普通宿主无关，但是在某些情况下，它们能够导致严重的疾病。这些情况包括但不限于：较长的高效量抗菌素疗法，癌症的化学疗法，移植和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。在引用的前两种实例中，生物反应调节物(即带有免疫刺激活性的化合物，例如胞壁酰肽)是用于机会性感染的辅助治疗选择(Walsh TH et al.，Curr Opin Oncol 4：647-655，1992)。然而，在后两种实例中，禁忌免疫刺激。在移植时，可以预计生物反应调节物会使得移植物抗宿主疾病的移植排斥加重。在AIDS中，单纯免疫刺激可以加速疾病进展。
一般来说，人们还不知道免疫调节剂具有治疗机会感染的能力。而且，目前也没有可接受的用来预测一些特殊种类的免疫调节剂是否具有治疗机会感染的实用性的方法。
Badger，et al.的U.S.4,963,557(Badger I)公开了通式为I地化合物：
其中：n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链的烷基，只要R1和R2含有的碳原子总数加起来是5-10；或R1和R2一起形成一种具有3-7个碳原子的环烷基；R3、R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R4与氮原子结合起来形成一种具有5-8个碳原子的杂环基；或一种通式(I)的化合物的药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。
Badger I公开了通式为I的一类新化合物，它能诱发一种以刺激抑制器细胞活性为特征的免疫调节效应。
Badger没有公开通式I的化合物作为治疗机会性感染剂。
发明概述
本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)机会性感染的方法，该方法包括在需要这种治疗时给这类哺乳动物服用有效量的一种具有下列通式的化合物：
其中：
n是3-7；
m是1或2；
R1和R2相同或不同并选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2含有的碳原子总数加起来是5-10；或R1和R2一起形成一种具有3-7个碳原子的环烷基；
R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或R3和R44与氮原子结合起来形成具有5-8个原子的杂环基；
或一种通式为(I)的化合物的药学用盐或水合物或溶剂化物。
发明详述
在U.S.4,963,557中公开了通式为(I)的所有化合物和药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物及其配方的制备，该文献的全部内容引入本文作为参考。
在新方法中使用的优选化合物是通式(I)化合物的二盐酸盐，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，该化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物。
在新方法中使用的特别优选的化合物是如下通式为(I)的化合物的二氢氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是乙基，m是1且n是3，该化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物。
在新方法中使用的特别优选的化合物是如下通式(I)的化合物的二氢氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4与氮结合进来形成一种哌啶环，m是1且n是3，该化合物是8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-哌啶子基丙基二氢氯化物。
本文中使用的术语“化合物A”指的是如下通式(I)的化合物的二氢氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，该化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物。
目前已经发现将通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物用于哺乳动物(包括人)需要时治疗它们体内的机会性感染。术语“治疗”的意思是预防或治疗。
在实验1中检测化合物A在体内治疗机会性感染的能力。为了进行实验1，将化合物A溶于盐水并以0、1.5或15mg/kg的量对CBA/J小鼠进行给药，每天进行腹膜内注射，持续14天。对照组小鼠使用盐水。在第8天时，对所有小鼠静脉注射1×106白色念珠菌(菌株B311)。每天监测存活率，直到所有小鼠死亡或出于人道的原因将它们处死。在以15mg/kg给药的小鼠中，平均存活时间显著增加。相反，以50mg/kg腹膜内给药5倍剂量地塞米松(一种免疫抑制类固醇)的小鼠，表现出平均存活时间显著降低。
在一种体外实验(实验2)中检测化合物A治疗机会性感染的能力。在实验2中，把20mg/kg的口服剂量的溶于0.5％黄蓍胶的化合物A(5倍剂量/wk)用于Lowis鼠，持续16天。在第23天时，处死鼠并通过支气管肺泡洗出法收集肺泡巨噬细胞。将这些细胞分散在24孔的平皿中并评价它们杀灭白色念珠菌的能力。取自用化合物A治疗的鼠细胞杀死两种念珠菌属菌株(B311和B792)的能力显著增加。
在一种试管内实验中(实验3)检测化合物A用于治疗机会性感染的能力。在实验3中，从未治疗的鼠中经洗出法收集肺泡巨噬细胞并将它们与化合物A一起在试管内温育3天。此时，将化合物除去并评价细胞杀死白色念珠菌(菌株B792)的能力。经统计，在化合物A72μm时，与浓度相关的杀死百分率显著增加。这种作用不是由于化合物A直接作用于白色念珠菌生长的缘故正如达到12μm的浓度对酵母不起作用一样。
本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)机会性感染的方法，该方法包括在需要这种治疗时给这些哺乳动物服用有效量的一种通式为(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。如Badger(I)的U.S.4,963,557中所描述的，按照公知的技术，通过将通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或水合物或溶剂化物与常规的药学上可接受的载体或稀释剂结合来制备常规剂型。以这种常规剂型把通式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物对哺乳动物(包括人)进行给药。
本领域技术人员能够想到通过与活性成分结合的量，给药途径和其它公知的参数来确定药学上可接受载体或稀释剂的形式和性质。将通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物以足以治疗机会感染的量对哺乳动物(包括人)进行给药。
通式(I)(“活性成分”)化合物的给药途径不受限制，但通常是口服给药或肠胃外给药，优选口服。
本文中所用的术语肠胃外给药包括静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。一般优选肠胃外给药的皮下和肌内形式。每天肠胃外给药剂量范围优选从约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重，最优选从约0.1mg/kg至约1mg/kg。优选每一肠胃外给药剂量单位含有活性成分的量是从约0.1mg至约100mg。
如果是口服给药，能够将活性的通式(I)化合物配制成液体(例如糖浆，悬浮液或乳状液)，片剂，胶囊和锭剂。
液体配方一般由适宜的液体载体中的化合物或药学上可接受的盐的悬浮液或溶液组成，所述的液体载体有：例如乙醇、甘油、无水溶剂(例如，聚乙二醇，油)，或带有悬浮剂、防腐剂、增香剂或着色剂的水。
使用任意适宜的通常用于制备固体配方的药物载体能够制备片剂组合物。这样的载体实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
使用常规的密封工艺能够制备胶囊形式的组合物。例如，使用标准载体能够制备含有活性成分的药丸并将它们填入硬胶囊内；另一方面，使用任意适宜的药物载体(例如，含水树胶，纤维素，硅酸盐或油)能够制备分散体或悬浮液，并将分散体或悬浮液填入软胶囊内。
每天口服给药剂量范围优选从约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重。优选每一口服剂量单位含有活性成分的量是从约0.1mg至约100mg。
当有可能将一种活性成分单独给药时，优选提供它作为一种药物配方。
本领域技术人员将会想到根据所治疗疾病的性质和程度，给药的形式、途径和部位以及所治疗的特殊病人确定通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物各剂量的最适宜量和间隔，并且通过常规技术能够测定这样的最适宜条件。本领域技术人员也可以想到最适宜的治疗过程(即每天和治疗期间所给予的通式)I(化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的剂量数)能够由本领域技术人员使用常规的治疗测定试验过程来确定。
本发明治疗哺乳动物(包括人)机会性感染的方法包括给需要这样治疗的患者服用有效量的一种本发明的药物活性化合物。
本发明还提供了通式(I)化合物在制备用于治疗哺乳动物(包括人)中机会性感染药剂中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，它用于治疗哺乳动物(包括人)体内的机会性感染。
本发明还提供了一种工艺，它用于制备一种含有药学上可接受载体或稀释剂和通式I化合物的药物组合物，该工艺包括将通式I的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂结合。
根据本发明，当将本发明的化合物进行给药时，预计没有不能接受的毒性作用。
下面是检测本发明化合物的结果。
图I
实验1中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物(化合物A)治疗体内机会性感染的作用。图1
表I
实验2中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物(化合物A)治疗体外机会性感染的作用。
表1
鼠支气管肺泡细胞杀灭念珠菌活性的作用 治疗方法念珠菌属的菌株 调理素作用％杀死百分率±S.D. 对照组 B 311 无 31±12 对照组 B 311 2％鼠血清 56±6 20mg/kg B 311 无 67±9* 20mg/kg B 311 2％鼠血清 84±6* 对照组 B 792 无 36±4 对照组 B 792 2％鼠血清 79±6 20mg/kg B 792 无 71±11* 20mg/kg B 792 2％鼠血清 94±1*
* 显著大于对照组，P＜0.001
图2
实验3中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物(化合物A)治疗试管内机会性感染的作用。
图2
化合物(A)对鼠肺泡巨噬细胞杀灭念珠菌活性的作用
上述图和表中的数据(来自体内，体外和试管内实验)表明通式I的化合物在治疗机会性感染上有意外的疗效。
此外，能够将本发明的化合物与另外的活性成分(诸如公知的治疗机会感染的化合物)一起进行合并给药。
不需要进一步详细描述，相信本领域技术人员按照上述所介绍的内容，能够将本发明应用到最完善的程度。因此，下面用来解释的实施例仅作为说明而不是以任何形式限定本发明的范围。
实施例1-胶囊组合物
通过将成分按下面表II中列出的比例填充一种标准的两段硬胶囊来生产用于把通式(I)化合物进行给药的一种口服剂型。
表II 成分 量 N，N-二乙基-8，8-二丙基-2- 25mg 氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物 乳糖 55mg 滑石 16mg 硬脂酸镁 4mg
实施例2-肠胃外注射用组合物
在10％(按体积计)的丙二醇水溶液中搅拌1.5％(按重量计)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物来生产用于把通式(I)化合物进行给药的一种注射剂。
实施例3-片剂组合物
将下面表III中列出的蔗糖，硫酸钙二水合物和通式(I)的化合物按照所列出的比例与10％的明胶溶液混合并制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉，滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成一种片剂。
表III 成分 量 N，N-二乙基-8，8-二丙基-2- 20mg 氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氢氯化物 硫酸钙二水合物 30mg 蔗糖 4mg 淀粉 2mg 滑石 1mg 硬脂酸 0.5mg
当上述内容和实施例完整地描述了本发明和其优选的具体实施例时，应当理解为本发明不是限定在属于下面权利要求范围内的特别公开的具体实施例中。