用于皮肤修复与保养的生物贴.pdf

本申请涉及一种具有不同释放梯度的用于皮肤修复与保养的生物贴，其具有更好的皮肤修复和美容效果，这种生物贴由两部分组成，配合使用：一个包括基底及位于基底上的多个微针，另一个为背敷层，也叫凝胶冷敷层。基底上表面的可溶性第一微针阵列、第二微针阵列。第一微针阵列与第二微针阵列具有不同的溶解速度。第一微针阵列包括若干第一微针，第二微针阵列包括若干第二微针。

1.  一种具有不同释放梯度的用于皮肤修复与保养的生物贴，包括基底，以及位于基底上表面的可溶性第一微针阵列、第二微针阵列；其特征在于：
第一微针阵列与第二微针阵列具有不同的溶解速度；其中第一微针阵列包括若干第一微针，第二微针阵列包括若干第二微针；
所述基底上还包括凝胶粘帖层，其既能起到冷敷作用又能作为粘贴层加强生物贴与皮肤的粘合力。

2.  根据权利要求1所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中生物贴还包括涂覆在基底上表面的的粘合层，其能够加强生物贴与皮肤的粘合力。

3.  根据权利要求1所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中单独第一微针与第二微针之间均间隔设置，或者第一微针、第二微针均成列排布，各列第一微针与各列第二微针间隔设置，或者第一微针、第二微针成圈排布，各圈第一微针与各圈第二微针间隔设置。

4.  根据权利要求1所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中第一微针包括内核和缓释涂层，第二微针一体成形。

5.  根据权利要求4所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中第一微针的内核以及第二微针可由同样的微针原材料制成。

6.  根据权利要求5所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中微针原材料为30K～4000000道尔顿的非交联透明质酸。

7.  根据权利要求6所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中微针原材料为500～2000000道尔顿的非交联透明质酸。

8.  根据权利要求7所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中微针原材料为不同分子量的500～2000000道尔顿的非交联透明质酸的混合物。

9.  根据权利要求8所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中微针原材料 中还包括交联透明质酸。

10.  根据权利要求9所述的用于皮肤修复与保养的生物贴，其中微针原材料中还包括皮肤保湿剂、干细胞、表皮生长因子、维生素C，维生素A、维生素E、栗子原液、米糠原液、山药原液、对苯二酚，熊果苷，曲菌酸，羟基乙酸或烟酰胺中的一种或多种；凝胶粘贴层的原材料中包括栗子原液、米糠原液、山药原液、高分子凝胶、甘油中的一种或多种。

用于皮肤修复与保养的生物贴
技术领域
本申请涉及一种生物贴，具体地，涉及一种具有不同释放梯度的用于皮肤修复与保养的生物贴。
发明背景
如何抵抗人体老化，使皮肤提高弹性、延缓衰老是美容领域永恒的话题。人体出现衰老时，面部皮肤会形成皱纹和色斑。药物美容和外科美容是两种主要的干预形式，但皮肤特别是角质层对药物透皮吸收具有屏障作用，阻碍药物美容时皮肤对药物的吸收，外科美容具有适用性不广、风险高、并发症和副作用多等缺点，并且药物美容和外科美容常常会由于剂量控制或操作不合适产生疼痛和斑痕。近几年来，一种用于美容的微针贴，或称之为生物贴日渐被广大用户使用，这种微针具有较高的安全性和无刺激性。这种生物贴括基底及位于基底上的多个微针，可选地还包括背敷层，所述微针上涂敷例如皮肤修复和美容的物质，或直接将这些物质的固体状制成微针本身，在使用过程中将背敷层贴于微针基底面通过指压微针背敷层逐渐被人体吸收。
人体的皮肤有三层组织：位于最外层的角质层、活性表皮层和位于最里面的真皮层。角质层厚度约为30～50微米，由致密的角质细胞组成，其对绝大多数药物的渗透率很低，是这些药物通过经皮输送的主要障碍；表皮层厚度约为50～100微米，含有活性细胞和很少量的神经组织，但是没有血管；表皮层以下是真皮层，其为皮肤的主要组成部分，含有大量的活细胞、神经组织和血管组织。传统皮下注射需要专业人员进行操作，针头外径一般为0.4～3.4毫米，针头需穿透皮肤深入到肌肉中，会触及血管并损伤大量神经组织，常常引起患者出血和疼痛。而采用微针阵列，通过按压施针的方式能够瞬间在皮肤角质层和表皮 层产生大量微米量级大小的孔道，从而显著提高药物的渗透性。由于微针给药部位在体表并没有触及神经组织和血管，因此不会产生疼痛和出血现象；此外，采用微针给药不需要专业人员进行操作，使用灵活方便，可随时中断给药，所以更容易被患者所接受。此外，微针刺穿皮肤的角质层屏障产生微通道使药物通过微针孔隙渗入皮肤真皮层的毛细血管网，随血液循环直达治疗靶位，能够达到快速且高效吸收药物或美容物质的目的，同时微针刺激真皮层，通过皮肤的自愈能力，促进骨胶原增生，微针可提高药物的吸收率而减少药物的浪费。此外，由于微针细而尖，穿刺深度仅在角质层及真皮上层，不接触神经末梢，因此对机体组织的损伤程度降低。
目前微针生物贴包括多种不同的形式，主要包括实心微针、空心微针，可溶性微针。其中，实心微针通常由在皮肤中不可溶解的聚合物、单晶硅和金属形成，药物涂覆在微针外表面；空心微针是每个微针中包括一通道，从基底施加药物通过该通道到底目标区域，空心微针具有持续、可控给药的优点；可溶性微针是指微针本身由药物制成，将生物贴按压到人体皮肤上后，微针逐渐溶解，最后只需将剩余基底层从皮肤上剥离即可，具有疼痛小、操作方便等优点。
具体到用于皮肤修复和美容的生物微针贴，其可以是实心微针，微针阵列表面涂敷有皮肤修复和美容物质再刺入皮肤，或在微针阵列刺入皮肤后再涂敷皮肤修复和美容物质。用于皮肤修复和美容的生物微针贴可以是可溶性微针，微针阵列本身由对皮肤具有修复和美容效果的物质形成，微针一体形成，每个微针形状相同且包括相同的物质，使用时不能对皮肤进行分梯度给药。
发明内容
本申请提供一种具有不同释放梯度的用于皮肤修复与保养的生物贴，其具有更好的皮肤修复和美容效果。
根据本申请所述的生物贴，包括基底，位于基底上表面的可溶性第一微针阵列、第二微针阵列、以及背敷层。第一微针阵列与第二微针阵列具有不同的溶解速度。第一微针阵列包括若干第一微针，第二微针阵列包括若干第二微针。
在一个实施方式中，生物贴中的背敷层既能起到冷敷作用又能作为粘贴层加强生物贴与皮肤的粘合力。
第一微针阵列、第二微针阵列的排列可根据需要任意设置，例如单独第一微针与第二微针之间均间隔设置，或第一微针、第二微针均成列排布，各列第一微针与各列第二微针间隔设置，或者第一微针、第二微针成圈排布，各圈第一微针与各圈第二微针间隔设置。
第一微针包括内核和缓释涂层，第二微针一体成形。
第一微针的内核以及第二微针可由同样的微针原材料制成，原材料为30K～4000000道尔顿的非交联透明质酸，优选500～2000000道尔顿的非交联透明质酸，或者为PVA和透明质酸的混合物以实现亲水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其他药物的透皮控释。
现有技术已经充分证明：透明质酸对皮肤具有保湿、修护和营养作用，它能锁住大量水分子，使皮肤保持饱满富有弹性，减少皱纹，还可轻微扩张毛细血管，增加血液循环，改善中间代谢，促进皮肤营养的吸收和废物的排放，透明质酸在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。30K～4000000道尔顿的非交联透明质酸，优选500～2000000道尔顿的非交联透明质酸制成的微针强度高，且吸收效率高、吸收时间持久。
在一个实施方式中，微针原材料为不同分子量的分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸的混合，优选地还混合了交联透明质酸，交联透明质酸可以是天然的交联透明质酸，或者与1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的透明质酸。 实验证明，分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸制成的微针强度高，混合不同分子量的透明质酸不仅进一步提高微针强度，而且在皮肤中易于溶解、皮肤中降解速度慢，使得美容效果更好、更持久。
更优选地，生物贴原材料中可添加活性成分：皮肤保湿剂，诸如甘油或中间丝相关蛋白；利于皮肤修复的活力与营养物质，如：干细胞、表皮生长因子、维生素C，维生素A或维生素E、栗子原液、米糠原液、山药原液等；皮肤美白剂，如：对苯二酚，熊果苷，曲菌酸，羟基乙酸或烟酰胺等。
在一个具体实施方式中，微针原材料为分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸、天然交联透明质酸，脂肪干细胞、表皮生长因子、维生素E、对苯二酚、栗子原液、米糠原液、山药原液、高分子凝胶、甘油等。
在又一个具体实施方式中，形成凝胶粘贴层的原材料中包括栗子原液、米糠原液、山药原液、高分子凝胶、甘油等，有助于在粘在皮肤上时对皮肤具有冷敷作用。
干细胞是一类具有自我更新、无限复制和多向分化能力的多潜能细胞，医学界称为“万用细胞”。其中，脂肪干细胞具有极强的体外增殖能力，可向脂肪、骨、肌肉、内皮、胰岛、神经等细胞方向分化。与其他干细胞相比，脂肪干细胞具有生物学特性稳定、来源充足、易获得和体外培养条件简单等优势。脂肪干细胞可以分泌细胞因子和生长因子，起到营养、修复和替换机体损伤的衰老细胞的功能，还可以提供抗氧化剂，清除氧自由基，热休克蛋白到局部，使局部毒性物质被清除，促进细胞和组织修复，此外，脂肪干细胞可以增加胶原蛋白分泌，吞噬色素消除色斑，改善皮肤弹性，因此脂肪干细胞具有非常好的抗皱、祛斑的效果。
表皮生长因子能促进细胞营养物质从细胞外主动运至细胞内，增加细胞内 的营养。促进真皮层细胞分泌合成胶原纤维，使真皮组织饱满，从而减少和消除皱纹。此外，表皮生长因子对表皮细胞的增殖有较强的促进作用,并且较少色素及死亡细胞的残留等累积，消除色斑及色素沉着，使皮肤表现出嫩白。因此，表皮生长因子也具有消除皱纹和预防色斑的作用。
栗子原液含有糖类、淀粉、蛋白质、脂肪、维生素B1及B2等营养物质，据《本草纲目》记载：栗“捣散，和蜜涂面，令光急去皱纹”。
米糠原液有助皮肤变得水嫩、明亮，长期使用可以美白肌肤，用来洗发可以去污的同时保养头发。据现代研究显示，米糠中含有丰富的维生素A、B1、B2、C、E、氨基酸和烟酸等皮肤所需的营养物质，能促进血液循环，加速皮肤细胞的新陈代谢。此外，米糠内还含有丰富的细胞营养成分和多种功能的生物活性因子，能延缓肌肤衰老。能对斑、皱纹、粗糙、暗疮或表面水分不足的皮肤得到有效改善。还具有保湿的功能，能有效防止肌肤干燥，延缓肌肤老化、防止色素沉积的作用；据《日本农业新闻》报道，朝日大学年轻科学家山本浩代使用老鼠进行的比较实验结果表明，从米糠中提取的神经酰胺糖苷抑制黑色素生成的效果为29％，比具有相同效果的曲酸的39％略微低些。山本说，与其它物质相比，神经酰胺糖苷是一种更安全的化妆品原料，因为它不含有攻击制造色素的细胞的毒素，同时还能减轻紫外线对肌肤的伤害。所以可使皮肤湿润、白净。
缓释涂层优选为可生物吸收的医用级物质，其在皮肤中的溶解速度比上述微针原材料的溶解速度慢，例如采用多孔的硅微粒形成的硅涂层，或者采用可生物吸收的聚合物，例如聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯；聚丙交酯-共-聚已酸内酯、聚(L-丙交酯-共-1，3-丙二醇碳酸酯)、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物；聚羟基丁酸酯和共聚物；聚羟基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亚氨基碳酸酯和共聚物。
在使用本申请的生物贴时，先将目标区域的皮肤清洁、干燥，然后将本申请的生物贴中的背敷层贴于微针基底面后平整地贴在人体皮肤上，通过指压微针背敷层，使微针阵列刺入人体皮肤，第二微针阵列直接开始溶解、释放有效成分、而第一微针阵列由于外层涂覆缓释涂层，经过一段时间后，例如当第二微针阵列完全溶解后才开始溶解、释放有效成分，从而实现分梯度给药。本申请的生物贴包括30K～4000000道尔顿的非交联透明质酸，优选500～2000000道尔顿的非交联透明质酸制成的微针强度高，且吸收效率高、吸收时间持久；混合不同分子量的透明质酸或交联透明质酸不仅进一步提高微针强度，而且在皮肤中易于溶解、皮肤中降解速度慢，使得美容效果更好、更持久；添加干细胞、表皮生长因子、栗子原液、米糠原液、山药原液，与透明质酸协同作用，可进一步提高生物贴抗皱、祛斑的效果。
附图说明
图1：根据本申请所述的生物贴的正视图；
图2：根据本申请所述的生物贴的顶视图；
图3：第一微针的放大视图。
具体实施方式
参见附图1、2，根据本申请所述的生物贴，包括基底1，以及位于基底1上表面的可溶性第一微针阵列A、第二微针阵列B。微针阵列A与微针阵列B具有不同的溶解速度。微针阵列A包括若干第一微针a，微针阵列B包括若干第二微针b。在一个实施方式中，生物贴的背敷层既能起到冷敷作用又能作为粘贴层加强生物贴与皮肤的粘合力。
微针阵列A、微针阵列B的排列可根据需要任意设置，例如单独第一微针与第二微针之间均间隔设置，或微针a、微针b均成列排布，各列微针a与各列微 针b间隔设置，或者微针a、微针b成圈排布，各圈微针a与各圈微针b间隔设置。
相对于微针b，微针a外层还包括一层缓释涂层3，也就是说微针a包括内核4和缓释涂层3，如图3所示。
微针a的内核4以及微针b可由同样的微针原材料制成，原材料为透明质酸，或者为PVA和透明质酸的混合物以实现亲水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其他药物的透皮控释。
更具体地，微针原材料为分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸或混合了不同分子量的透明质酸或交联透明质酸，交联透明质酸可以是天然的交联透明质酸，或者与1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的透明质酸。实验证明，分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸制成的微针强度高，混合不同分子量的透明质酸不仅进一步提高微针强度，而且在皮肤中易于溶解、皮肤中降解速度慢，使得美容效果更好、更持久。
生物贴原材料中可添加活性成分：皮肤保湿剂，诸如甘油或中间丝相关蛋白；利于皮肤修复的活力与营养物质，如：干细胞、表皮生长因子、维生素C，维生素A或维生素E、栗子原液、米糠原液、山药原液等；皮肤美白剂，如：对苯二酚，熊果苷，曲菌酸，羟基乙酸或烟酰胺等。
在一个具体实施方式中，微针原材料为分子量为30K～3000000道尔顿的非交联透明质酸、天然交联透明质酸，背敷层原材料为脂肪干细胞、表皮生长因子、维生素E、对苯二酚、栗子原液、米糠原液、山药原液、高分子凝胶、甘油等。
缓释涂层3优选可生物吸收的医用级物质，其在皮肤中的溶解速度比上述微针原材料的溶解速度慢，例如采用多孔的硅微粒形成的硅涂层，或者采用可生 物吸收的聚合物，例如聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯；聚丙交酯-共-聚已酸内酯、聚(L-丙交酯-共-1，3-丙二醇碳酸酯)、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物；聚羟基丁酸酯和共聚物；聚羟基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亚氨基碳酸酯和共聚物。
在使用本申请的生物贴时，先将目标区域的皮肤清洁、干燥，然后将本申请的生物贴中的背敷层贴于微针基底面通过指压微针背敷层使微针阵列刺入人体皮肤，微针阵列B直接开始溶解、释放有效成分、而微针阵列A由于外层涂覆缓释涂层3，经过一段时间后，例如当微针阵列B完全溶解后才开始溶解、释放有效成分，从而实现分梯度给药。