一种持续释放药物制剂的基料，一种持续释放 药物制剂，以及该药物制剂的一种生产方法 【发明领域】
本发明涉及一些和通常使用的药物制剂相比，能持续地在消化道中释放一种所含药物的药物制剂，这些药物制剂的基料，以及它们的生产方法。
【发明背景】
持续释放药物制剂能持续释放含于其中的药物，因此有一些优点：能长时间保持其功效，减少病人每天的用药次数，增加病人的顺应性，或能将在病人体内产生毒性或副作用的药物血清含量控制在一定水平以下。通常使用的药物制剂不具有这些优点。
持续释放药物制剂通常是用下述方法生产的，在这些方法中药物被不溶于水的聚合物包覆，或被结合在一种由药物、赋形剂和例如石蜡的油溶性物质的混合物，在将它们混合和熔融后制得的基体中。
然而这些操作是复杂的，并需很长时间才能确定生产有恒定用量水平的药物制剂的可靠条件。
另一方面，一些化合物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水凝胶被认为是持续释放药物制剂的基料化合物(见日本专利公开出版物Nos.HEI 4-74137，HEI 4-82826及其它)。但是没有说明可将琼脂具体地用作为口服药剂形式的持续释放药物制剂的粉末添加剂。
此外琼脂显示各种凝胶性质，这取决于包括提取条件等的生产工艺条件或最初使用地藻类源物。日本专利公开出版物NO.60-241871公开了可以将粉末状琼脂用作为一种崩解剂，使含有能迅速溶解的糖精的药片崩解。
发明公开内容
本发明的一个目的是用传统生产方法来提供持续释放药物制剂。本发明者研究了各种琼脂的释放特性，并发现如果将一种无定形琼脂以粉末形式结合在药物制剂中，就可以用传统方法来生产持续释放的药物制剂。于是本发明者完成了本发明。
简单地说，本发明包括以下发明内容。
1)一种持续释放药物制剂的基料，它包含一种无定形琼脂。
2)条款(1)的持续释放药物制剂的基料，其中无定形琼脂是粉末状。
3)条款(1)的持续释放药物制剂的基料，其中无定形琼脂是速溶琼脂。
4)条款(3)的持续释放药物制剂的基料，其中速溶琼脂以1.5％的浓度在70℃下保持10分钟时的溶解率为50％或更高。
5)条款(3)的持续释放药物制剂的基料，其中速溶琼脂以1.5％的浓度在80℃下保持10分钟时的溶解率基本上为100％。
6)条款(3)的持续释放药物制剂的基料，其中速溶琼脂在常压下被煮沸时有比3％还高的溶解极限。
7)条款(1)的持续释放药物制剂的基料，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
8)一种持续释放药物制剂的基料组合物，它包含一种无定形琼脂和羟丙基纤维素。
9)条款(8)的持续释放药物制剂的基料组合物，其中无定形琼脂是粉末状。
10)条款(8)的持续释放药物制剂的基料组合物，其中无定形琼脂是速溶琼脂。
11)条款(8)的持续释放药物制剂的基料组合物，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
12)一种持续释放药物制剂的生产方法，它用一种无定形琼脂作为药物制剂的一种基料。
13)条款(12)的方法，其无定形琼脂是粉末状。
14)条款(12)的方法，其无定形琼脂是速溶琼脂。
15)条款(14)的方法，其中速溶琼脂在水中以1.5％的浓度在70℃下保持10分钟时的溶解率为50％或更高。
16)条款(14)的方法，其中速溶琼脂在水中以1.5％的浓度在80℃下保持10分钟时的溶解率基本上为100％。
17)条款(14)的方法，其中速溶琼脂在常压下被煮沸时有比3％还高的溶解极限。
18)条款(12)的方法，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
19)一种持续释放药物制剂的生产方法，它用无定形琼脂和羟丙基纤维素两者作为药物制剂的基料。
20)条款(19)的方法，其无定形琼脂是粉末状。
21)条款(19)的方法，其无定形琼脂是速溶琼脂。
22)条款(21)的方法，其中速溶琼脂在水中以1.5％的浓度在70℃下保持10分钟时的溶解率为50％或更高。
23)条款(21)的方法，其中速溶琼脂在水中以1.5％的浓度在80℃下保持10分钟时的溶解率基本上为100％。
24)条款(21)的方法，其中速溶琼脂在常压下被煮沸时有比3％还高的溶解极限。
25)条款(19)的方法，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
26)一种持续释放药物制剂，其中一种无定形琼脂被结合作为一种基料。
27)条款(26)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂是粉末状。
28)条款(26)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂是速溶琼脂。
29)条款(26)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
30)一种持续释放药物制剂，其中无定形琼脂和羟丙基纤维素两者被结合作为基料。
31)一种条款(30)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂是粉末状。
32)一种条款(30)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂是速溶琼脂。
33)一种条款(30)的持续释放药物制剂，其中无定形琼脂被精细磨粉机磨成粉状，以便成为无定形。
在本发明中一种无定形琼脂被定义为不显示任何结晶性的琼脂。在用粉末X-射线衍射仪分析时琼脂显示完全的漫散射，没有任何表示结晶性的衍射峰。速溶琼脂和用精细磨粉机磨成粉状而成为无定形的琼脂是这样无定形琼脂的例子。
在本说明书中用于描述速溶琼脂的溶解率定义如下：
溶解率＝(在某一温度下被溶解的凝胶强度/被完全溶解的凝胶强度)×100(％)
与通常使用的琼脂相比，用于本发明的速度琼脂具有改善的溶解率。在水中以1.5％浓度在70℃下保持10分钟时琼脂的溶解率通常为50％或更高，而最好的是在水中以相同浓度在80℃下保持10分钟时琼脂溶解率基本上为100％。这种琼脂能以更高浓度溶解在水中，当琼脂在常压下被煮沸时它的溶解极限超过3％，而通常使用的琼脂的溶解极限则等于或低于3％。这种琼脂的溶解极限通常为约10％，并且与通常用的琼脂相比，它显示无定形特性。
各种等级的速溶琼脂已被商品化，可以使用它们。INA食品工业公司生产的Ina琼脂UP-16，UP-26和UP-37以及诸如此类的琼脂就是商品化琼脂的例子。
可以用上述速溶琼脂或被精细磨粉机，例如振动棒磨机磨成粉状，而成为无定形的琼脂作为无定形琼脂。可以使用任何类型的精细磨粉机，只要它能通过磨粉将琼脂变为无定形，可以用粉末X-射线衍射仪来确定琼脂是否已变成无定形的。
各种琼脂，例如粉状琼脂，片状琼脂，固体琼脂，方棒琼脂和条状琼脂是琼脂的例子。最好是粉状琼脂，因为它具有优良的流动性，装填性、压缩性，以及在和药物制剂的其它组分混合时的均匀性。
将药物与上述无定形琼脂，最好是粉状琼脂结合可以生产本发明的持续释放药物制剂，按各种已知方法制成粒剂，片剂，胶囊和锭剂。对于可在药物制剂中作为活性组分的药物不做限制。
按照本发明以粉末形式结合无定形琼脂时，药物制剂可按下述方法生产。就片剂而言，将粉状无定形琼脂和粉状药物结合，得到结合粉剂，这种结合粉剂用直接压制法来成形。按另一种方法，将粉状无定形琼脂和粉状药物结合，通过干法造粒得到颗粒，再经压制制成片剂。在将除粉状无定形琼脂外的组分混合并通过湿法造粒制成颗粒时，将粉状无定形琼脂和这种颗粒结合，经压制制成片剂。就粒剂而言，将粉状无定形琼脂和药物结合，经干法造粒得到颗粒。按另一种方法，将除粉状无定形琼脂外的药物制剂组分混合，经湿法造粒得到颗粒，并和粉状无定形琼脂结合。然后用和上述干法造粒相同的方法制成颗粒。传统的琼脂即使如上所述以粉末形式使用，也不能使药剂具有持续释放的功效。
概括地说，本发明的持续释放药物制剂是通过已知方法使用例如淀粉、乳糖、蔗糖，甘露糖醇，羧甲基纤维素和无机盐类的赋形剂来生产的。
本发明的持续释放药物制剂可含有粘合剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂，流动性增强剂，调味剂，着色剂和香料，下面给出它们的具体例子。
〔粘合剂〕
微晶纤维素，结晶纤维素羧甲醚纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素2208，羟丙基甲基纤维素2906，羟丙基甲基纤维素2910，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素200731，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素220824，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲醚纤维素钠，乙基纤维素，羧甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素、麦淀粉，米淀粉，玉米淀粉，马铃薯淀粉；糊精，预凝胶化淀粉，部分预凝胶化淀粉，羟丙基淀粉，出芽短梗孢糖，聚乙烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，氨烷基异丁烯酸酯共聚物E，氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS，异丁烯酸酯共聚物L，异丁烯酸酯共聚物S，异丁烯酸酯共聚物LD，聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯；聚乙烯醇；阿拉伯胶，粉状阿拉伯胶，明胶，漂白紫胶，黄蓍胶，精制蔗糖，多乙二醇200，多乙二醇300，多乙二醇6000。
〔崩解剂〕
微晶纤维素，甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羧甲醚纤维素，羧甲醚纤维素钙，羧甲醚纤维素钠，交联羧甲醚纤维素钠；麦淀粉，米淀粉，玉米淀粉，马铃薯淀粉；部分预凝胶化淀粉，羟丙基淀粉，钠羧甲基淀粉，黄蓍胶。
〔表面活性剂〕
大豆卵磷脂，脂肪酸蔗糖酯，硬脂酸-40-聚烃氧基酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油100，聚氧乙烯氢化蓖麻油40，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧乙烯〔42〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，聚氧乙烯〔54〕聚氧丙烯〔39〕乙二醇，聚氧乙烯〔105〕聚氧丙烯〔5〕乙二醇，聚氧乙烯〔160〕聚氧丙烯〔80〕乙二醇，聚氧乙烯〔196〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇油酸三酯，脱水山梨醇硬脂酸单酯，脱水山梨醇甘油-棕榈酸酯，脱水山梨醇-月桂酸酯，多乙氧基醚40，多乙氧基醚60，多乙氧基醚65，多乙氧基醚80，单硬脂酸甘油酯，十二烷基硫酸钠，O/W型乳化剂(lauromacrogol)。
〔润滑剂〕
麦淀粉，米淀粉，玉米淀粉；硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁；二氧化硅水合物，轻质无水硅酸，合成硅酸铝，干燥氢氧化铝凝胶，滑石粉，硅铝酸镁，二代磷酸钙，无水二代磷酸钙，脂肪酸蔗糖酯，石蜡，氢化植物油，多乙二醇。
〔流动性增强剂〕
水合二氧化硅，轻质无水硅酸，干燥氢氧化铝凝胶，合成硅酸铝，硅酸镁。
在和纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素和羧甲基纤维素，或合成聚合物，例如氨烷基异丁烯酸酯共聚物和异丁烯酸共聚物结合时，本发明持续释放药物制剂的基料可控制释放特性。特别在将羟丙基纤维素和本发明的基料结合时，得到的药物制剂显示零级释放特性，这种药物制剂每天服用一次。
当单独添加基料到持续释放药物制剂中时，本发明基料的用量为药物制剂总重量的10-90重量％，最好是20-90重量％。当基料和上述纤维素衍生物一起添加到持续释放药物制剂中时，作为速溶琼脂的基料的用量最好是药物制剂的20-80重量％，同时纤维素衍生物的用量最好是药物制剂的20-80重量％。
本发明使用的琼脂自350年以前到现在一直被当作食品提供。而且这种琼脂在日本药典，国家处方集和欧洲药典中都被述及。也就是说，这种琼脂符合官方文件标准，这意味着这种琼脂的安全性是得到核准的。此外这种琼脂在美国GRAS(公认安全物质)清单中也被述及，这也意味着它是安全的。按照食品标准中FAO/WHO食品添加剂专业委员会划分的ADI(日容许摄入量)，该琼脂属于A1类，并且对该琼脂的日服用量不做限定。按ADI，从最安全到不安全的顺序食品被分成5类，A1，A2，B，C1，C2。A1类包括在鉴定后有确定的ADI的食品，这些食品被认为是自由食用时完全安全的食品。
附图简述
图1表示实例1的药物制剂中药物的溶解曲线。图1中实心园具有速溶琼脂的药片，而空心圆是无速溶琼脂的药片。
图2表示实例2的药物制剂中药物的溶解曲线。图2中实心圆是有速溶琼脂的药片，而空心圆是无速溶琼脂的药片。
图3表示实例3的药物制剂中药物的溶解曲线。图3中实心圆是有速溶琼脂的药片，而空心圆是无速溶琼脂的药片。
图4表示实例4的药物制剂中药物的溶解曲线。图4中实心圆是有速溶琼脂的药片，而空心圆是无速溶琼脂的药片。
图5表示比较实例1的药物制剂中药物的溶解曲线。图5中实心圆是有琼脂的药片，而空心圆是无琼脂的药片。
图6表示实例6和7以及比较实例2的药物制剂中药物的溶解曲线。图6中实心方形代表实例6的数据，实心圆代表实例7的数据，而实心三角形代表比较实例2的数据。
图7表示pH对实例6的药片溶解率的影响。图7中空心方形中的点代表将药物制剂放入净化水中得到的数据。实心菱形代表将药物制剂放在第1种溶液(pH1.2)中，而实心方形中的空心圆代表将其放在第2种溶液(pH6.8)中得到的数据；这两种溶液在日本药典中都是标准溶液。
图8表示琼脂在每个磨碎时间下，通过测定粉末X-射线衍射得到的粉末X-射线衍射图。
图9表示由磨成粉状的无定形琼脂得到的持续释放效能。图9中空心圆代表从含有未经处理的琼脂的药片得到的数据，实心三角形代表从含有被研磨了20分钟的琼脂的药片得到的数据，而实心圆代表从含有被研磨了60分钟的琼脂的药片得到的数据。
实施本发明的最佳方式
下面通过实例来说明本发明，但是本发明并不局限于这些实例。
在下述实例中用Ina琼脂UP-37(INA食品工业公司)作为速溶琼脂，它具有以下性质。
在水中以1.5％浓度在80℃下保持10分钟的溶解率：100％。
常压下煮沸时的溶解极限：约10％
冻胶强度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)：700±30g/cm2
凝固点(自然冷却法)：38.0±1.0℃
熔化点(反向法)：88.0±2.0℃
溶液粘度(1.5％水溶液，B型转动粘度计，85℃溶液)：6.0±1.0cp
(实例1)
称量硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮两者的重量，使硝苯吡啶/聚乙烯吡咯烷酮＝1/2。制备含乙醇/二氯甲烷＝2/1的溶剂。将此溶剂加到称量过的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮中，混合使溶解。将此溶液加到乳糖中，进行搅拌和捏合，并使乳糖/硝苯吡啶的重量比为7。将捏合的混合物干燥，并进行适当的筛分，制备混合用颗粒。将速溶琼脂加到混合用颗粒中。然后用压力机压制此混合物，配制成重200mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖 35速溶琼脂 50总和 100
在下述条件下进行溶解试验。用按上述配方配制的药片和按没有速溶琼脂的配方经压制配制的药片来进行溶解试验。
溶解试验条件
试验方法：日本药典第12版中讲述的，被称为搅拌法的方法2
试验溶液：2.5％十二烷基硫酸钠水溶液
试验溶液温度：37±0.5
转速：50rpm
检验方法：UV，检验波长235nm
溶解试验结果表示在图1中，如图1所示，将速溶琼脂加到药物制剂中使药物制剂中所含药物的溶解过程受到抑制。这表明生产出了有持续释放药物制剂功能的片剂。
(实例2)
将速溶琼脂和羟丙基甲基纤维素(HPMC)两者加到在例1中得到的混合用颗粒中，以下将羟丙基甲基纤维素称为HPMC。将此混合物混合并用压力机配制得到重200mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖 35速溶琼脂 25HPMC 25总和 100
在和例1相同的条件下进行溶解试验。用按上述配方配制的药片和按例1不合速溶琼脂的配方经压制配制的药片来进行溶解试验。
溶解试验结果表示在图2中。如图2所示，将速溶琼脂和HPMC结合，生产出了有零级释放特性的片剂。在此情况下大约10小时以后药片的溶解率达到100％。
(实例3)
将速溶琼脂和羟丙基纤维素两者加到在例1中得到的混合用颗粒中，以下将羟丙基纤维素称为HPC。将此混合物混合并用压力机配制得到重200mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖 35速溶琼脂 25HPC 25总和 100
在和例1相同的条件下进行溶解试验。用按上述配方配制的药片和按例1不含速溶琼脂的配方经压制配制的药片来进行溶解试验。
溶解试验结果表示在图3中。如图3所示，将速溶琼脂和HPC结合，生产出了有零级释放特性的片剂。在此情况下得到了病人每天服用一次的片剂。
(实例4)
用适当的筛子将在日本专利出版物NO.HEI 3-27530中讲述的作为主要组分的五味子素，微晶纤维素(微晶纤维素pH102，ASAHI化学工业公司)和交联羟甲醚纤维素钠(Ac-Di-Sol，ASAHI化学工业公司)过筛。按照下述配方称重速溶琼脂，轻质无水硅酸(Syloid 266，FUJI DEVISON化学公司)和硬脂酸镁(TAIHEI化学工业公司)。然后将所有化合物混合0.5分钟，并用压力机压制得到重140mg，直径7mm的扁平药片。
其配方和含量如下。
结合比(重量％)五味子素 7速溶琼脂 66微晶纤维素 23交联羧甲醚纤维素钠 3.5轻质无水硅酸 0.2硬脂酸镁 0.3总和 100
在如下条件下进行溶解试验。用6片按上述配方配制的药片和6片按照该配方但用日本药典中讲述的乳糖代替速溶琼脂经压制配制的药片来进行溶解试验。
释放试验条件
试验方法：日本药典第12版讲述的，被称为搅拌法的方法2
试验溶液：净化水
试验溶液温度：37±0.5℃
转速：100rpm
试验溶液容积：900ml
检验方法：UV，检测波长λ1＝252nm，λ2＝310nm，
Amax：0.380
溶解试验结果表示在图4中，如图4所示，和含乳糖的药片相比，本发明含有速溶琼脂的持续释放药物制剂药片具有改善的持续释放特性。
(比较实例1)
除用具有以下性质的Ina琼脂S-6(INA食品工业公司)代替速溶琼脂外，按照和例4相似的方法配制药片。
Ina琼脂S-6的性质
在水中以1.5％浓度在70℃下保持10分钟的溶解率：0％。
冻胶强度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)：630±20g/cm2
凝固点(自然冷却法)：42.0±1.0℃
熔化点(反向法)：87.0±1.0℃
溶液粘度(1.5％水溶液，B型转动粘度计，85℃溶液)：8.0±2.0cp
在和例4相同的条件下进行溶解试验，用按上述配方配制的药片，和用同样数量在日本药典中讲述的乳糖代替上述琼脂，按上述方法生产的药片来进行溶解试验。
溶解试验的结果表示在图5中。如图5所示，和含有乳糖的药片相比，含有上述琼脂的药片具有迅速释放特性。
(实例5)
选择易溶于水的咖啡因作为模型化合物，研究持续释放药物制剂的配方。
其配方和含量如下。
结合比(重量％)咖啡因 5速溶琼脂 47.5HPMC 47.5总和 100
用压力机配制上述粉末混合物，得到用于溶解试验的重200mg，直径10mm的扁平药片。除了用净化水作为试验溶液外，这里进行的溶解试验和例1是相同的。
其结果示于表1。在表1中还给出了由含95重量％HPMC的药片的溶解试验得到的结果。
表1
时间(hr) 溶解率(％)
琼脂/HPMC药片 HPMC药片1 40 442 61 713 81 884 88 995 95 997 100 100
如表1所示，和仅含HPMC的药片相比，本发明同时含有琼脂和HPMC两者的药片能有效地控制咖啡因的释放。这就是说本发明的持续释放药物制剂对易溶于水的物质来说工作得很有效。
(实例6)
称30g硝苯吡啶和3gHPC，并将二者混合。加乙醇到该混合物中，并搅拌使其溶解。将得到的溶液加到120g微晶纤维素中进行捏合。然后将捏合混合物干燥，并用适合的筛子过筛，得到混合用颗粒。此后将75g速溶琼脂和72gHPC加到混合用颗粒中，用压力机配制重300mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量表示如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 10HPC 25微晶纤维素 40速溶琼脂 25总和 100
在下述条件下用如上配制的药片进行溶解试验。
溶解试验条件
试验方法：日本药典第12版讲述的，被称为搅拌法的方法2
试验溶液：2％十二烷基硫酸钠水溶液
试验溶液温度：37±0.5
转速：50rpm
检验方法：UV，检测波长254nm
溶解试验结果表示在图6中，如图6所示，将速溶琼脂和HPC结合，得到了具有零级释放特性的药片。在此情况下得到病人每日服用一次的药片。
在下述条件下对上述药片进行了其它溶解试验。在这些试验中用包括净化水，第1种溶液(pH1.2)和第2种溶液(pH6.8)的溶液中的一种作为试验溶液，后面两种溶液在日本药典中被述及。用搅拌法进行该试验，搅拌棒转速为50rpm，试验溶液温度为37±0.5℃。溶解试验结果表示在图7中。
如图7所示，本发明的片剂不受其周围溶液pH值的影响。
(实例7)
称量30g硝苯吡啶和3gHPC，并将二者混合。加乙醇到该混合物中，并搅拌使其溶解。将得到的溶液加到90g微晶纤维素中，进行捏合。然后将捏合混合物干燥，并用合适的筛子过筛，得到混合用颗粒。此后将40g速溶琼脂和37gHPC加到混合用颗粒中，用压力机配制重200mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量表示如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 15HPC 25微晶纤维素 45速溶琼脂 20总和 100
将如上配制的药片用于在和例6相同条件下进行的溶解试验。
溶解试验结果表示在图6中。
如图6所示，将速溶琼脂和HPC结合，得到了具有零级释放特性的药片。在此情况下得到病人每日服用一次的药片。
(比较实例2)
称量30g硝苯吡啶和3gHPC，并将二者混合。加乙醇到该混合物中，并搅拌使其溶解。将得到的溶液加到110g微晶纤维素中进行捏合。然后将捏合混合物干燥，并用合适的筛子过筛，得到混合用颗粒。此后将30g速溶琼脂和27gHPC加到混合用颗粒中，用压力机配制重200mg，直径10mm的扁平药片。
其配方和含量表示如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 15HPC 15微晶纤维素 55速溶琼脂 15总和 100
将如上配制的药片用于在和例6相同条件下进行的溶解试验。
溶解试验结果表示在图6中。
如图6所示，如果将速溶琼脂和HPC两者分别以15重量％的用量加到药片中，它们不能给出充分的持续释放性能。
(实例8)
1)通过精细磨粉制备无定形琼脂
称量大约2g粉状的Ina琼脂S-6(INA食品工业公司)，它曾被用于比较实例1。将此琼脂在一个磨粉容量，振动样品磨TI-200(CMT MFG公司)中磨成粉状。磨碎时间分别为10，20，30和60分钟。用RINT 1100来确定它们的结晶度，这是用粉末X-射线衍射法进行粉末X-射线衍射测定的设备(RIGAKU公司)。
在X-射线衍射图中得到的结果被表示在图8中。
用未处理的琼脂，在2θ＝14°和19°周围观察到衍射峰，它们表示该琼脂的结晶性。但是在磨粉以后，这些峰变宽。因此可以确定作为传统琼脂的Ina琼脂S-6经过精细磨粉后变成无定形的。制成无定形的这种琼脂的衍射图与上述速溶琼脂相同。
2)生产持续释放药片
称量10g硝苯吡啶和3gHPC，并将二者混合。加乙醇到该混合物中，并搅拌使其溶解。将得到的溶液加到97g微晶纤维素中进行捏合。然后将捏合混合物干燥，并用合适的筛子过筛，得到混合用颗粒。此后将110g在(1)中经精细磨粉得到的无定形琼脂或未处理的琼脂(Ina琼脂S-6)加到该混合用颗粒中，用压力机配制重220mg，直径10mm的扁平药片。其配方和含量表示如下。
结合比(重量％)硝苯吡啶 4.5HPC 1.4微晶纤维素 44.1琼脂 50.0总和 100
将如上配制的药片用于在下述条件下进行的溶解试验。
溶解试验条件
试验方法：日本药典第12版讲述的，被称为搅拌法的方法2
试验溶液：净化水
试验溶液温度：37±0.5
转速：50rpm
检验方法：UV，检测波长254nm
用含有经20或60分钟磨粉的琼脂或未处理的琼脂的药片进行溶解试验的结果被表示在图9中。
含有经20分钟磨粉的琼脂的药片显示和含未处理琼脂药片几乎相同的溶解率。可是含有经60分钟磨粉的琼脂的药片则显示明显的持续释放性能。
因此可以确定精细磨粉处理使琼脂具有持续释放能力。
工业可应用性
本发明提供可用简便方法生产的持续释放药物制剂。