本发明涉及N-脂族取代的对苯二胺中间体的生产。本发明一方面涉及N-脂族取代的对苯二胺的生产，另一方面涉及可用作抗氧化剂或抗臭氧剂的N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺的生产。 人们知道，通过使对卤代硝基苯与氨反应生产对硝基苯胺，然后使此对硝基苯胺还原性烷基化，用这种方法制备二烷基取代的对苯二胺。这种方法涉及一种亲核的芳族取代机理，其中氨取代卤生成对硝基苯胺。此法的缺点是被取代的卤化物腐蚀反应器并进入废物流之中，因此必须以不小的代价加以处理。由此看来，生产N-脂族取代的对苯二胺及其烷基化产物的非卤化物工艺路线，会提供优于当前技术的一些显著优点，而且会导致一种更有效、更经济的工业方法。
本发明方法，就是这样一种生产N-脂族取代的对苯二胺及其烷基化产物的非卤化物工艺路线，因而避免了从所说废物流中清除卤化物的高代价操作和由卤化物招致的腐蚀问题。
本发明目的在于提供一种生产N-脂族取代地对苯二胺中间体用的工艺方法，所说的中间体用于生产N-脂族取代的对苯二胺和N’-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺。本发明的另一目的在于提供一种有效而经济地生产N-脂族取代的对苯二胺中间体及其产品用的工业上可行的工艺方法。本发明的又一目的在于提供一种生产作为抗氧化剂中间体使用的N-脂族取代的对苯二胺的工艺方法。本发明的进一步目的在于提供一种生产作为抗氧化剂或抗臭氧剂使用的N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺的工艺方法。
按照本发明，提供一种制备脂族取代的对苯二胺中间体用工艺方法，其中包括在适当溶剂体系存在下使脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯接触，并且使脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯在适当碱和受控量质子传递材料（protic material）存在下于适当温度下和局限的反应区内反应。在本发明的一种具体方案中，利用在反应期间保有干燥剂的方法，控制在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应期间存在的质子传递材料的数量。在另一种具体方案中，利用蒸馏连续除去质子传递材料来控制在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应期间内存在的质子传递材料的数量。
按照本发明，还提供一种制备N-脂族取代的对苯二胺的方法，其中包括还原按本发明制备的N-脂族取代的对苯二胺中间体。在一种具体方案中，使所说的N-脂族取代的对苯二胺还原性烷基化，以生产N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺。
按照本发明，进一步提供出制备N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺的工艺方法，其中包括使按本发明制备的N-脂族取代的对苯二胺中间体还原性烷基化。
本发明涉及一种制备N-脂族取代的对苯二胺中间体的工艺方法，其中包括：
（a）在适当的溶剂体系存在下，使脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯接触，并且
（b）使所说的脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯在适当碱和受控量质子传递材料存在下，于适当温度和局限的反应区内反应。
对于生产N-脂族取代的对苯二胺来说，本发明的工艺方法还包括：
（c）在生产N-脂族取代的对苯二胺的条件下还原（b）的反应产物。
对于用N-脂族取代的对苯二胺生产′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺来说，本发明的工艺方法还包括：
（d）使所说的N-脂族取代的对苯二胺还原性烷基化以生产N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺。
对于用N-脂族取代的对苯二胺中间体生产N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺来说，本发明的工艺方法还包括：
（c’）使（b）的反应产物还原性烷基化以生产N′-烷基化的N-脂族取代的对苯二胺。
本文所用的术语“N-脂族取代的对苯二胺中间体”，是指N-脂族取代的4-硝基苯胺、N-脂族取代的4-亚硝基苯胺（也叫作N-脂族取代的对亚硝基苯胺）及其取代的衍生物和盐。因此，凡提到“一种或多种N-脂族取代的对苯二胺中间体”时，是指一种或两种所说的中性化合物（即非盐形化合物）和/或这种化合物的一种或两种盐。所说的盐是利用所说的4-硝基和/或4-亚硝基的产物与碱反应在所说的反应混合物中生产的。因此，按本发明方法生产的反应混合物可以包括一种化合物或盐或其任意组合，这取决于具体反应条件和所选择的具体脂肪胺。
按本发明可以使用的脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物，是由具有通式X-R-NH-R′-Y的化合物和具有下列结构的化合物组成的化合物组中选出的那些化合物：
其中R选自烷基、链烯基、环烷基和环烯基，
R′选自直接键合、烷基、链烯基、环烷基和环烯基，
R″和R”’独立选自烷基和链烯基，
Z选自直接键合、-NH-、-N-、-O-和-S-，而且X和Y独立选自氢、卤、-NO2、-NH2、芳基、烷氧基、-SO3、-SO3H、-OH、-COH、-COOH以及至少含一个-NH2基的芳基、烷基、芳烷基或烷芳基。所说的卤选自氯、溴和氟。
脂肪胺和取代的脂肪胺衍生物的实例，包括（但不限于）环已胺、2-丁胺、异丙胺、2-已胺、2-庚胺、1，4-二甲基戊胺、1-甲基庚胺、1-乙基-3-甲基戊胺、1，3-二甲基丁胺、辛胺、哌啶、哌嗪、六亚甲基二胺、2-氨基-1-丁醇、6-氨基己酸及其混合物。
脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯间的摩尔比，可以从硝基苯大大过量至脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物大大过量之间变化。使用硝基苯作为所说反应的适当溶剂时，优选使硝基苯相对于脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物以大过量存在。使用脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物作为所说反应的适当溶剂时，优选使之相对于硝基苯以大过量存在。当硝基苯、脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物不作为所说反应的溶剂使用时，脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯间的摩尔比可以在大范围内变化，但是优选大约1∶1。
适用的溶剂体系包括（但不限于）这样一些溶剂，例如硝基苯、脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N-甲基苯胺，氯苯及其混合物。正如下面更详细说明的那样，可以使用这样一些溶剂混合物，其中含有一种或多种所说的适当溶剂和另一种溶剂（如受控量的质子传递溶剂）。质子传递溶剂的实例包括（但不限于）甲醇、水及其混合物。
适用的碱包括（但不限于）有机碱和无机碱;例如碱金属（如金属钠），碱金属氢化物、氢氧化物和醇盐（如氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钾、叔丁醇钾等等，包括其混合物）。其它可接受的碱性物料包括（但不限于）与适当的碱源结合的相转移催化剂;所说的碱源例如四取代的氢氧化铵或卤化物，（其中每个取代基独立选自：烷基、芳基或芳烷基，其中所说的烷基、芳基或芳烷基优选有1-18个碳原子），其中包括氢氧化四烷基铵（如氢氧化四甲铵）、卤化四烷基铵（如氯化四丁铵）、氢氧化芳基三烷基铵（如氢氧化苯基三甲铵）、芳烷基三烷基铵氢氧化物（如氢氧化苄基三甲铵）、烷基取代的二铵氢氧化物（如双-二丁基乙基六亚甲基二胺氢氧化物）;还包括相转移催化剂与适宜碱的其它组合（例如适宜碱与芳基铵盐或冠醚等等组合），以及胺碱（例如，锂、双（三甲硅烷基）酰胺）等等，其中包括它们的混合物。优选作为碱使用的物料是氢氧化四烷基铵，如氢氧化四甲铵或氢氧化四丁铵。
优选将碱中入到脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物中形成混合物，之后，再加入硝基苯。也可以在将脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯合并之后再加入碱。加料方式可以采用在表面上或下加料法。
本发明使用碱的量，可以方便地用适用碱与脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物间的摩尔比表示。碱与脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物间的摩尔比，一般为大约1∶1-10∶1，优选大约1∶1-4∶1，最优选大约1∶1-2∶1。
此反应可以在变化范围很大的适宜温度下进行。温度例如可以在大约10-150℃范围内变化，例如90-100℃左右，优选约30-90℃左右。进行本发明反应的最优选温度约60-80℃。
控制反应时存在的质子传递物质量十分重要。本发明采用的质子传递物质量，可以方便地用按照脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应开始时存在的碱量算出的摩尔比表示。质子传递物质与碱之间的此摩尔比一般为大约0∶1～5∶1，优选0∶1～4∶1左右，更优选约0∶1-3∶1，最优选约0∶1-1∶1。所以此反应可以在无水条件下进行。本文所用的术语“受控量”的质子传递物质，是指不高于抑制脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯之间反应的那种量。反应时存在的质子传递物质量的上限，依溶剂而变化。另外，所容许的质子传递物质量，随各种溶剂体系中使用的碱之种类、数量和碱阳离子而改变。但是，对于本领域中普通技术人员来说，利用本发明技术，针对特定溶剂、碱的种类和数量以及碱阳离子等等来确定所需使用的质子传递物质量的上限是力所能及的。维持所需产物的选择性所必须的质子传递物质最小量，也取决于所使用的溶剂、碱的种类和数量以及碱阳离子等等因素，而且也能够由本领域中普通技术人员所确定。
既然此反应中存在的质子传递物质量十分重要，那么就可以首先尽可能减少存在的质子传递物质数量，然后向此反应中再加入所需量该物质。向此反应中返加入可以利用的质子传递物质，是本领域中普通技术人员公知的，其中包括（但不限于）水、甲醇等及其混合物。测定质子传递物质量以及尽可能降低其数量的诸方法，是本领域中公知的。例如，某些试剂中存在的水量，可以用费歇尔仪器测定，而且水的数量可以通过蒸馏和/或减压干燥，在P2O5或其它试剂存在下干燥、用苯胺等的共沸蒸馏等或其组合的方法降低。
在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯反应期间，作为控制质子传递物质的一种具体方案是：加入干燥剂使脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应期间存在干燥剂。例如，若所说的质子传递物质是水，则干燥剂能除去脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯反应期间存在的水，导致更高的硝基苯转化率和更高的N-脂族取代的对苯二胺中间体的产率。本文所说的干燥剂，是在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应期间存在的，除所用适宜碱之外的一种化合物。适用的干燥剂实例包括（但不限于）无水硫酸钠、分子筛（如可从联合碳化物公司买到的4A、5A或13X型分子筛）、氯化钙、氢氧化四甲铵二水合物、无水碱（如KOH和NaOH）和活化的氧化铝。
在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物和硝基苯反应期间，作为控制质子传递物质量的另一方案是：用蒸馏法从反应混合物中连续除去质子传递物质。若存在的质子传递物质与反应混合物中的一种化合物形成共沸混合物，则利用此共沸混合物的连续共沸蒸馏质子传递物质的方式可以除去此质子传递物质。这种连续除去质子传递物质的方法，可以在脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物与硝基苯反应时使用较小量碱，同时获得较高的硝基苯转化率和较高的N-脂族取代的对苯二胺中间体的产率。
对于全部脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物来说，此反应可以在需氧的条件下进行。在需氧的条件下，此反应基本上按上述那样在曝露在氧中（通常用曝露在空气中的方式）的反应区内进行。在需氧的条件下，此反应进行所需的压力可以变化，而且最佳的压力以及压力和温度的最佳组合易于由本领域普通技术人员确定。例如，此反应可以在室温下和大约0.70-17.58（如大约0.98-10.55）Kg/cm2压力范围内进行。对于具有结构式X-R-NH2（其中X和R定义如上）的脂肪胺或取代的脂肪胺衍生物来说，此反应可以在绝氧的条件下进行。在绝氧条件下，此反应可以在氮或氩等惰性气体存在下，于大气压或减压或提高的压力下进行。对于特定的一组反应参数（如温度、碱、溶剂等等）的最佳条件，易于由本领域中普通技术人员利用本发明的教导所确定。
N-脂族取代的对苯二胺中间体和/或其盐可以被还原为N-脂族取代的对苯二胺。此中性化合物可以用水和/或酸自盐中制出。或者也可以还原所说的盐。这些还原反应可以用许多已知的还原方法中任何方法进行，例如使用氢化物源（如硼氢化钠）载钯（或铂）碳催化剂进行还原反应。此反应优选按催化还原方式进行，即在载钯（或铂）碳、镍等存在下，于氢压力下进行氢化。此氢化法详细刊载在P.N.Rylander著<有机合成中的催化加氢>299页（纽约，科学出版社，1979年）中，其内容通过参照并入本文。加氢反应可以在各种溶剂中进行，这些溶剂包括（但不限于）甲苯、二甲苯、苯胺、乙醇、二甲亚砜、水及其混合物。此加氢反应优选在适当溶剂中（如乙醇、苯胺或二甲亚砜或其混合物或含水作溶剂的混合物中），在约7.03-23.90Kg/cm2氢压力下，在大约80℃温度下，使用载钯碳或载铂碳催化剂的情况下进行。
N-脂族取代的对苯二胺还原性烷基化生成抗氧化剂或抗臭氧剂的反应，可以按几种公知方法中任何一种方法进行，例如参见US-4900868。优选在氢存在下和使用载铂碳作催化剂，使N-脂族取代的对苯二胺与适当的酮或醛反应。适用的酮包括（但不限于）甲基异丁基酮（MIBK）、丙酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。应当注意，N-脂族取代的对苯二胺的还原和还原物的烷基化反应，可以使用酮作溶剂于同一反应容器中进行。例如参见US-3414616，US-4463191和Bannerjee等人在<J.Chem.Soc.Chom.Comm.>18，1275-76页（1988年）上所述。
上述的有关反应物和试剂设想出的等效物，是其它方面与之相当并具有同样通用性质的反应物和试剂，但其中一个或多个不同基团（如-NO2）简单的变化。此外，当某取代基指定为氢或可以为氢时，该位置上除氢之外的取代基的严格化学性质并不重要，只要它对总活性和/或合成操作没有不利影响就行。
上述的诸化学反应是就其最广泛用于本发明方法的意义上广义公开的。有时，所说的反应条件可能不像针对所公开范围内每种试剂和反应物所专门公开的那样适用。例如，某种适用碱在一种溶剂中的溶解度可能与在其它溶剂中的不同。出现这种情况的反应物和试剂将易于被本领域中普通技术人员所理解。出现这些情况时，或者通过本领域普通技术人员已知的传统改进方法，例如调节温度、压力等等，改用传统的试剂（如用其它溶剂或其它碱），对反应条件作惯常改进等等，可以成功地完成所说的反应;或者使本文公开的其它反应或传统反应能适用于本发明的方法。在诸制备方法中，全部原料均是公知的或者是容易由已知原料制备的。
实施例
物料和方法：胺和硝基苯购自Aldrich化学公司，不必纯化直接使用。溶剂购自Aldrich化学公司，为无水品。氢氧化四甲铵是购买的五水合品。
高压液相色谱（HPLC）试验：使用了反相高压液相色谱分析反应混合物。使用了51m Beckman/Altex Ultrasphere-ODS（4.6×150mm）柱和二元梯度泵系统。在254nm处监测了紫外吸收。
使用了一台备有一支Vydac201HS54（4.6×250mm）柱和254nm紫外探测器的Waters600系列高压液相色谱仪监测全部反应。在诸分析中使用外标准法。用作标准的产品的权威性样品（标样）按公知的文献法制备。全部产率均按硝基苯计算。
淋洗梯度
时间(分) 溶剂A(水)% 溶剂B%
(ACN中40%甲醇)
0 75 25
35 20 80
40 0 100
45 0 100
46 75 25
55 75 25
实施例1
本例说明环烷基伯胺与硝基苯的反应。
在氮气下加热由0.99克环己胺、1.81克二水合氢氧化四甲胺和2ml二甲亚砜（DMSO）组成的溶液至70℃，然后经由注射器滴加0.5ml硝基苯，将此溶液搅拌4小时后，取出一份样品作HPLC分析。N-（4-硝基苯基）环己胺和N-4-（亚硝基苯基）环己胺的产率分别为18%和8%。
实施例2
本例说明支链烷基伯胺与硝基苯的反应。
A）氮气下将由0.55克2-庚胺、1.8克二水合氢氧化四甲铵和2mlDMSO组成的溶液加热到70℃后，用注射器滴加0.5ml硝基苯。溶液搅拌4小时后取出一份样品作HPLC分析。N-（4-硝基苯基）-2-庚胺和N-4-（亚硝基苯基）-2-庚胺的产率均为4%。
B）在氮气下，将由5克2-丁胺、1.81克二水合氢氧化四甲铵和2mlDMSO组成的溶液加热到70℃后，用注射器滴加0.5ml硝基苯。此溶液搅拌4小时后，取出一份试样作HPLC分析。N-4-（亚硝基苯基）-2-丁胺和N-4-（硝基苯基）-2-丁胺的产率均为4%。
实施例3
本例说明仲胺与硝基苯间的反应。
80℃下，将3ml哌啶、0.9克二水合氢氧化四甲铵和3ml甲苯搅拌15分钟后，在750mmHg/80℃下除去甲苯和水。用注射器慢慢滴加0.5ml硝基苯并在80℃下于空气下将此溶液搅拌4小时。取出一份溶液作HPLC分析。N-4-（硝基苯基）-哌啶的产率为18%。