用于高效释放抗菌剂的浓缩漱口液 【技术领域】
本发明涉及一种浓缩漱口液及其使用和制造方法，它可以高效地向口腔释放抗菌剂，从而减少口腔细菌、口臭，进而改善口腔卫生。
【发明背景】
口腔中的牙斑是一种含有活菌的有机混合物。牙斑中的细菌会分泌酸、酶和微生物毒素，这些物质会导致龋齿、口臭和牙龈炎之类牙周病。已经发现，本发明的组合物的一个优良性能在于能形成浓缩的和令人感觉愉快的漱口液。本发明提供了一种系统，利用它可在稀释后高效地向口腔释放相对较低浓度的抗菌剂。除了释放抗菌剂，还发现该系统可高效地释放出香料。由此，在无非阳离子型表面活性剂时也具有优良的口感和呼吸清新感，还可高效释放具有有效杀菌活性的抗菌剂，从而改善口腔卫生。
对使用漱口液来减少或消除口腔菌群的认识已有相当时间。已有参考文献的例子有：1991年2月19日Charbonneau等的美国专利4,994,262；1990年5月8日Wuelknitz等的美国专利4,923,685；1989年6月13日Michaels的美国专利4,839,158；1989年4月25日Wagner的美国专利4,824,661；1988年1月12日Frosch的美国专利4,719,100；1987年12月29日Sampathkumar的美国专利4,716,035；1986年8月19日Hayashi等的美国专利4,606,911；1985年6月25日Raaf的美国专利4,525,343；1982年4月6日Parran，Jr的美国专利4,323,551；1982年1月26日Melsheimer的美国专利4,312,889；1979年5月1日Pader的美国专利4,152,418；1978年5月4日Pader的美国专利4,082,841；1976年10月26日Benedict的美国专利3,988,433；1976年5月4日Prussin的美国专利3,954,962；1971年2月2日Griebstein等的美国专利3,560,608。
除上述美国专利中提出的组合物之外，另一些参考文献揭示了口腔用的漱口液。例如：于1972年6月8日公布的Imperial Chemi-cal Industries Limited的比利时专利776,425；于1980年7月8日公布的加拿大专利1081-127；于1979年1月23日公布的日本公开专利昭和54008-713；于1974年1月23日公布的日本公开专利昭和49007-440；于1981年10月5日公布的Krasd Perfume Works的苏联专利874-061；于1980年6月6日公布的Mosc SvobodaCosmetics的苏联专利申请740-248(与1971年7月6日Brilliant的美国专利3,591,675相似)。
虽然长期以来已经在漱口液中使用了抗菌剂，但仍需要有另外的配方来改善其抵抗口腔疾病的性能并提高使用者的接受性。
本发明涉及溶于某种令人感觉愉快的浓缩溶液中的含某些溶剂、阳离子型抗菌剂和非阳离子型抗菌剂的组合物。这种漱口液可以以水稀释以提供减少口腔细菌的安全有效的方法并给使用者某种疗效信号。与常规的现成漱口液相比，本发明的抗菌剂和香料在使用类似浓度时的释放效率更高。
所以，本发明的目的之一是提供一种浓缩的、令人感觉愉快的漱口液，虽然其中抗菌剂和香料的使用浓度与现成漱口液中的相似，但它们在释放时的释放却更为有效。
本发明的另一目的是提供抗牙斑效果得到改善的漱口液组合物。
本发明的再一个目的是提供由浓缩液制备漱口液的安全有效的方法。
通过以下具体说明，以上及其它目的将更为显而易见。
发明概述
本发明涉及不充碳酸气的、浓缩的、水包油乳剂组合物，这类组合物适于用作漱口液，其中含有：
(a)安全有效量的阳离子型抗菌剂；
(b)安全有效量的水不溶性、非阳离子型抗菌剂；
(c)安全有效量的适用于口腔的溶剂；
(d)安全有效量的香料；和
(e)水
组合物的pH约为5至8，组合物基本不含阴离子型和非离子型表面活性剂，其中所述地水包油乳剂在以高于约5％v/v的某种水溶液稀释后会破乳。本发明还揭示了使用方法。
除非另作说明，本文中的浓度和比值都按重量计，所有的测定都在25℃进行。
本发明的具体说明
本文中的“安全有效量”是指足以减少口腔细菌和/或加强这种减少作用但对口腔的软硬组织无不良作用的用量。
本文中的“基本不含阴离子型表面活性剂”是指少于0.05％，以少于0.01％为佳，最好少于0.001％的某种阴离子型表面活性剂。本文中的“基本不含非离子型表面活性剂”是指基本上不削弱阳离子型表面活性剂的活性。通常，这表明组合物中的非离子型表面活性剂的含量必须低于约0.5％，以低于0.3％为佳，最好低于0.2％。
本发明的组合物使用了一种阳离子型抗菌剂，某种水不溶性非阳离子型抗菌剂，某种溶剂或溶剂混合物，某种香料或香料混合物和水。浓缩漱口液最好是澄清的。本文中的“澄清”不是指无色，但基本上没有大到足以散射可见光使之可被目测的颗粒。
使用时，将浓缩液与所需数量的水混合。这种混合使得在使用前的即刻发生相分离。不管理论上如何说，据信，是这种相分离产生了足量抗菌剂的高效释放，同时产生最佳的口感和感受。
加入浓缩漱口液混合物中的水量必须足以产生如下所述的相变。这种相变在稀释过程中易于被使用者观察到，并给使用者提供了一个该组合物可以使用的可见信号。
不管理论上如何说，据信，在稀释过程中，随着油相与水相的混合，高度水不溶性的香精油在待用漱口液的水相中变得分散均匀。与香精油混合的本发明的水不溶性的非阳离子型抗菌剂也以同样的方式完全分散于该相中。本发明中的阳离子型抗菌剂由于其同时具有疏水和亲水部分的固有特性而主要停留在油-水界面。具体地说，阳离子型抗菌剂的疏水部分停留在双相混合物分散的油相中，而阳离子型抗菌剂的带电的亲水部分包围在小油滴的表面(或油-水界面)，由此形成了无数胶束微粒。就是这种双相混合物的形成，而且尤其是阳离子型抗菌剂位于水包油的界面，导致了本发明中抗菌剂的高效释放。除了阳离子型抗菌剂的杀菌活性，它还起着磁力牵引作用，使包括水不溶性非阳离子型抗菌剂的胶束组份向带相反电荷的口腔粘膜表面传递。这也导致水不溶性的非阳离子型抗菌剂的更有效释放。所以，虽然水不溶性非阳离子型抗菌剂的结构不能保证它原本就停留在油-水界面，但它仍能因此机制而受益。
这种相分离，其中的油相分散在稀释后的漱口液的水相中，可保持数小时。但是，油相最终将相互聚结成为分离的一层。所以，不要稀释多于立即使用量的浓缩液。
本发明中浓缩组合物的pH约为5.0至8.0，以约6.5至7.0为佳，以约6.9为最佳。本发明组合物中的必需组份和可选组份如下所述。
必需组份
阳离子型抗菌剂
用于本发明组合物的阳离子型抗菌剂可选自季铵化合物和如氯己定等取代胍类及其相应的化合物阿来西定(alexidine)。本发明中也可使用这些阳离子型抗菌剂的混合物。
杀菌的季铵化合物所包括的那些，其季氮原子上的取代基中的一个或两个的碳链(通常为烷基)长约8至20，通常约为10至18个碳原子，而其余取代基(通常为烷基或苄基)碳原子数较少，如约1至7个碳原子，通常是甲基或乙基。较典型的季铵类抗菌剂实例有溴化十二烷基三甲基铵，氯化十四烷基吡啶鎓，度米芬，氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓，溴化十二烷基二甲基(2-苄氧基乙基)铵，氯化苄基二甲基十八烷基铵，西吡氯铵(氯化十六烷基吡啶鎓)，季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶，苯扎氯铵，苄索氯铵和甲苄索氯铵。其它化合物还有如在此引证的Bailey 1980年6月3日的美国专利4,206,215所描述的双(4-(R-氨基)-1-吡啶鎓)链烷类。优选的是吡啶鎓季铵化合物，最优选的是西吡氯铵或氯化十四烷基吡啶鎓。季铵类抗菌剂在本发明中的含量约为0.05％至10.0％，以约0.2％至3.0％为佳，约0.5％至3.0％更佳，约0.5％至2.0％最佳。
取代胍类也适用于本发明。本发明优选的双缩二胍类化合物具有以下结构通式：
![]()
其中的A和A’可以是(1)可随意地被一个含1至约4个碳原子的烷基或烷氧基，一个硝基或一个卤原子取代的苯基；(2)含约1至12个碳原子的烷基；或(3)含约4至12个碳原子的脂环基；其中的X和X’各自表示一个含约1至3个碳原子的亚烷基；其中的Z和Z’可以分别是0或1；其中的R和R’各表示氢原子，含约1至12个碳原子的烷基，或含约7至12个碳原子的芳烷基；其中的n是一个2至12(包括端值)的整数；其中的聚亚甲基链(CH
2)
n可以随意地被氧原子、硫原子或芳香核中断。在此特别优选使用上述化合物的水溶性盐。合适的水溶性盐有氯化物，氟化物，尤其是乙酸盐。优选的取代胍是氯己定-〔1，6双(N
5-对氯苯基-N-缩二胍基)己烷〕。本发明中取代胍的用量为约0.05％至3.0％，以约0.5％至3.0％为佳，以约0.5％至2.0％为最佳。
水不溶性非阳离子型抗菌剂
第二个必需组份是水不溶性非阳离子型抗菌剂。以下是用于本发明的水不溶性非阳离子型抗菌剂的实例。
卤化二苯醚2’，4，4’-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)2，2’-二羟基-5，5’-二溴二苯醚
酚类化合物(包括苯酚及其同系物，单烷基、多烷基和芳香族的卤酚，间苯二酚及其衍生物，双酚化合物和卤化N-水杨酰苯胺)
苯酚及其同系物苯酚5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯酚(百里酚)2-甲基苯酚3-甲基苯酚4-甲基苯酚4-乙基苯酚2，4-二甲基苯酚2，5-二甲基苯酚3，4-二甲基苯酚2，6-二甲基苯酚4-正丙基苯酚4-正丁基苯酚4-正戊基苯酚4-叔戊基苯酚4-正己基苯酚4-正庚基苯酚
单烷基、多烷基和芳香族卤酚对氯苯酚甲基对氯苯酚乙基对氯苯酚正丙基对氯苯酚正丁基对氯苯酚正戊基对氯苯酚仲戊基对氯苯酚正己基对氯苯酚环己基对氯苯酚正庚基对氯苯酚正辛基对氯苯酚邻氯苯酚甲基邻氯苯酚乙基邻氯苯酚正丙基邻氯苯酚正丁基邻氯苯酚正戊基邻氯苯酚叔戊基邻氯苯酚正己基邻氯苯酚正庚基邻氯苯酚邻苄基对氯苯酚邻苄基间甲基对氯苯酚邻苄基-间，间-二甲基对氯苯酚邻苯乙基对氯苯酚邻苯乙基间甲基对氯苯酚3-甲基对氯苯酚3，5-二甲基对氯苯酚6-乙基-3-甲基-对氯苯酚6-正丙基-3-甲基-对氯苯酚6-异丙基-3-甲基-对氯苯酚2-乙基-3，5-二甲基-对氯苯酚6-仲丁基-3-甲基-对氯苯酚2-异丙基-3，5-二甲基-对氯苯酚6-二乙基甲基-3-甲基-对氯苯酚6-异丙基-2-乙基-3-甲基-对氯苯酚2-仲戊基-3，5-二甲基-对氯苯酚2-二乙基甲基-3，5-二甲基-对氯苯酚6-仲辛基-3-甲基-对氯苯酚对溴苯酚甲基对溴苯酚乙基对溴苯酚正丙基对溴苯酚正丁基对溴苯酚正戊基对溴苯酚仲戊基对溴苯酚正己基对溴苯酚环己基对溴苯酚邻溴苯酚叔戊基邻溴苯酚正己基邻溴苯酚正丙基-间，间-二甲基-邻溴苯酚2-苯基苯酚4-氯-2-甲基苯酚4-氯-3-甲基苯酚4-氯-3，5-二甲基苯酚2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚5-甲基-2-戊基苯酚4-异丙基-3-甲基苯酚5-氯-2-羟基二苯基甲烷
间苯二酚及其衍生物间苯二酚甲基间苯二酚乙基间苯二酚正丙基间苯二酚正丁基间苯二酚正戊基间苯二酚正己基间苯二酚(n＝4，己雷琐辛)正庚基间苯二酚正辛基间苯二酚正壬基间苯二酚苯基间苯二酚苄基间苯二酚苯乙基间苯二酚苯丙基间苯二酚对氯苄基间苯二酚5-氯-2，4-二羟基二苯基甲烷4’-氯-2，4-二羟基二苯基甲烷5-溴-2，4-二羟基二苯基甲烷4’-溴-2，4-二羟基二苯基甲烷
双酚化合物2，2’-亚甲基双(4-氯苯酚)2，2’-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)2，2’-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)双(2-羟基-3，5-二氯苯基)硫醚双(2-羟基-5-氯苄基)硫醚
卤化N-水杨酰苯胺4’，5-二溴-N-水杨酰苯胺3，4’，5-三氯-N-水杨酰苯胺3，4’，5-三溴-N-水杨酰苯胺2，3，3’，5-四氯-N-水杨酰苯胺3，3’，5-三氯-N-水杨酰苯胺3，5-二溴-3’-三氟甲基-N-水杨酰苯胺5-正辛酰-3’-三氟甲基-N-水杨酰苯胺3，5-二溴-4’-三氟甲基-N-水杨酰苯胺3，5-二溴-3’-三氟甲基-N-水杨酰苯胺(氟溴柳胺)
苯甲酸酯对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丁酯
卤化N-碳酰苯胺3，4，4’-三氯-N-碳酰苯胺3-三氟甲基-4，4’-二氯-N-碳酰苯胺3，3’，4-三氯-N-碳酰苯胺
不管理论如何说，据信，本发明特有的分散在水包油型乳剂中的阳离子型和水不溶性非阳离子型抗菌剂的组合提高了抗牙斑的功效。尤其是，水不溶性非阳离子型抗菌剂据信可以到达阳离子型抗菌剂不易达到的位于牙斑内的菌落。所以不论已有的牙斑的集积程度如何，这两类抗菌剂的新的组合产生了一种提供有效的抗牙斑活性的强效抗牙斑组合物。
按本申请的方法制备的口腔用组合物中含有效抗牙斑量的水不溶性非阳离子抗菌剂，通常为约0.01-5％(重量)，以约0.03-1％为佳。抗菌剂基本不溶于水系指其在25℃的水中的溶解度小于1％(重量)，甚至可能小于0.1％。如果有可电离的基团，溶解度的测定应在一不致发生电离的pH下进行。
溶剂或溶剂系统
本发明组合物的另一种必需成份是某种溶剂或溶剂系统，如在此引证的Coapman 1992年8月25日的美国专利5,141,961所述的那些。占本发明组合物大部分的这(些)溶剂起着香油的载体的作用。这种溶剂或溶剂系统使香精油溶解在浓缩液中并在加水稀释后帮助浓缩制剂中所有的油溶性组份分散，由此形成一均匀分散的混合物。最优选用于本发明的溶剂是：聚乙二醇，丙二醇，丁二醇和己二醇或它们的混合物。最优选的是丙二醇。
丙二醇是本专业所熟知的，并有许多的供应商。聚丙二醇可以任意比与水互溶，并可溶解本发明中的香料。适用于本发明的丙二醇可得自许多供应商中的任一家，如Dow Chemical。聚乙二醇也是本专业熟知的，较低分子量的产品具有与丙二醇相似特性。适用于本发明的聚乙二醇的平均分子量低于或等于600，如由Union Carbide提供的PEG 300“Carbowax”。
溶剂占漱口液浓缩形式的约30％至90％，以约35％至80％为佳，以约45％至80％为最佳。
本发明浓缩组合物中含有水。水约占本文所述口腔用组合物的约10％至40％，以约10％指30％为佳，以约10％至25％为最佳。这些数量的水包括加入的游离水加上随其它物质如山梨醇带入的水。用于本发明的水最好是去离子蒸馏水，不含有机杂质和细菌，且基本不含金属离子。
香料
本发明的另一种必需组份是香料或可配伍的香料的混合物。这类香料是本专业所熟知的。合适的香料有：茴香，肉桂皮，丁子香，二氢茴香脑，蒿脑，醇，薄荷，oxanone，苯基乙醇，北美甜桦，百里酚，丁子香酚，桉叶油素，冬青油，绿薄荷，肉桂醛，酮，α-芷香酮，乙基香草醛，苎烯，乙酸异戊酯，苯甲醛，丁酸乙酯和其它许多。在本文所述的组合物中香料占约0.2％至9.0％，以约0.6％至4.0％为佳，以2.0％至4.0％为最佳。
可选组份
用于本发明的一可选组份是湿润剂或可配伍的湿润剂的混合物。湿润剂是本专业所熟知的。本发明中合适的湿润剂有木糖醇，甘油和山梨醇等多元醇及这些湿润剂的混合物。虽然可以使用单一湿润剂，但以使用混合湿润剂为佳。在本发明中湿润剂占约0％至55％，最好占15％至30％。优选的混合湿润剂有约10∶1至1∶4，最好是约3∶1至1∶2的甘油和山梨醇。
其它可选组份包括但不限于：色素；甜味剂，有糖精、葡萄糖、果糖，环拉酸盐和阿司帕坦及其它许多；缓冲剂，如苯甲酸和苯甲酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠及其它任何与本发明必需组份相配伍的缓冲液。本发明的另一可选组份是乙醇。乙醇被混合在本发明的组合物中时具有多项功能。其中包括但不限于用作附加抗菌剂或收敛剂。本发明中乙醇的含量可少于约40％，以少于约10％为佳，以在浓缩液中少于2％为最佳。
本发明的其它可选组份还有清凉剂，如1979年1月23日Wat-son等的美国专利4,136,163,1980年10月28日Rowsell等的美国专利4,230,668和Rowsell等的美国专利4,023,661中所述的那些，以上文献均在此引作参考。最优选的一种清凉剂是N-乙基对烷3-甲酰胺(Sterling Organics提供的WS-3)，如以上被参考的美国专利4,136,163所述。
制备方法
欲有效地将本发明用作杀菌漱口液，使用者必须在临用前通过向浓缩的水包油型乳剂中加入水溶液(最好是水)，或将水包油型乳剂加入水中来进行制备。稀释后，水包油型乳剂破乳，释放出由被稀释组合物形成的混浊(或不透明物)。这通常发生在向乳剂中加入大于5％v/v，以约10％为佳，以约20％为最佳的水溶液时。所以，稀释后，形成的组合物不是完全透明的。这一转变可目测观察，或利用一分光光度计方便地测得。未稀释的浓缩液和稀释后的浓缩液吸光度的任何明显差别表明本发明需要的光的相互作用和漫射，它构成了“浊度”的范围。不需要其他搅拌和混合的能量来实现快速分散以形成本发明中抗菌剂，香精油和其它组份的均匀分散混合系。浓缩漱口液的稀释要求浓缩液与水的混合比约为1∶1至1∶100，以约1∶20至1∶50为佳，约1∶5至1∶50更佳，约1∶20至1∶50最佳。
组合物的使用
本发明就其方法方面涉及用安全有效量的漱口液来漱洗口腔，漱口液由使用者通过用适量的水稀释本文所述的浓缩液而制得。通常，通过上述稀释，漱口液中至少约含0.01g的抗菌剂，这些抗菌剂可有效地消除或减少口腔中存在的菌群。
制造方法
本发明所揭示的组合物的制造方法在口腔用产品领域是很普通的。
以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的优选实施方案。这些实施例的给出仅以说明为目的，而不应被视为是本发明的限制范围，因为可有许多不背离本发明的宗旨和范围的改动。
实施例I
如下混合下列成份来制备本发明的浓缩漱口液。同时给出稀释这一浓缩液的稀释因子。
稀释比(浓缩液∶水)＝1∶39
氯化十六烷基吡啶鎓 2.000％
三氯生 3.0000％
丙二醇 77.0000％
水 11.0000％
香料 3.0000％
WS-3* 1.0000％
糖精钠 3.0000％*N-乙基-对烷-3-甲酰胺，由Wilkinson-Sword，Inc.提供
在含有一定量溶剂的不锈钢或玻璃混合罐中顺次加入并搅拌溶解下列成份：香料，清凉剂，苯甲酸，抗菌剂，湿润剂，纯水，苯甲酸钠，甜味剂和色素。
使用者需向上述浓缩液中加入39份水。
稀释后的组合物将变得混浊，提示使用者该漱口液已可以使用。然后，使用者用约20ml的稀释后的组合物漱洗口腔后再吐出。如此可减少或消除口腔中的细菌，预防牙龈炎和其它口腔疾病。用以下抗菌剂全部或部分替换以上列举的抗菌剂可获得基本上相同的效果：溴化十二烷基三甲基铵，氯化十四烷基吡啶鎓，度米芬，氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓，溴化十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)铵，氯化苄基二甲基十八烷基铵，西吡氯铵(氯化十六烷基吡啶鎓)，季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶，苯扎氯铵，苄索氯铵和甲苄索氯铵或其它任意一种在此说明的抗菌剂。
实施例II
稀释比(浓缩液∶水)＝1∶39
氯化十六烷基吡啶鎓 2.000％
百里酚 2.0000％
丙二醇 75.0000％
水 14.5000％
香料 3.0000％
WS-3 0.5000％
糖精钠 3.0000％
实施例III
稀释比(浓缩液∶水)＝1∶9
氯化十六烷基吡啶鎓 0.5000％
百里酚 0.5000％
丙二醇 70.0000％
水 27.3000％
香料 1.0000％
糖精钠 0.7000％
实施例II和III中组合物的制造方法与实施例I基本相同。