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治疗或预防HCV和相关病毒感染的4,5环化吲哚衍生物.pdf

上传人：111****11 文档编号：254701 上传时间：2018-02-05 格式：PDF 页数：289 大小：10.67MB
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摘要
申请专利号：

CN200780051419.8

 申请日：

2007.12.17
公开号：

CN101631773A

 公开日：

2010.01.20
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 209/60公开日:20100120|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号：

C07D209/60; C07D401/06; C07D401/14; C07D403/06; C07D471/04; C07D491/04; A61K31/407; A61P31/12; C07D401/04; C07D487/04; C07D495/04; C07D513/04

 主分类号：

C07D209/60
申请人：

先灵公司
发明人：

K·X·陈; S·凡卡楚曼; F·G·杰洛治; S·B·罗珊伯伦; C·A·莱斯柏; J·S·杜卡; 石南阳; F·维拉奎斯; G·N·亚倪尔库马; 曾逵秉; J·A·宼兹罗斯基
地址：

美国新泽西州
优先权：

2006.12.22 US 60/876,877
专利代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司

 代理人：

马崇德;林 森
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内容摘要

本发明涉及4，5-环化吲哚衍生物，包含至少一种4，5-环化吲哚衍生物的组合物，和使用该4，5-环化吲哚衍生物在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法。其中式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5-员杂芳基环。

权利要求书

1： 一种具有下式的化合物： 和其药学上可接受的盐与溶剂化物， 其中 式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5- 员杂芳基环，其中环Z可以：(i)任选地在一或多个环碳原子上被取代基 取代，取代基为相同或不同，且其选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤 烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R 8 、-C(O)OR 9 、-C(O)N(R 9 ) 2 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、 -S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 ；和/或(ii)任选地在环氮原子上被取代基取代， 取代基为相同或不同，且其选自烷基、芳基、卤烷基、杂芳基、羟烷基、 -C(O)R 8 、-C(O)OR 9 、-C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] r -OR 9 、 -[C(R 12 ) 2 ] r -N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 ； R 1 为键结，-[C(R 12 ) 2 ] r -，-[C(R 12 ) 2 ] r -O-[C(R 12 ) 2 ] q -，-[C(R 12 ) 2 ] r -N(R 9 )-[C(R 12 ) 2 ] q -，- [C(R 12 ) 2 ] q -CH＝CH-[C(R 12 ) 2 ] q -，-[C(R 12 ) 2 ] q -C≡C-[C(R 12 ) 2 ] q -，或-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 -[C(R 12 ) 2 ] q -； R 2 为-C(O)R 9 ，-C(O)OR 9 ，-C(O)OCH 2 OR 9 ，-C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 )C＝N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -芳基，-[C(R 1 2) 2 ] q - 环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基，- [C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q C-(O)N(R 9 )SOR 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 )SO 2 R 11 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 )SO 2 N(R 9 ) 2 ，烷基， 其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选地被 至多4个取代基取代，取代基各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基、-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基、卤基、-OH、-OR 9 、-CN、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)- N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 、-[C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 和-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ； R 3 为-H、-[C(R 12 ) 2 ] q -烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -芳基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基或 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基， 其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选地被 至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷 基、杂芳基、杂环烷基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R 8 、 -C(O)OR 9 、-C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、 -NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 ； R 6 与R 7 各独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烷 基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基、-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基、卤基、 -OH、-OR 9 、-CN、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)-N(R 9 ) 2 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 、-[C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 、-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 或-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ； R 8 在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R 12 ) 2 ] q -芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基、卤烷基或羟烷基； R 9 在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R 12 ) 2 ] q -芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基、卤烷基或羟烷基，或两个 连接至共同氮原子的R 9 基团和它们所连接的氮原子一起，合并而形成杂 环烷基、杂环烯基或杂芳基； R 10 为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中 环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被至多 4个取代基取代，取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基，- [C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基，-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基，卤基，-OH，-OR 9 ，-CN，- [C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q - N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 和-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ， 使得当R 1 为键结时，R 10 不为H； R 11 在各存在处独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、 杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂 环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被至多4个取代基取代，取 代基各独立选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q - 杂环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基，-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基  ， -[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基，卤基，-OH，-OR 9 ，-CN，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 环烷基，- [C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 芳基，-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 和-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ； R 12 在各存在处独立为H、卤基、-N(R 9 ) 2 、-OR 9 、烷基、环烷基、 环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环 烯基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自烷基、卤基、 卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、 -C(O)N(烷基) 2 、-O-烷基、-NH 2 、-NH(烷基)、-N(烷基) 2 、-NHC(O)烷基、 -NHSO 2 烷基、-SO 2 烷基或-SO 2 NH-烷基，或两个R 12 基团和它们所连接 的碳原子一起接合而形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团； R 20 在各存在处独立为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基， 或两个R 20 基团和它们所连接的碳原子接合而形成环烷基、环杂烷基、 芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基可被至多4个基 团取代，取代基各独立选自烷基、烯基、炔基、卤基、-OH、-OR 9 、-CN、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基，- [C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q - SO 2 N(R 9 ) 2 和-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ； R 30 在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q - 杂环烯基，-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基，-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基，-[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基， 卤基，-OH，-OR 9 ，-CN，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 ，- [C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 ，-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 或-SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ， 或两个相邻R 30 基团和它们所连接的碳原子一起接合而形成-3-至7- 员环，选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基； p在各存在处独立为0、1或2； q在各存在处独立为范围从0至4的整数；且 r在各存在处独立为范围从1至4的整数。
2： 如权利要求1的化合物，其中R 1 为键结或-[C(R 12 ) 2 ] r- 。
3： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每 一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不 同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、 -OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-亚烷基 -OR 9 、-OR 9 、-N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或 -SO 2 N(R 9 ) 2 。
4： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为双环状芳基或双环状杂芳基， 其每一个可为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相 同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂 环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-亚烷 基-OR 9 、-OR 9 、-N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或 -SO 2 N(R 9 ) 2 。
5： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯 并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘 啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代， 取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤 基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 - 烷基。
6： 如权利要求5的化合物，其中R 10 可任选地被至多3个取代基取代， 取代基为相同或不同，且选自甲基、环丙基、卤基、-OH、-NH 2 、-NHCH 3 和-N(CH 3 ) 2 。
7： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为：
8： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为：
9： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为： 其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选 自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、 -CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 -烷基。
10： 如权利要求2的化合物，其中R 10 为： 其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选 自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、 -CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 -烷基；其中环内部的字母 ″N″表示该环具有1或2个环氮原子。
11： 如权利要求1的化合物，其中R 2 为-C(O)OH、-C(O)O烷基、 -C(O)NH 2 、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO 2 R 11 、杂芳 基、 其中芳基噻嗪基-或芳基噻二唑基-可任选地被至 多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、 卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R 8 、-C(O)OR 9 、-C(O)N(R 9 ) 2 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、 -S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 ；使得若Z为噻吩基，则R 2 不为-C(O)O-烷基。
12： 如权利要求4的化合物，其中R 2 为-C(O)NHSO 2 -烷基、 -C(O)NHSO 2 -芳基、-C(O)NHSO 2 -环烷基或-C(O)NHSO 2 -亚烷基-环烷 基。
13： 如权利要求4的化合物，其中R 2 为-C(O)NHSO 2 -甲基、 -C(O)NHSO 2 -乙基、-C(O)NHSO 2 -异丙基、-C(O)NHSO 2 -叔-丁基、 -C(O)NHSO 2 -苯基或-C(O)NHSO 2 -环丙基。
14： 如权利要求4的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
15： 如权利要求1的化合物，其中R 3 为芳基、杂芳基或杂环烯基， 其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同 或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷 基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 ) 2 、-O-卤烷 基、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO 2 R 11 、-S(O) 2 R 11 或 -SO 2 NHR 11 。
16： 如权利要求6的化合物，其中R 3 为吡啶基，或苯基，其为未被 取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自 烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R 8 、 -C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 或-NHC(O)R 8 。
17： 如权利要求1的化合物，其中R 3 为苯基、吡啶基或 其每一个可任选地被1至3个取代基取代，取代基为相 同或不同，且选自烷基、-CF 3 、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH 2 、-C(O)NH 烷基、F、Cl、-OH、-OCF 3 、-NH 2 、-NH烷基、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NH- 烷基、-NHSO 2 烷基、-S(O) 2 -烷基或-SO 2 NH烷基。
18： 如权利要求1的化合物，其中R 3 为：
19： 如权利要求1的化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳 基。
20： 如权利要求8的化合物，其中环Z为： 其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如上文 权利要求1中所述被取代。
21： 如权利要求8的化合物，其中环Z为：
22： 如权利要求1的化合物，其中R 6 与R 7 各独立选自H、烷基、F、 Cl、-CF 3 、-OH、-O-烷基、-OCF 3 、-NH 2 或-NHSO 2 -烷基。
23： 如权利要求2的化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳 基； R 2 为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO 2 R 11 ； R 3 为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代， 或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、 芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、 -C(O)烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 ) 2 、-O-卤烷基、-NHC(O)NH 2 、 -NHC(O)NH-烷基、-NHSO 2 R 11 、-S(O) 2 R 11 或-SO 2 NHR 11 ； R 6 与R 7 各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF 3 、-OH、-O-烷基、-OCF 3 、 -NH 2 或-NHSO 2 -烷基；且 R 10 为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代，或任选地被 至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O) 烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-亚烷基-OR 9 、-OR 9 、-N(R 9 ) 2 、 -NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 。
24： 如权利要求2的化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳 基； R 2 为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO 2 R 11 ； R 3 为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代， 或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、 芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、 -C(O)烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 ) 2 、-O-卤烷基、-NHC(O)NH 2 、 -NHC(O)NH-烷基、-NHSO 2 R 11 、-S(O) 2 R 11 或-SO 2 NHR 11 ； R 6 与R 7 各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF 3 、-OH、-O-烷基、-OCF 3 、 -NH 2 或-NHSO 2 -烷基；且 R 10 为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代，或任 选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、 杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O) 烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-亚烷基-OR 9 、-OR 9 、-N(R 9 ) 2 、 -NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 。
25： 如权利要求11的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
26： 如权利要求11的化合物，其中R 2 为-C(O)NHSO 2 R 11 ，且R 11 为烷基、芳基或环烷基。
27： 如权利要求11的化合物，其中R 3 为苯基、吡啶基或 其每一个可任选地被1至3个取代基取代，取代基为相同或 不同，且选自烷基、-CF 3 、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH 2 、-C(O)NH烷基、 F、Cl、-OH、-OCF 3 、-NH 2 、-NH烷基、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NH-烷 基、-NHSO 2 烷基、-S(O) 2 -烷基或-SO 2 NH烷基。
28： 如权利要求11的化合物，其中R 3 为：
29： 如权利要求11的化合物，其中环Z为： 其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如上 文权利要求1中所述被取代。
30： 如权利要求14的化合物，其中环Z可被至多3个任选的环碳取 代基取代，取代基为相同或不同，且其选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O- 烷基、-CF 3 、-OCF 3 和环烷基。
31： 如权利要求15的化合物，其中环Z为：
32： 如权利要求11的化合物，其中环Z为 其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如上 文权利要求1中所述被取代。
33： 如权利要求11的化合物，其中环Z为 其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如上 文权利要求1中所述被取代。
34： 一种具有下式的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，其中虚线表示任选 的且另外的键结，且其中： R 2 为-C(O)OR 9 或-C(O)NHSO 2 R 11 ； R 6 与R 7 各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF 3 、-OH、-O-烷基、-OCF 3 、 -NH 2 和-NHSO 2 -烷基； R 9 为H或烷基； R 10 为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基， 其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被 至多4个取代基取代，取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -环烷基、-[C(R 12 ) 2 ] q -环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -杂环烯基、-[C(R 12 ) 2 ] q -杂芳基、-[C(R 12 ) 2 ] q -卤烷基、 -[C(R 12 ) 2 ] q -羟烷基、卤基、-OH、-OR 9 、-CN、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)R 8 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NHC(O)R 8 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -NHSO 2 R 11 、 -[C(R 12 ) 2 ] q -S(O) p R 11 、-[C(R 12 ) 2 ] q -SO 2 N(R 9 ) 2 和 -SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 ；且 R 11 为烷基、芳基或环烷基。
35： 如权利要求34的化合物，其中R 2 为-C(O)OH、-C(O)O烷基、 -C(O)NH 2 、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO 2 R 11 、杂芳 基、 其中杂芳基、芳基噻嗪基-或芳基噻二唑基-可任 选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、 杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R 8 、-C(O)OR 9 、 -C(O)N(R 9 ) 2 、-[C(R 12 ) 2 ] q -OR 9 、-[C(R 12 ) 2 ] q -N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、 -NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或-SO 2 N(R 9 ) 2 ；使得若Z为噻吩基，则R 2 不为 -C(O)O-烷基。
36： 如权利要求35的化合物，其中R 2 为-C(O)NHSO 2 -烷基、 -C(O)NHSO 2 -芳基、-C(O)NHSO 2 -环烷基或-C(O)NHSO 2 -亚烷基-环烷 基。
37： 如权利要求36的化合物，其中R 2 为-C(O)NHSO 2 -甲基、 -C(O)NHSO 2 -乙基、-C(O)NHSO 2 -异丙基、-C(O)NHSO 2 -叔-丁基、 -C(O)NHSO 2 -苯基或-C(O)NHSO 2 -环丙基。
38： 如权利要求35的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
39： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为双环状芳基或双环状杂芳 基，其每一个可为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基 为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、 杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R 9 ) 2 、-亚 烷基-OR 9 、-OR 9 、-N(R 9 ) 2 、-NHC(O)R 8 、-NHSO 2 R 11 、-S(O) p R 11 或 -SO 2 N(R 9 ) 2 。
40： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为苯基、吡啶基、苯并咪唑、 苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、 萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取 代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、 卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 -烷基。
41： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为：
42： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为：
43： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为： 其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选 自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、 -CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 -烷基。
44： 如权利要求34的化合物，其中R 10 为： 其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选 自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、 -CN、-NH 2 、-NH-烷基、-N(烷基) 2 或-NHSO 2 -烷基；其中环内部的字母 ″N″表示该环具有1或2个环氮原子。
45： 如权利要求34的化合物，其中R 6 与R 7 各为H。
46： 如权利要求39的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
47： 如权利要求40的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
48： 如权利要求41的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
49： 如权利要求42的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
50： 如权利要求43的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
51： 如权利要求44的化合物，其中R 2 为-C(O)OH。
52： 一种具有用下结构的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。
53： 一种医药组合物，其包含至少一种如权利要求1的化合物，或 其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。
54： 一种医药组合物，其包含至少一种如权利要求52的化合物，或 其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。
55： 如权利要求53的医药组合物，其进一步包含至少一种其它抗病 毒剂，其中该其它药剂不为权利要求1的化合物。
56： 如权利要求55的组合物，其中该其它抗病毒剂选自：HCV聚合 酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义药剂；治疗疫苗；蛋白酶抑 制剂；抗体疗法(单株或多株)；和可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病 症的任何药剂。
57： 如权利要求55的组合物，其中该其它抗病毒剂为一种可用于治 疗RNA依赖性聚合酶相关病症的药剂。
58： 如权利要求55的组合物，其中该其它抗病毒剂为干扰素。
59： 如权利要求58的组合物，其中干扰素为干扰素α-2a、干扰素 α-2b、干扰素alfacon-1或PEG化干扰素。
60： 如权利要求55的组合物，其中该其它抗病毒剂为蛋白酶抑制 剂。
61： 如权利要求60的组合物，其中蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制 剂或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
62： 如权利要求55的组合物，其中该其它抗病毒剂为HCV聚合酶抑 制剂。
63： 在患者中治疗病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效 量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
64： 在患者中治疗病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效 量的至少一种权利要求52的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
65： 如权利要求63的方法，进一步包括给予患者至少一种其它抗病 毒剂，其中该其它药剂不为权利要求1的化合物，且其中给予的量一起 有效治疗病毒感染。
66： 如权利要求64的方法，进一步包括给予患者至少一种其它抗病 毒剂，其中该其它药剂不为权利要求1的化合物，且其中方法的量一起 有效治疗病毒感染。
67： 如权利要求65的方法，其中该其它抗病毒剂选自：HCV聚合酶 抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义药剂；治疗疫苗；蛋白酶抑制 剂；抗体疗法(单株或多株)；和可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症 的任何药剂。
68： 如权利要求67的方法，其中该其它抗病毒剂为一种可用于治疗 RNA依赖性聚合酶相关病症的药剂。
69： 如权利要求67的方法，其中该其它抗病毒剂为干扰素。
70： 如权利要求69的方法，其中干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、 干扰素alfacon-1或PEG化干扰素。
71： 如权利要求67的方法，其中该其它抗病毒剂为蛋白酶抑制剂。
72： 如权利要求71的方法，其中蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂 或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
73： 如权利要求67的方法，其中该其它抗病毒剂为HCV聚合酶抑制 剂。
74： 如权利要求66的方法，其中该其它抗病毒剂选自：HCV聚合酶 抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义药剂；治疗疫苗；蛋白酶抑制 剂；抗体疗法(单株或多株)；和可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症 的任何药剂。
75： 如权利要求74的方法，其中该其它抗病毒剂为一种可用于治疗 RNA依赖性聚合酶相关病症的药剂。
76： 如权利要求74的方法，其中该其它抗病毒剂为干扰素。
77： 如权利要求76的方法，其中干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、 干扰素alfacon-1或PEG化干扰素。
78： 如权利要求74的方法，其中该其它抗病毒剂为蛋白酶抑制剂。
79： 如权利要求78的方法，其中蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂 或NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
80： 如权利要求74的方法，其中该其它抗病毒剂为HCV聚合酶抑制 剂。
81： 如权利要求63的方法，其中病毒感染为HCV感染。
82： 如权利要求64的方法，其中病毒感染为HCV感染。

说明书


治疗或预防HCV和相关病毒感染的4，5-环化吲哚衍生物

    【技术领域】

    本发明涉及4，5-环化吲哚衍生物，包含至少一种4，5-环化吲哚衍生物的组合物，和使用该4，5-环化吲哚衍生物用在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法。

    背景技术

    HCV为一种(+)-有意义单股RNA病毒，其已经牵连为非A型、非B型肝炎(NANBH)中的主要病因剂。NANBH是不同于其它类型的病毒所引致肝病，例如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)，以及不同于其它肝病形式，例如酒精中毒与原发性胆硬化。

    C型肝炎病毒为黄病毒科中肝病毒属的一员。其为非A型、非B型病毒肝炎的主要病因剂，且为输血有关联肝炎的主要原因，并占有全世界显著比例的肝炎病例。虽然急性HCV感染经常为无征候，但几乎80％的病例会消褪成慢性肝炎。约60％的患者会发展成肝病，伴随着不同临床结果，范围从无征候带原者状态至慢性活性肝炎与肝硬化(发生在约20％的患者中)，其强烈地与肝细胞癌的发展有关联(发生在约1-5％的患者中)。世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。

    HCV牵连肝的硬化和肝细胞癌的诱发。对于患有HCV感染的患者的预后，仍然是贫乏的，因HCV感染比其它肝炎形式更难以治疗。目前数据显示，对于患有肝硬化的患者，低于50％的四年存活率，和对于被诊断患有局部可切除肝细胞癌的患者，低于30％的五年存活率。被诊断患有局部不可切除肝细胞癌的患者活得更差，具有低于1％的五年存活率。

    HCV为一种有包膜RNA病毒，含有单股正有意义RNA基因组，大约9.5kb长度。此RNA基因组含有341个核苷酸的5′-非转译区域(5′NTR)、使3,010至3,040个氨基酸的单一多肽编码的大开放译读骨架(ORF)和约230个核苷酸的可变长度的3′-非转译区域(3′-NTR)。HCV在氨基酸顺序与基因组机体组成上类似黄病毒与瘟病毒，因此HCV已经分类为黄病毒科的第三种属。

    5′NTR，病毒基因组的最保守区域之一，含有内部核糖体进入位置(IRES)，其在引发病毒多蛋白的转译上扮演一项关键角色。单一长开放译读骨架使多蛋白编码，其通过无论是细胞或病毒蛋白酶，用共或后转译方式被处理成结构性(核心、E1、E2和p7)与非结构性(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)病毒蛋白质。3′NTR包含三个独特区域：约38个核苷酸的可变区域，在多蛋白终止密码子之后，可变长度的多尿嘧啶核苷道，具有胞嘧啶核苷的散布取代，和在真正3′末端处的98个核苷酸(nt)，其在各种HCV分离物中高度地保守。通过比拟其它正(plus)股RNA病毒，3′-NTR被认为是在病毒RNA合成上扮演一项重要角色。此基因在基因组内的顺序为：NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。

    结构蛋白质核心(C)、被膜蛋白质1与(E1、E2)和p7区域的处理通过主体讯息肽酶所媒介。对照上而言，非结构性(NS)区域的成熟通过两种病毒酶达成。HCV多蛋白首先被主体讯息肽酶分裂，产生结构蛋白质C/E1、E1/E2、E2/p7和p7/NS2。NS2-3蛋白酶，其为金属蛋白酶，接着在NS2/NS3接合处分裂。NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝胺酸蛋白酶，而NS4A充作NS3蛋白酶的辅因子)，于是负责处理所有其余分裂接合处。RNA解螺旋酶与NTPase活性也已在NS3蛋白质中被确认。NS3蛋白质的三分之一充作蛋白酶，而该分子的其余三分之二充作解螺旋酶/ATPase，其被认为是涉及HCV复制。NS5A可被磷酰基化，且充作NS5B的推断辅因子。第四种病毒酶NS5B为细胞膜结合的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，和负责复制病毒RNA基因组的关键成分。NS5B含有″GDD″顺序主体，其在迄今所特征鉴定的所有RdRp中为高度地保守。

    HCV的复制被认为是发生在细胞膜结合的复制复合物中。在这些之中，基因组正股RNA被转录至负股RNA中，其依次可作为关于合成后代基因组正股的模板使用。至少两种病毒酶显示涉及此反应：NS3解螺旋酶/NTPase与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复制中的角色较不清楚，但NS5B为负责合成后代RNA股链的关键酶。使用重组杆状病毒以表现昆虫细胞中的NS5B与作为受质的合成非病毒RNA，两种酶活性已经确认与其有关联：引物依赖性RdRp与末端转移酶(TNTase)活性。其随后通过使用HCV RNA基因组作为受质而被确认并进一步特征鉴定。其它研究已证实具有C-末端21氨基酸截头而被表达在大肠杆菌中的NS5B也对活体外RNA合成具活性。在某些RNA模板上，NS5B已经证实会通过全程引发机制催化RNA合成，其已经假设为活体内病毒复制的模式。具有单股3′末端的模板，尤其是含有3′-末端胞嘧啶核苷酸部分基团的，已经发现会有效地导引全程合成。也已有关于NS5B利用二-或三-核苷酸作为引发复制的短引物的证据。

    被良好建立的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，且因此，HCV复制的抑制为一种预防肝细胞癌的可实行策略。关于HCV感染的目前治疗途径遭遇到不良功效与不适宜副作用的困难，且目前针对发现可用在治疗与预防HCV相关病症地HCV复制抑制剂有强烈努力。目前在研究中的新颖途径包括预防与治疗疫苗的发展，具有被改良药物动力学特征的干扰素的确认，和被设计用以抑制三种主要病毒蛋白质：蛋白酶、解螺旋酶和聚合酶功能的药剂的发现。此外，HCV RNA基因组本身，特别是IRES元素，正被积极地开拓作为抗病毒标的，使用反有意义分子与催化性核糖酶。

    关于HCV感染的特定疗法包括α-干扰素单一疗法，和包含α-干扰素与三唑核苷的组合疗法。这些疗法已经证实在一些具有慢性HCV感染的患者中为有效。用在治疗HCV感染的反有意义寡核苷酸的用途也已经提出，例如有自由态胆汁酸类的用途，例如乌索脱氧胆酸与鹅脱氧胆酸，和共轭胆汁酸类，例如牛熊脱氧胆酸。膦酸基甲酸酯类也已经提出为潜在地用在治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，疫苗发展已经阻扰，因高度病毒菌种异质性与免疫回避，和缺乏保护以免于再感染，即使使用相同接种物也是如此。

    针对特定病毒标的的小分子抑制剂的发展，已变成抗-HCV研究的主要焦点。关于NS3蛋白酶、NS3 RNA解螺旋酶和NS5B聚合酶的晶体结构的测定，具有与未具有结合的配位体，已提供可用在专一性抑制剂的合理设计的重要结构判断。

    NS5B，RNA依赖性RNA聚合酶，为供小分子抑制剂用的重要且有吸引力的标的。关于瘟病毒的研究已证实小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，且最可能抑制NS5B酶，因抗药性菌种在此基因中突变。也已发现RdRp活性被(-)β-L-2′，3′-二脱氧-3′-硫胞嘧啶核苷5′-三磷酸盐(3TC；拉米五定(lamivudine)三磷酸盐)与膦酸基醋酸的抑制。

    姑且不论针对治疗与预防HCV和相关病毒感染的密集努力，在本领域中对于具有所需要或被改良物理化学性质的非肽小分子化合物存有需要，其可用在抑制病毒，且治疗病毒感染和病毒相关病症。

    【发明内容】

    在一方面，本发明提供4，5-环化吲哚衍生物(本文中称为″式(I)化合物″)：

    和其药学上可接受的盐与溶剂化物，

    其中

    式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5-员杂芳基环，其中环Z可以：(i)任选地在一或多个环碳原子上被取代基取代，取代基为相同或不同，且其选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和/或(ii)任选地在环氮原子上被取代基取代，取代基为相同或不同，且其选自烷基、芳基、卤烷基、杂芳基、羟烷基、-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]r-OR9，-[C(R12)2]r-N(R9)2，-NHC(O)R8，-NHSO2R11，-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；

    R1为键结，-[C(R12)2]r-，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；

    R2为-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)OCH2OR9，-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C＝N(R9)2，-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2、烷基、

    其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；

    R3为-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环烯基，

    其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；

    R6与R7各独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；

    R8在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟烷基；

    R9在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤烷基或羟烷基，或两个连接至共同氮原子的R9基团和它们所连接的该氮原子一起，合并而形成杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；

    R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1为键结时，R10不为H；

    R11在各存在处独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；

    R12在各存在处独立为H、卤基、-N(R9)2、-OR9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自烷基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-O-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-NHSO2烷基、-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个R12基团和它们所连接的碳原子一起接合而形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团；

    R20在各存在处独立为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或两个R20基团和它们所连接的碳原子接合而形成环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基可被至多4个基团取代，取代基各独立选自烷基、烯基、炔基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；

    R30在各存在处独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，

    或两个相邻R30基团和它们所连接的碳原子一起接合而形成-3-至7-员环，其选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；

    p在各存在处独立为0、1或2；

    q在各存在处独立为范围从0至4的整数；且

    r在各存在处独立为范围从1至4的整数。

    式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或酯类可在患者中用以治疗或预防病毒感染。

    式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或酯类可在患者中用在治疗或预防病毒相关病症。

    通过本发明还提供了在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法，其包括对该患者给予有效量的至少一种式(I)化合物。

    本发明进一步提供医药组合物，其包含有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，和药学上可接受的载体。该组合物可在患者中用以治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。

    本发明的详细说明在随文所附的下文详细说明中提出。

    虽然类似本文中所述的任何方法与物质可用在本发明的实施或测试中，但现在描述说明性的方法与物质。本发明的其它特征、目的和优点将由于说明部分与权利要求而变得明了。在本专利说明书中所引述的所有专利与出版物均并在本文供参考。

    发明详述

    本发明提供式(I)化合物，包含至少一种式(I)化合物的医药组合物，和使用式(I)化合物在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法。

    定义与缩写

    在本文中使用的术语具有其一般意义，且此种术语的意义独立地在其每一存在处。尽管如此且除非其中另有述及，否则下述定义适用于整个本专利说明书与权利要求书。化学名称、常用名称和化学结构可交换地使用，以描述相同结构。若一种化合物使用化学结构与化学名称两者指称，且不明确存在于该结构与名称之间，则该结构占优势。不管一种术语独自使用或并用其它术语，这些定义均适用，除非另有指出。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″，以及″羟烷基″、″卤烷基″、″烷氧基″等...的″烷基″部分。

    当在本文中且在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义：

    ″患者″为人类或非人类哺乳动物。在一项具体实施方案中，患者为人类。在另一项具体实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、老鼠、大白鼠、马、猫或兔子。在另一项具体实施方案中，患者为陪伴动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一项具体实施方案中，患者为狗。在另一项具体实施方案中，患者为猫。

    在本文中使用的″烷基″一词，指脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烷基可为直链或分枝状，且可含有约1至约20个碳原子。在一项具体实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一项具体实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、新戊基、异戊基、正-己基、异己基和新己基。烷基可为未被取代，或任选地被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自包括卤基、烯基、炔基、-O-芳基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的组。在一项具体实施方案中，烷基为未被取代。在另一项具体实施方案中，烷基为直链烷基。在另一项具体实施方案中，烷基为分枝状烷基。

    在本文中使用的″烯基″一词，指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烯基可为直链或分枝状，且可含有约2至约15个碳原子。在一项具体实施方案中，烯基含有约2至约10个碳原子。在另一项具体实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可为未被取代，或任选地被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自包括卤基、烷基、炔基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的组。在一项具体实施方案中，烯基为未被取代。在另一项具体实施方案中，烯基为直链烯基。在另一项具体实施方案中，烷基为分枝状烯基。

    在本文中使用的″炔基″一词，指具有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。炔基可为直链或分枝状，且可含有约2至约15个碳原子。在一项具体实施方案中，炔基含有约2至约10个碳原子。在另一项具体实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。说明性炔基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可为未被取代，或任选地被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自包括卤基、烷基、烯基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-卤烷基、-烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的组。在一项具体实施方案中，炔基为未被取代。在另一项具体实施方案中，炔基为直链炔基。在另一项具体实施方案中，炔基为分枝状炔基。

    在本文中使用的″亚烷基″一词，指如上文定义的烷基，其中烷基的氢原子之一被键结置换。亚烷基的说明例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-。在一项具体实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。在另一项具体实施方案中，亚烷基为分枝状亚烷基。

    ″芳基″意谓具有约6至约14个环碳原子的芳族单环状或多环状环系统。在一项具体实施方案中，芳基具有约6至约10个环碳原子。芳基可任选地被一或多个″环系系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。说明性芳基的非限制性实施例包括苯基与萘基。在一项具体实施方案中，芳基为未被取代。在另一项具体实施方案中，芳基为苯基。

    在本文中使用的″环烷基″一词，指具有约3至约10个环碳原子的非芳族单-或多环状环系统。在一项具体实施方案中，环烷基具有约5至约10个环碳原子。在另一项具体实施方案中，环烷基具有约5至约7个环碳原子。说明性单环状环烷基的非限制性实施例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。说明性多环状环烷基的非限制性实施例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基可任选地被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。在一项具体实施方案中，环烷基为未被取代。

    在本文中使用的″环烯基″一词，指包含约3至约10个环碳原子，且含有至少一个内环双键的非芳族单-或多环状环系统。在一项具体实施方案中，环烯基含有约5至约10个环碳原子。在另一项具体实施方案中，环烯基含有5或6个环碳原子。说明性单环状环烯基的非限制性实施例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可任选地被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。在一项具体实施方案中，环烯基为未被取代。

    在本文中使用的″5-员环烯基″一词，指如上文定义的环烯基，其具有5个环碳原子。

    在本文中使用的″卤基″一词，意谓-F、-Cl、-Br或-I。在一项具体实施方案中，卤基指-Cl或-F。

    在本文中使用的″卤烷基″一词，指如上文定义的烷基，其中烷基的一或多个氢原子已经卤素置换。在一项具体实施方案中，卤烷基具有1至6个碳原子。在另一项具体实施方案中，卤烷基被1至3个F原子取代。说明性卤烷基的非限制性实施例，包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。

    在本文中使用的″羟烷基″一词，指如上文定义的烷基，其中烷基的一或多个氢原子已经-OH基团置换。在一项具体实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。说明性羟烷基的非限制性实施例，包括羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基和-CH(OH)CH2CH3。

    在本文中使用的″杂芳基″一词，指包含约5至约14个环原子的芳族单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立为O、N或S，而其余环原子为碳原子。在一项具体实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一项具体实施方案中，杂芳基为单环状，且具有5或6个环原子。在另一项具体实施方案中，杂芳基为单环状，且具有5或6个环原子，和至少一个氮环原子。杂芳基可任选地被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。杂芳基通过环碳原子接合，且杂芳基的任何氮原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″一词也涵盖如上文定义的杂芳基，其已经稠合至苯环。说明性杂芳基的非限制性实施例，包括吡啶基、吡嗪基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、氧杂吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词也指部分饱和的杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一项具体实施方案中，杂芳基为6-员杂芳基。在另一项具体实施方案中，杂芳基为5-员杂芳基。

    在本文中使用的″5-员杂芳基″一词，指如上文定义的杂芳基，其具有5个环原子。

    在本文中使用的″杂环烷基″一词，指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立为O、S或N，而环原子的其余部分为碳原子。

    在一项具体实施方案中，杂环烷基具有约5至约10个环原子。在另一项具体实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。杂环烷基环中的任何-NH基团可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；此种被保护杂环烷基被视为本发明的一部分。杂环烷基可任选地被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性单环状杂环烷基环的非限制性实施例，包括六氢吡啶基、四氢吡咯基、六氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能基化成羰基。此种杂环烷基的说明性实例为四氢吡咯酮基：

    在一项具体实施方案中，杂环烷基为6-员杂环烷基。在另一项具体实施方案中，杂环烷基为5-员杂环烷基。

    在本文中使用的″5-员杂环烷基″一词，指如上文定义的杂环烷基，其具有5个环原子。

    在本文中使用的″杂环烯基″一词，指如上文定义的杂环烷基，其中杂环烷基含有3至10个环原子，和至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一项具体实施方案中，杂环烯基具有5至10个环原子。在另一项具体实施方案中，杂环烯基为单环状，且具有5或6个环原子。杂环烯基可任选地被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性杂环烯基的非限制性实施例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-二氢咪唑基、2-二氢吡唑基、吡啶酮、2-吡啶酮、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟基二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、吡啶酮、2-吡啶酮、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能基化成羰基。此种杂环烯基的说明例为：

    在一项具体实施方案中，杂环烯基为6-员杂环烯基。在另一项具体实施方案中，杂环烯基为5-员杂环烯基。

    在本文中使用的″5-员杂环烯基″一词，指如上文定义的杂环烯基，其具有5个环原子。

    在本文中使用的″环系统取代基″一词，指被连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可取用氢。环系统取代基可为相同或不同，各独立选自包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、-OH、羟烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-亚烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2的组，其中Y1与Y2可为相同或不同，且独立选自包括氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基的组。″环系统取代基″也可意谓单一部分基团，其同时置换环系统上的两个相邻碳原子上的两个可取用氢(在各碳上一个H)。此种部分基团的实施例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分基团：

    ″被取代″一词意谓在所指定原子上的一或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在存在情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健，而自反应混合物中分离至有用纯度时仍能存在，和调配成有效治疗剂。

    ″任选地被取代″一词意谓用特定基团、原子团或部分基团的任选取代。

    关于化合物的″被纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″被纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或熟练技术人员所已知的方法(例如层析、再结晶作用等)后的物理状态，其呈充分纯度，可通过本文中所述或熟练技术人员所已知的标准分析技术特征鉴定。

    也应注意的是，在本文的文字、图式、实施例和表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。

    当化合物中的官能基被称为″被保护″时，这意谓该基团呈被修饰形式，在化合物接受反应时，排除该被保护位置处的不想要的副反应。适当保护基将由具有本领域一般技术的人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。

    当任何变数(例如芳基、杂环、R11等)在任何组成或式(I)或(II)中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关，除非另有指明。

    本发明化合物的前体药物与溶剂化物，也意欲被涵盖在此处。前体药物的讨论提供在T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为新颖传输系统(1987)A.C.S.论系集列的14，和在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社。在本文中使用的″前体药物″一词，指会在活体内转变而产生式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，由T.Higuchi与W.Stella，″前体药物作为新颖传输系统″，A.C.S.论集列的第14卷，和在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社，1987中提供。

    例如，若式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过用一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-phthalidyl基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、胺甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基，和六氢吡啶基-、四氢吡咯基-或吗啉基(C2-C3)烷基等。

    同样地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前体药物可通过用一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-胺酰基或α-胺酰基-α-胺酰基，其中各α-胺酰基独立选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由在移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。

    若式(I)化合物并入胺官能基，则前体药物可通过用一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-胺酰基或天然α-胺酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉基、六氢吡啶-1-基或四氢吡咯-1-基等。

    一或多种本发明化合物可用未溶剂化合以及溶剂化合形式存在，具有药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化合与未溶剂化合形式两者。″溶剂化物″意谓本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子性与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够隔离，例如，当一或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂化物″涵盖溶液相与可隔离的溶剂化物。说明性溶剂化物的非限制性实施例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂化物，其中溶剂分子为H2O。

    一或多种本发明化合物可任选地被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备一般为已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)在醋酸乙酯中以及来自水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶解在所要量的所要溶剂(有机物或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后用标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂化物(或水合物)。

    ″有效量″或″治疗上有效量″术语，意欲描述本发明化合物或组合物的量，其有效治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。

    代谢共轭物，例如葡萄糖苷酸与硫酸盐，其可经过可逆转化成式(I)化合物，均意欲被涵盖在本发明中。

    式(I)化合物可形成盐，且所有此种盐意欲被涵盖在本发明的范围内。在本文中指称式(I)化合物，应明了包括指称其盐，除非另有指出。当在本文中采用时，″盐″一词表示用无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及用无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式(I)化合物包含碱性部分基团，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分基团，例如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中其可使用″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为较优选，但其它盐也可使用。式I化合物的盐可用下述方式形成，例如使式(I)化合物与一数量的酸或碱反应，例如等量，在介质中，例如盐会沉淀在其中者，或在水性介质中，接着进行冷冻干燥。

    举例的酸加成盐，包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用在自碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类，例如由P.Stahl等人，Camille G.(编著)医药盐手册.性质、选择和用途.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33201-217；Anderson等人，医药化学实务(1996)，大学出版社，NewYork；和在橘皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的。这些公开内容并在本文供参考。

    举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺类)，例如二环己基胺类、叔-丁基胺类和与氨基酸的盐，该氨基酸例如精胺酸、赖胺酸等。碱性含氮基团可用试剂四级化，例如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)和其它。

    所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当在相应化合物的自由态形式。

    本发明化合物的药学上可接受酯类包括下列组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分基团选自直链或分枝链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选地被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬胺酰基或L-异白胺酰基)；(4)膦酸酯类，和(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。

    式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。意在式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何与位置异构体。例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。

    非对映异构混合物可用其物理化学差异为基础，通过熟悉本领域技术人员所已知的方法，例如通过层析和/或分级结晶，被分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏氯化酰)反应，分离非对映异构体，和使个别非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物也可为非向性(atrop-)异构体(例如被取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可利用手性HPLC管柱分离。

    作为键结的直线——通常表示可能异构体的混合物或其任一种，非限制性实施例包括含有(R)-与(S)-立体化学。例如，

    意谓含有两者

    虚线(-----)表示一个任选的键结。

    被画入环系统中的线条，例如：

    表示所指示的线条(键结)可被连接至任何可取代的环原子，非限制性实例包括碳、氮和硫环原子。

    正如本领域中所熟知的，自特定原子画出的键结，其中没有部分基团被描绘在键结的末端，表示经过该键结结合至此原子的甲基，除非另有描述。例如：

    表示

    本发明的化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由在不同取代基上的不对称碳所致而存在者，包括对映异构形式(其甚至可在不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、非向性异构体和非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)也是如此。例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，都被包含在本发明的范围内。

    本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可例如被混合成为外消旋物，或与所有其它或其它被选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用在本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。

    本发明也包含用同位素方式标识的本发明化合物，其与本文所述者相同，但以下事实除外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。此种化合物可作为治疗、诊断或研究试剂使用。可被并入本发明化合物中的同位素，其实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。

    某些用同位素方式标识的式(I)化合物(例如用3H与14C所标识的)可使用在化合物和/或基质组织分布检测中。被氚化(意即3H)与碳-14(意即14C)同位素为特优选，因其易于制备与可检测性。再者，用较重质同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半生期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能较优选。用同位素方式标识的式(I)化合物一般可按照类似下文图式和/或实施例中所公开的程序制成，其方式是用适当同位素方式标识的试剂替代未用同位素方式标识的试剂。

    式(I)化合物的多晶形式，与式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物的多晶形式，欲被包含在本发明中。

    下列缩写使用在下文，且具有下述意义：

    BINAP为外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；CSA为樟脑磺酸；DBPD为2-(二-叔-丁基膦基)联苯，DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，DBN为1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DCC为二环己基碳化二亚胺；DCM为二氯甲烷；Dibal-H为氢化二异丁基铝；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；HATU为六氟磷酸N-(二乙氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物；HOBT为1-羟基苯并三唑；LAH为氢化锂铝；LDA为锂二异丙基胺；m-CPBA为间-氯过苯甲酸；NaBH(OAc)3为三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH4为硼氢化钠；NaBH3CN为氰基硼氢化钠；NaHMDS为六甲基二硅烷基叠氮化钠；p-TsOH为对-甲苯磺酸；p-TsCl为氯化对-甲苯磺酰；PPTS为对-甲苯磺酸吡啶；TMAD为N，N，N′，N′-四甲基偶氮基二羧酰胺；HRMS为高分辨质谱法；HPLC为高效液相层析法；LRMS为低分辨质谱法；Tr为三苯甲基；Tris为三(羟甲基)氨基甲烷；THF为四氢吡喃；TFA为三氟醋酸；Ci/毫摩尔为居里/毫摩尔(比活性的一种度量方式)；和Ki表示关于基质/受体复合物的解离常数。

    式(I)化合物

    本发明提供式(I)化合物：

    和其药学上可接受的盐与溶剂化物，其中R1，R2，R3，R6，R7，R10和Z均如在上文关于式(I)化合物中所定义。

    在一项具体实施方案中，当R1为键结时，R10不为H。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2]r-。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结。

    在另一项具体实施方案中，R1为-CH2-。

    在又另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-。

    在又另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-NR9-[C(R12)2]q-。

    在又再另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C＝C-[C(R12)2]q-。

    在进一步具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-。

    在一项具体实施方案中，R10为-H。

    在另一项具体实施方案中，R10为芳基。

    在又另一项具体实施方案中，R10为环烷基。

    在又再另一项具体实施方案中，R10为环烯基。

    在进一步具体实施方案中，R10为杂环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R10为杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，R10为杂芳基。

    在另一项具体实施方案中，R10为双环状杂芳基。

    在一项具体实施方案中，R10为芳基或杂芳基。

    在另一项具体实施方案中，R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶(naphthyridine)、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在另一项具体实施方案中，R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自甲基、环丙基、卤基、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。

    在另一项具体实施方案中，R10为喹啉、喹啉酮、喋啶或喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R10为喋啶或喋啶酮，其中任一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在一项具体实施方案中，R10为喹啉或喹啉酮，其中任一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在另一项具体实施方案中，R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，R10为苯基。

    在另一项具体实施方案中，R10为吡啶基。

    在一项具体实施方案中，R10为：

    在另一项具体实施方案中，R10为：

    在另一项具体实施方案中，R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在另一项具体实施方案中，R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内部的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。

    在一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为-H。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为烷基。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为芳基。

    在又另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为环烷基。

    在又再另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为亚环烷基。

    在进一步具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为杂环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为亚杂环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12在各存在处为H，且R10为杂芳基。

    在又另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2]r-，且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在进一步具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2]r-，且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自甲基、环丙基、卤基、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。

    在一项具体实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：

    在另一项具体实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：

    在另一项具体实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R1为-CH2-，且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内部的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。

    在一项具体实施方案中，-R1-R10为甲基。

    在另一项具体实施方案中，-R1-R10为苄基。

    在另一项具体实施方案中，-R1-R10为：

    在又另一项具体实施方案中，-R1-R10为：

    在又再另一项具体实施方案中，-R1-R10为：

    在进一步具体实施方案中，-R1-R10为：

    在另一项具体实施方案中，-R1-R10为：

    在一项具体实施方案中，R2为-C(O)OR9。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)N(R9)SO2R11。

    在又另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)OR9。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]r-C(O)N(R9)SO2R11。

    在又再另一项具体实施方案中，R2为烷基。

    在进一步具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-芳基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烯基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂芳基-。

    在又再另一项具体实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烯基。

    在进一步具体实施方案中，R2为-芳基噻嗪基。

    在另一项具体实施方案中，R2为芳基噻二唑基-。

    在一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OCH3。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OCH2CH3。

    在又另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH3。

    在又再另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH2CH3。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-异丙基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-环丙基。

    在进一步具体实施方案中，R2为：

    在又再另一项具体实施方案中，R2为：

    在进一步具体实施方案中，R2为：

    在一项具体实施方案中，R2为：

    在另一项具体实施方案中，R2为：

    在另一项具体实施方案中，R2为：

    在又另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基，

    其中杂芳基、芳基噻嗪基-或芳基噻二唑基-可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHSO2-环丙基。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、

    其中杂芳基、芳基噻嗪基-或芳基噻二唑基-可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；以便若Z为噻吩基，则R2不为-C(O)O-烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。

    在一项具体实施方案中，R3为-H。

    在另一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-烷基。

    在另一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-芳基。

    在又另一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-环烷基。

    在又再另一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-亚环烷基。

    在进一步具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-亚杂环烷基。

    在一项具体实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂芳基。

    在一项具体实施方案中，R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11。

    在另一项具体实施方案中，R3为吡啶基或苯基，其为未被取代，或任选地被1至3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8。

    在另一项具体实施方案中，R3为：

    在另一项具体实施方案中，R3为：

    在又另一项具体实施方案中，R3为：

    在一项具体实施方案中，R3为：

    其中两个R30基团和它们所连接的碳原子一起接合而形成3-至7-员环，选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R3为芳基。

    在另一项具体实施方案中，R3为苯基。

    在又另一项具体实施方案中，R3为苄基。

    在又再另一项具体实施方案中，R3为：

    在另一项具体实施方案中，R3为：

    在一项具体实施方案中，R6为-H。

    在另一项具体实施方案中，R6为烷基。

    在另一项具体实施方案中，R6为卤烷基。

    在另一项具体实施方案中，R6为羟烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R6为芳基。

    在又再另一项具体实施方案中，R6为卤基。

    在进一步具体实施方案中，R6为-OH。

    在另一项具体实施方案中，R6为-O-卤烷基。

    在一项具体实施方案中，R6为-烷氧基。

    在另一项具体实施方案中，R6为-CN。

    在另一项具体实施方案中，R6为-[C(R12)2]q-OR9。

    在另一项具体实施方案中，R6为-[C(R12)2]q-N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，R6为-C(O)R8。

    在另一项具体实施方案中，R6为-C(O)OR9。

    在又再另一项具体实施方案中，R6为-C(O)N(R9)2。

    在进一步具体实施方案中，R6为-NHC(O)R8。

    在另一项具体实施方案中，R6为-NHSO2R11。

    在另一项具体实施方案中，R6为-S(O)pR11。

    在另一项具体实施方案中，R6为-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，R7为-H。

    在另一项具体实施方案中，R7为烷基。

    在另一项具体实施方案中，R7为卤烷基。

    在另一项具体实施方案中，R7为羟烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R7为芳基。

    在又再另一项具体实施方案中，R7为卤基。

    在进一步具体实施方案中，R7为-OH。

    在另一项具体实施方案中，R7为-O-卤烷基。

    在一项具体实施方案中，R7为-烷氧基。

    在另一项具体实施方案中，R7为-CN。

    在另一项具体实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-OR9。

    在另一项具体实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，R7为-C(O)R8。

    在另一项具体实施方案中，R7为-C(O)OR9。

    在又再另一项具体实施方案中，R7为-C(O)N(R9)2。

    在进一步具体实施方案中，R7为-NHC(O)R8。

    在另一项具体实施方案中，R7为-NHSO2R11。

    在另一项具体实施方案中，R7为-S(O)pR11。

    在另一项具体实施方案中，R7为-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，R6与R7各为-H。

    在另一项具体实施方案中，R6与R7之一为-H，但非两者都为-H。

    在另一项具体实施方案中，各R6与R7不为-H。

    在进一步具体实施方案中，R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。

    在一项具体实施方案中，环Z为环戊烯基。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烷基。

    在又另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烯基。

    在又再另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂芳基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为环戊基。

    在一项具体实施方案中，环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，和其中上述环Z基团可任选地如上文关于式(I)化合物所述被取代。

    在另一项具体实施方案中，环Z为：

    在另一项具体实施方案中，环Z为：

    在另一项具体实施方案中，环Z为：

    在另一项具体实施方案中，环Z为：

    在一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烷基，-R1-R10为烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为

    -R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为

    -R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在又另一项具体实施方案中，环Z为

    -R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在一项具体实施方案中，环Z为环戊基或环戊烯基，-R1-R10为：

    R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烷基，-R1-R10为：

    R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基，-R1-R10为：

    R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为环戊基或环戊烯基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烷基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    且R3为芳基或杂环烯基。

    在另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    且R3为芳基或杂环烯基。

    在又另一项具体实施方案中，环Z为环戊基或环戊烯基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为

    在又再另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烷基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为

    在又再另一项具体实施方案中，环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基，-R1-R10为烷基、-(亚烷基)q-芳基或-(亚烷基)q-杂芳基，R2为-C(O)OR8或-C(O)NHSO2R11，且R3为

    在另一项具体实施方案中，环Z为

    -R1-R10为：

    R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    R3为：

    在另一项具体实施方案中，环Z为

    R10为双环状杂芳基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    R3为：

    在进一步具体实施方案中，环Z为

    -R1-R10为：

    R2为-C(O)OH、-C(O)NSO2CH3、

    R3为：

    在一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、

    在另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且R2为-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-(亚烷基)q-环烷基。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11。

    在又另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且R3为吡啶基，其中吡啶基可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-O-羟烷基、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基。

    在又再另一项具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基。

    在进一步具体实施方案中，R1为键结或-[C(R12)2)]r-，且环Z为下列之一：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如上文关于式(I)化合物所述被取代。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-C1、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团可如上文关于式(I)化合物所述任选地被取代；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团可如上文关于式(I)化合物所述任选地被取代；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；

    在一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团如上文关于式(I)化合物所述可任选地被取代；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内部的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。

    在一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团如上文关于式(I)化合物所述可任选地被取代；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且R10为：

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团如上文关于式(I)化合物所述可任选地被取代；

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R1为键结，或具有1-6个碳原子的烷基，

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中环Z可任选地在一或多个环碳原子上被烷基、-OH、-F、-Cl、-O-烷基、-CF3、环烷基烷基、芳基或环烷基取代。

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在进一步具体实施方案中，R1为键结或具有1-6个碳原子的烷基，

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、

    R3为：

    其为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、CN、-CF3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    环Z为：

    其中环Z可任选地在一或多个环碳原子上被烷基、-OH、-F、-Cl、-O-烷基、-CF3、环烷基烷基、芳基或环烷基取代。

    R6与R7各独立选自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R1为键结或-[C(R12)2]r-；且R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11；

    其中杂芳基、芳基噻嗪基-或芳基噻二唑基-可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代，或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为5-员杂环烯基或5-员杂芳基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；

    R3为苯基、吡啶基或

    其每一个可任选地被一至3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在进一步具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：

    其中虚线表示任选且另外的键结，且其中上述环Z基团如上文关于式(I)化合物所述可任选地被取代；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：

    其中环Z可被至多3个任选的环碳取代基取代，取代基为相同或不同，且其选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3和环烷基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；

    R3为：

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：

    其中环Z可被至多3个任选的环碳取代基取代，取代基为相同或不同，且其选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3和环烷基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为苯基、吡啶基或

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代取代基为相同或不同，且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2。

    在一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为苯基、吡啶基或

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2。

    在又另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、F、Cl、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)R8、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NH2。

    在一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为苯基、吡啶基或

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基；

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且

    R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；

    在进一步具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内部的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。

    在又另一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为

    其中虚线表示任选的且另外的键结，且其中上述环Z基团可任选地如权利要求1中所述被取代；

    R1为键结或-CH2-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为

    R6与R7各独立选自H、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧基、-OCF3、-NH2或-NHSO2CH3；且R10为：

    在一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中环Z为：

    其可被至多3个任选的环碳取代基取代，取代基为相同或不同，且其选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3和环烷基；

    R1为键结或-[C(R12)2]r-；

    R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；

    R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；且

    R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在一项具体实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：

    其中虚线表示任选的且另外的键结；

    R2为-C(O)OR9或-C(O)NHSO2R11；

    R6与R7各独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2和-NHSO2-烷基；

    R9为H或烷基；

    R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选地被至多4个取代基取代，取代基各独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R 12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R 12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；且

    R11为烷基、芳基或环烷基。

    在一项具体实施方案中，环Z为：

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11。

    在又另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11，其中R11为烷基、芳基或环烷基。

    在又再另一项具体实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11，其中R11为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、苯基或环丙基。

    在另一项具体实施方案中，R6与R7各为H。

    在进一步具体实施方案中，R6不为H，而R7为H。

    在一项具体实施方案中，R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在又另一项具体实施方案中，R10为双环状杂芳基，其可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R10为喹啉、喹啉酮、喋啶或喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在一项具体实施方案中，R10为喹啉或喹啉酮，其中任一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在一项具体实施方案中，R10为：

    在另一项具体实施方案中，R10为：

    在另一项具体实施方案中，R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在又另一项具体实施方案中，R10为：

    其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内部的字母″N″表示该环具有1或2个环氮原子。

    在一项具体实施方案中，R10为：

    在一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH；任选的键结不存在；且R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-OH、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH；任选的键结不存在；且R10为双环状芳基或双环状杂芳基，其每一个可为未被取代或任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤烷基、杂环烷基、杂环烯基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。

    在另一项具体实施方案中，R2为-C(O)OH；任选的键结不存在；且R10为喹啉、喹啉酮、喋啶或喋啶酮，其每一个可任选地被至多3个取代基取代，取代基为相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、卤烷基、-O-卤烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。

    在关于式(I)化合物的一项具体实施方案中，对R1，R2，R3，R6，R7，R10和Z互相独立地进行选择。

    在另一项具体实施方案中，式(I)化合物呈纯化形式。

    式(I)化合物的非限制性实施例包括但不限于下列化合物：

    和其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯类和前体药物。

    关于制造式(I)化合物的方法

    用于制造式(I)化合物的方法叙述在下文实施例中，且概述在反应式1-9中。

    反应式1说明一种制备式A4化合物的方法，其为关于制造式(I)化合物的可使用中间物。

    反应式1

    其中R6、R7和Z如涉及式(I)化合物中的定义，且R为任何羰基取代基，其被如上文关于式(I)化合物所定义的R2所涵盖。

    式A1 3，4-环稠合苯胺化合物可使用熟悉有机合成技术的人员所熟知的各种吲哚合成方法，包括但不限于经过类型A2与A3中间物的Fischer吲哚合成，被转化成式A4吲哚化合物，此方法叙述在Nazare等人，Angew.Chem.，116：4626-4629(2004)中。

    反应式2显示可用于制造化合物B4与B6的方法，其为关于制造式(I)化合物的可使用中间物。

    反应式2

    其中R6、R7和Z如涉及式(I)化合物中的定义，且R为任何羰基取代基，其被如上文关于式(I)化合物所定义的R2所涵盖。

    式B1双环状苯衍生物，其中R7为H，可被二溴化，获得化合物B2。选择性脱溴化作用提供其相应的单溴基类似物B3，其在钯催化环化作用条件下提供所要的中间物B4，其中R7为H。或者，式B1化合物，其中R7不为H，可被单溴化用获得化合物B5。然后，化合物B5可在钯催化环化作用条件下进行，提供所要的中间物B6，其中R7不为H。

    反应式3显示制造式C5化合物的替代方法，其类似于化合物B4与B6，且也为关于制造式(I)化合物的可使用中间物。

    反应式3

    其中R6、R7和Z如涉及式(I)化合物中的定义，且W′、Y和A定义在下文。

    式C1 2，6-二溴酚化合物，具有基团-A-Y-W′，其中A与Y为环Z的原子，且W′为能够与芳基溴化物基团，在正-丁基锂存在下进行环形成反应的基团，可使用熟悉有机合成的技术人员所已知的环形成反应被进行环闭合，以提供式C2化合物。双环状溴化物C2可依次被转化成式C3芳族醛。芳族醛C3可在叠氮基醋酸烷基酯存在下接受缩合反应，以提供式C4叠氮基化合物，其可使用熟悉合成有机化学的技术人员所熟知的方法，被转化成式C5的三环状吲哚。

    反应式4显示可用于制造式F化合物的方法，其为关于制造式(I)化合物的可使用中间物。

    反应式4

    其中R6、R7和Z如涉及式(I)化合物中的定义；R为任何羰基取代基，其被如上文关于式(I)化合物所定义的R2所涵盖；且W，W′，Y，A和A′定义在下文。

    式D1化合物，具有基团-A-Y-W′，其中A与Y为环Z的原子，且W′为能够与-A-Y-W′所连接的苯环进行环形成反应的基团，可进行熟悉有机合成的技术人员所熟知的许多环形成反应，以形成式F三环化合物。同样地，式D2化合物，具有基团-W-Y-A′，其中W与Y为环Z的原子，且A′为能够与-W-Y-A′所连接的苯环进行环形成反应的基团，可进行熟悉有机合成技的技术人员所熟知的许多环形成反应，以形成式F三环化合物。环形成方法的实施例包括但不限于如综合杂环合成(Pergamon出版社)；John等人，J.Org.Chem，47：2196(1982)；Maria等人，Synthesis，1814(2000)；Martin等人，J.Med.Chem.，44：1561(2001)；Morsy等人，Pak.J.Sci.Ind.Res，43：208(2000)；Koguro等人，Synthesis，911(1998)；Cowden等人，Tet.Lett.，8661(2000)；Norton等人，Synthesis，1406(1994)；Carl等人，Tet.Lett.，2935(1996)；Gunter等人，J.Org.Chem，46：2824(1981)中所公开的。

    反应式5说明式F中间化合物可通过用进一步被衍生化以提供式(I)化合物的方法，其中R2为-C(O)OH。

    反应式5

    其中R1，R3，R6，R7，R10和Z如涉及式(I)化合物中的定义；PG为羧基保护基；且X为卤基、-O-三氟甲烷磺酸基、-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属。

    式F中间化合物可使用熟悉有机合成技术人员所熟知的方法被转化成式G3-取代的吲哚。式G化合物，其中X为卤基或-O-三氟甲烷磺酸基，可接着与适当式R3-M化合物(其中M为B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属)，使用有机金属交叉偶合方法偶合。或者，式G化合物，其中X为-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属，可接着与适当式R3-M化合物(其中M为卤基或-O-三氟甲烷磺酸基)，使用有机金属交叉偶合方法偶合。适当交叉偶合方法包括但不限于Stille偶合(参阅Choshi等人，J.Org.Chem.，62：2535-2543(1997)，与Scott等人，J.Am.Chem.Soc.，106：4630(1984))、Suzuki偶合(参阅Miyaura等人，Chem.Rev.，95：2457(1995))、Negishi偶合(参阅Zhou等人，J.Am.Chem.Soc.，127：12537-12530(2003))和Kumada偶合(参阅Kumada，Pure Appl.Chem.，52：669(1980)与Fu等人，Angew.Chem.114：4363(2002))，以提供式H化合物。然后，可自式H化合物移除羧基保护基PG，且所形成的羧酸可使用下文反应式6-8中所述的方法衍生化，以制造适当R2基团，且制造式K化合物，其相应于式(I)化合物，其中R2为-C(O)OH。或者，可首先使式F化合物去除保护，且R2基团使用上述方法连接，以提供式J化合物。式J化合物可接着按上述与R3-X或R3-M化合物交叉偶合，以提供式K化合物。

    反应式6显示一种可用于制造式(I)化合物的方法，其中R2为-C(O)N(R9)SO2R11。

    反应式6

    其中R1，R3，R6，R7，R9，R10，R11和Z均如关于式(I)化合物的定义。

    式K 2-羧基吲哚化合物可与式R11SO2NH2化合物，在羰基二咪唑(CDI)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下偶合，以提供式L化合物，其相应于式(I)化合物，其中R2为-C(O)NHSO2R11。

    反应式7显示一种可用于制造式(I)化合物的方法，其中R2为-C(O)N(R9)2。

    反应式7

    其中R1，R3，R6，R7，R9，R10和Z均如关于式(I)化合物的定义。

    式K 2-羧基吲哚化合物可与式NH(R9)2的胺，在羰基二咪唑(CDI)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下偶合，以提供式M化合物，其相应于式(I)化合物，其中R2为-C(O)N(R9)2。

    反应式8显示一种可用于制造式(I)化合物的方法，其中R2为：

    反应式8

    其中R1，R3，R6，R7，R10和Z均如关于式(I)化合物的定义，且R2为：

    式K2-羧基吲哚化合物可被转化成式N化合物，其相应于式(I)化合物，其中R2为：

    使用美国专利申请US2005/0075331中所提出的方法。

    反应式9显示一种可用于制造式(I)化合物的方法，其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基。

    反应式9

    其中R1，R2，R6，R7，R10和Z均如关于式(I)化合物的定义，且PG为羧基保护基。

    式O 3-碘基吲哚化合物可使用Suzuki偶合反应，与2-羟基吡啶-3-二羟基硼烷偶合，以提供式P的R3取代的吲哚化合物。式P化合物可使用上文提出的方法进一步操作，以提供式Q化合物。然后，式Q化合物的2-羟基吡啶基部分基团可与盐酸反应，以提供式R化合物，其相应于式(I)化合物，其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基。

    反应式1-9中所描述的起始物质与试剂或可得自市售供货商，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，Mo)与Acros有机物质公司(Fair Lawn，NJ)，或可使用熟悉有机合成的技术人员所熟知的方法制成。

    本领域技术人员将明了，式(I)化合物的合成可能需要保护某些官能基(意即衍生化作用，以达成与特定反应条件的化学兼容性的目的)。关于式(I)化合物的各种官能基的适当保护基，和关于其安装与移除的方法，可参阅Greene等人，有机合成的保护基，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)。

    本领域技术人员将也明白，一种途径为最适宜的，这要根据附加取代基的选择而定。此外，本领域技术人员将明白，在一些情况中，步骤的顺序可不同于此处所提出的顺序，以避免官能基不兼容性，且据此修改该合成途径。

    本领域技术人员将明白，某些式1化合物的合成需要建构酰胺键结。可用于制造此种酰胺键结的方法，包括但不限于使用反应性羧基衍生物(例如酰卤或酯，在高温下)，或使用酸，伴随着偶合试剂(例如DECI、DCC)，伴随着用胺。

    所使用的起始物质，和使用反应式1-9中所提出的方法所制成的中间物，若需要，则可使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶化作用、层析等。此种物质可使用常规方式特征鉴定，包括物理常数与光谱数据。

    实施例

    一般方法

    市购可得的溶剂、试剂和中间物用收到时的情况使用。不能市购取得的试剂与中间物用如下文所述的方式制备。1H NMR光谱在BrukerAvance 500(500MHz)上获得，且用距Me4Si低磁场的ppm报告，其中质子数、多重性和偶合常数(用赫兹表示)用括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用应用生物系统(Applied Biosystems)API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC管柱进行：Altech铂C18，3微米，33毫米x7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，5-7分钟-95％CH3CN，7分钟-终止。给出保留时间与所发现的母离子。快速式管柱层析使用得自Biotage公司的预填充正相硅胶，或得自Fisher科学公司的散装(bulk)硅胶进行。除非另有指出，否则管柱层析使用己烷/醋酸乙酯的梯度洗脱，从100％己烷至100％醋酸乙酯进行。

    实施例1

    化合物12的制备

    步骤A-化合物12A的合成

    在5-氨基氢茚(5.00克，37.55毫摩尔)在醋酸(200毫升)中的溶液内，添加溴(15毫升)。将所形成的混合物搅拌1小时，然后浓缩至～100毫升。添加氯仿，以获得沉淀物。通过过滤分离固体，并用氯仿洗涤，提供化合物12A，为稍微淡色固体(12.63克)。熔点220-221℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.07(m，2H)，2.90(m，4H)，7.33(s，1H).

    步骤B-化合物12B的合成

    将氯化亚锡(0.89克)添加至化合物12A(1.0克，3.5毫摩尔)在醋酸(5毫升)与浓HCl水溶液(4毫升)中的溶液内。将所形成的混合物在回流下加热30分钟，然后冷却至室温。接着在真空中移除溶剂，并使所形成的残留物在NaOH水溶液与CH2Cl2之间分配。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。使合并的有机相用MgSO4脱水干燥，和浓缩，以提供粗制残留物，将其使用硅胶层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20)，提供化合物12B(0.501克)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95 & 6.93(d，J＝8.05Hz，1H)，6.59 & 6.57(d，J＝7.32Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.91(q，J＝7.32 &15.38Hz，4H)，2.07(五重峰，J＝7.32Hz，2H).

    步骤C-化合物12C的合成

    将Pd2(dba)3(185毫克)添加至化合物12B(0.455克，2.1毫摩尔)、三-叔-丁基膦(0.81毫升，在甲苯中的1.0M溶液)、二环己基甲胺(2.92毫升)和丙酮酸乙酯(0.9毫升)的二氧六环(20毫升)溶液中。将混合物在100℃和氮气下加热过夜。在冷却后，使反应混合物在CH2Cl2之间分配，并用HCl水溶液(1N)稀释。分离有机相，并用CH2Cl2萃取(2x)。使合并的有机相脱水干燥(MgSO4)，和在真空中浓缩。将粗制反应产物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷＝1∶10)，提供化合物12C(0.263克)。对C14H15NO2的MS实测值＝230.07(M+H).

    步骤D-化合物12D的合成

    在4℃下，将N-碘基琥珀酰亚胺(0.402克，2.05毫摩尔)添加至化合物12C(0.47克，2.05毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的允许搅拌溶液内。通过TLC监控反应，直到无起始物质残留为止(约1小时)。使反应物在EtOAc之间分配，并用硫代硫酸钠水溶液(5％)稀释。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液与水洗涤。将此粗产物直接使用在下一步骤中，无需纯化。将上述粗制吲哚与PdCl2(DPPF)2(0.141克，0.1当量)的SME(30毫升)溶液加热至90℃(油浴温度)，历时0.5小时，并逐滴添加硼酸(0.318克，1.2当量)与碳酸钾(1.197克，5当量)在H2O/DME(6毫升/6毫升)中的溶液。在添加完成时，将反应混合物加热至150℃(油浴)，历时2小时。在冷却后，添加3％硫酸钠水溶液，接着为EtOAc，并经过硅藻土过滤。使滤液在水与CH2Cl2之间分配。分离有机相，并用CH2Cl2进一步萃取水相。使合并的有机相脱水干燥(MgSO4)，和浓缩。将残留物使用硅胶层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶10)，提供化合物12D。对C20H20N2O3的MS实测值＝337.18(M+H).

    步骤E-化合物12E的合成

    在室温和氮气下，将2，4-二氟溴化苄(0.187克，1.5当量)逐滴添加至化合物12D(202毫克，0.6毫摩尔)与Cs2CO3在DMF中的允许搅拌溶液内。16小时后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离水相，用水洗涤三次，脱水干燥(MgSO4)，和浓缩。将残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20)，提供化合物12E(0.263克)，为白色固体。对C27H24N2O3的MS实测值＝463.18(M+H).

    步骤F-化合物12F的合成

    在氮气下，将氢氧化锂(53毫克，3当量)添加至乙酯12E(196毫克，0.42毫摩尔)在THF/H2O水溶液(3毫升/1毫升)中的允许搅拌溶液内。将所形成的反应混合物加热至100℃，历时4小时(油浴)。在冷却后，使反应物在CH2Cl2之间分配，并用HCl水溶液(1N)稀释。分离有机相，并用CH2Cl2萃取。使合并的有机相脱水干燥(MgSO4)，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷＝1∶10)，接着用EtOAc作为洗脱剂，提供化合物12F，为白色固体(95.2毫克)。对C25H20F2N2O3的MS实测值＝435.11(M+H).

    步骤G-化合物12G的合成

    将CDI(35毫克，1当量)添加至酸12F(95毫克)在THF中的允许搅拌溶液内，并将反应混合物在氮气下回流加热，历时2小时。在冷却后，添加甲烷磺酰胺(31毫克，1.5当量)，接着为DBU(0.26毫摩尔)。6小时后，使混合物在EtOAc之间分配，并用HCl水溶液(1N)稀释，分离有机相，且用EtOAc进一步萃取水相。使合并的有机相脱水干燥(MgSO4)，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，提供化合物12G(20.6毫克)。对C26H23F2N3O4S的MS实测值＝517.12

    步骤H-化合物12的合成

    将HCl(4N，在二氧六环中，10毫升)添加至密封管中的化合物12G(50毫克)内，并将所形成的悬浮液加热至80℃(油浴)，且允许在此温度下搅拌过夜。然后，使反应混合物冷却至室温，并在真空中移除溶剂，提供粗制残留物，将其用醚研制，且收集所形成的固体，提供化合物12(35.2毫克)。对C25H21F2N3O4S的MS实测值：498.03(M+H)+.1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.68(bs，1H)，12.50(bs，1H)，7.74(d，J＝6.59Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.37(d，J＝8.79Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.59-6.54(m，2H)，5.69(s，2H)，3.23(s，3H)，2.86-2.83(m，2H)，2.8-2.0(bs，2H)，1.95(s，2H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.864，161.097，158.974，157.059，156.602，154.687，144.974，136.933，136.884，135.826，135.781，128.571，127.140，127.083，127.004，126.944，123.307，123.155，122.083，117.030，116.962，116.837，116.769，115.700，115.628，115.511，114.911，114.726，108.947，106.806，106.194，72.068，66.255，41.665，41.102，32.178，31.747，24.874.

    实施例2

    化合物16的制备

    步骤A-化合物16A的合成

    在苯并噻唑-6-基胺(5.00克，33.25毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液内，添加硫酸银(10.5克，33.25毫摩尔)与碘(8.45克，33.25毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌48小时。将反应混合物添加至硫代硫酸钠中，并允许搅拌1小时，和过滤。用EtOAc(350毫升)萃取反应混合物，用盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0-100％)，提供化合物16A，为无色固体(1.7克)。

    步骤B-化合物16B的合成

    使化合物16A(1.7克，6.16毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液仔细地脱气，并用丙酮酸乙酯(0.965克，8.4毫摩尔)、DABCO和醋酸钯(139毫克，0.616毫摩尔)处理，接着在105℃下加热12小时。将反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取，且使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，和在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷0-70％)，提供化合物16B(500毫克)。

    步骤C-化合物16C的合成

    在化合物16B(430毫克，1.75毫摩尔)在氯仿(30毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(500毫升)萃取。将合并的有机层用盐水萃取，脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，预吸附在硅胶上，并使用快速式管柱层析纯化(1∶1EtOAc/己烷)，提供化合物16C，为无色固体。

    步骤D-化合物16D的合成

    在化合物16C(500毫克，1.35毫摩尔)在DME(15毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(413毫克，2.7毫摩尔)与Pd(dppf)Cl2(130毫克)，并将反应物在室温和氮气下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物用碳酸钾(932毫克，6.75毫摩尔)在10毫升水中的溶液处理，并在90℃下加热3小时。用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，在真空中浓缩，并在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，使用EtOAc/己烷(0至100％EtOAc)，提供化合物16D。

    步骤E-化合物16E的合成

    在化合物16D(100毫克，0.29毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(189毫克，0.58毫摩尔)与2，4-二氟溴化苄，并将所形成的反应物在室温下搅拌1小时。用EtOAc(300毫升)稀释反应混合物，并用盐水(2x100毫升)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0至100％EtOAc)，提供化合物16E，为无色固体。

    步骤F-化合物16的合成

    在化合物16E(200毫克，0.041毫摩尔)在甲醇/水/THF(各5毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂，并将所形成的反应物在回流下搅拌过夜。用HCl水溶液稀释反应混合物，并萃取至醋酸乙酯(100毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并将其本身使用在下一步骤中。使残留物溶在甲醇(1毫升)中，并用HCl水溶液(4M)处理，且在80℃下加热1小时。分离出大量白色固体，将其过滤，并干燥，提供化合物16。对C22H13F2N3O3S的MS实测值：438.00(M+H)+.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.15(s，1H)，8.01+7.98(d，J＝9.52Hz，1H)，7.79 &7.77(d，J＝8.79Hz，1H)，7.59 & 7.57(d，J＝6.59Hz，1H)，7.497 & 7.48(d，J＝5.86Hz，1H)，7.29(t，J＝9.52Hz，1H)，6.96(t，J＝9.50Hz，1H)，6.70(q，J＝8.79 & 15.38Hz，1H)，6.34(t，J＝7.32Hz，1H)，5.98(q，J＝16.11 &46.87Hz，2H).

    实施例3

    化合物9的制备

    步骤A-化合物9A的合成

    在5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.00克，25.00毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(9.00克，1.1毫摩尔)与溴基乙醛-二乙基缩醛(20克，5.00毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用NaOH水溶液(1M，500毫升)处理，并萃取至EtOAc(500毫升)中。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩(高真空，以蒸馏出DMF与溴基乙醛)，并使用快速式管柱层析纯化(己烷/EtOAc，0至100％)，提供化合物9A，为无色固体。

    步骤B-化合物9B的合成

    在化合物9A(2.3克，7.1毫摩尔)在氯仿(20毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺(1.77克，7.8毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌12小时。用EtOAc(200毫升)稀释反应混合物，并用水洗涤三次。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，0至50％EtOAc)，提供化合物9B，为无色固体(2.7克)。

    步骤C-化合物9C的合成

    在化合物9B(2.7克，6.00毫摩尔)在苯(30毫升)中的溶液内，添加多磷酸(3克)，并将所形成的反应物在回流下搅拌约1小时。然后，使用冷水使反应物淬灭，并将所形成的溶液萃取至EtOAc中。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(己烷∶EtOAc，1∶1)，提供化合物9C。

    步骤D-化合物9D的的合成

    在化合物9C(1.5克，4.33毫摩尔)在DME(20毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(795毫克，5.2毫摩尔)与Pd(dppf)2Cl2(408毫克)，并将反应物在室温和氮气下搅拌30分钟。将反应混合物添加至碳酸钾(2.4克，17.3毫摩尔)在10毫升水中的溶液内，并在90℃下加热1小时。用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供化合物9D，为无色固体(620毫克)。

    步骤E-化合物9E的合成

    在化合物9D(620毫克，1.86毫摩尔)在DMF(5.00毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(1.21克，3.72毫摩尔)与2，4-二氟溴化苄(577毫克，2.79毫摩尔)，并将所形成的反应物搅拌过夜。接着用水(250毫升)稀释反应混合物，并萃取至EtOAc(300毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供化合物9E(900毫克)。

    步骤F-化合物9F的合成

    在化合物9E(1.95毫摩尔)在甲醇/水/THF(15毫升，1∶1∶1)中的溶液内，添加氢氧化锂(10毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌4小时。使反应混合物用HCl水溶液(1N，20毫升)酸化，并萃取至EtOAc(250毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物9F，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤G-化合物9G的合成

    在化合物9F(0.34毫摩尔)在3毫升THF中的溶液内，添加CDI(0.5毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至回流，且允许在此温度下搅拌3小时。然后，使反应混合物冷却至0℃，并用甲烷磺酰胺与DBU处理。将所形成的反应混合物在室温下搅拌48小时。接着用EtOAc(100毫升)稀释，并用水与HCl水溶液(1N)洗涤所形成的溶液。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(丙酮/CH2Cl2，0至70％丙酮)，提供化合物9G(100毫克)。

    步骤H-化合物9的合成

    将化合物9G(100毫克，0.2毫摩尔)在二氧六环的4M溶液(5毫升)中的溶液加热至90℃，并将其在此温度下搅拌3小时。然后在真空中浓缩反应混合物，并用EtOAc稀释所形成的残留物。过滤固体产物，并用EtOAc，接着用乙醚洗涤，提供化合物9。对C24H17F2N3O5S的MS实测值：498.05(M+H)+.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.77(s，1H)12.70(s，1H)，7.97 & 7.966(d，J＝2.14Hz，1H)，7.87(q，J＝2.14 & 7.26Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.66 & 7.63(d，J＝8.97Hz，1H)，7.56 & 7.54(d，J＝9.40Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.99-6.86(m，2H)，6.65(t，J＝6.41Hz，1H)，6.468 & 6.464(d，J＝1.71Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.26(s，3H).

    实施例4

    化合物1的制备

    步骤A-化合物1A的合成

    使4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(410毫克，2.00毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液冷却至-78℃，并添加BBr3(6毫升溶液，1M)。然后，将所形成的反应物在0℃下搅拌3小时。接着，使用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc(200毫升)萃取所形成的溶液。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化，提供化合物1A。

    步骤B-化合物1B的合成

    在化合物1A(2.5克，13.10毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(5.12克，15.72毫摩尔)，接着为溴基乙醛-二乙基缩醛(12.90克，65.6毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用NaOH水溶液(1M，50毫升)处理，并萃取至EtOAc(250毫升)中。合并有机层，脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其使用快速式管柱层析纯化(己烷/EtOAc 0至100％)，提供化合物1B，为无色固体。

    步骤C-化合物1C的合成

    在化合物1B在苯(60毫升)中的溶液内，添加Amberlyst-15强酸性树脂(4.5克)，并将所形成的反应物加热至70℃，且允许在此温度下搅拌4小时。然后，使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(300毫升)稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0-30％EtOAc)，提供化合物1C(1.2克)。

    步骤D-化合物1D的合成

    在化合物1C(2.00克，9.3毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺(2.29克，10.2毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。然后，在真空中浓缩反应混合物，用水稀释，并萃取至EtOAc(300毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。用最少量的CH2Cl2稀释所形成的褐色残留物，并使用己烷研制。分离出化合物1D，为褐色固体，将其过滤，接着在真空中干燥(产量2.6克，84％)。

    步骤E-化合物1E的合成

    在化合物1D(2.6克，7.6毫摩尔)在DME(40毫升)中的溶液内，在氮气下，添加2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(3.5克，22.8毫摩尔)与Pd(dppf)2Cl2(616毫克)，并将所形成的反应物在室温和氮气下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物用碳酸钾(6.3克，45.6毫摩尔)在水(40毫升)中的溶液处理，并将所形成的溶液加热至90℃，且允许在此温度下搅拌1小时。接着用EtOAc(300毫升)稀释反应混合物，并在真空中浓缩所形成的溶液，提供粗制残留物，将其使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0至50％EtOAc)，提供化合物1E，为固体(2.0克)。

    步骤F-化合物1F的合成

    在吲哚1E(300毫克，0.93毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(604毫克，1.86毫摩尔)与2-氟基溴化苄(351毫克，1.86毫摩尔)，并将其在室温下搅拌12小时。用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，并用盐水(2x100毫升)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供化合物1F，为无色固体。

    步骤G-化合物1的合成

    在化合物1F(100毫克，0.23毫摩尔)在THF/水/甲醇(各4毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂(40毫克，1毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌4小时。用酸稀释反应混合物，并用EtOAc(200毫升)萃取。使有机层脱水干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，并将其本身使用在下一步骤中。将粗制酸(80毫克)在二氧六环(5毫升)与甲醇(1毫升)中的4M HCl中的溶液在80℃下加热3小时。在真空中浓缩反应混合物，并将粗制物使用反相HPLC纯化，使用下列条件，提供化合物1：Waters：Delta Pk，P/No11805，Wat 011805 300x30毫米(L/ID)C18，15mM，300A，343K16006(W)：流率：30毫升/分钟；移动相：30-70％提升的乙腈/水；0--＞40分钟。

    关于化合物1：对C23H15FN2O4的MS实测值：403.08(M+H)+.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.72(bs，1H)，7.84 & 7.83(d，J＝2.20Hz，1H)，7.68 & 7.66(dd，J＝6.59 & 2.20Hz，1H)，7.55 & 7.53(d，J＝8.79Hz，1H)，7.45 & 7.43(d，J＝8.79Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.02(t，J＝7.32Hz，1H)，6.963 & 6.957(d，J＝2.20Hz，1H)，6.60(t，J＝7.32Hz，1H)，6.33(t，J＝7.32Hz，1H)，5.95(s，2H).

    实施例5

    化合物4的制备

    步骤A-化合物4A的合成

    在3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(410毫克，2.00毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液内，在-78℃下添加BBr3(6毫升溶液，1M)，并将反应物在0℃下搅拌3小时。用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc(200毫升)萃取。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化，提供化合物4A。

    步骤B-化合物4B的合成

    在化合物4A(2.5克，13.10毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(5.12克，15.72毫摩尔)与溴基乙醛-二乙基缩醛(12.90克，65.6毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用NaOH水溶液(1M，50毫升)稀释处理，并萃取至EtOAc(250毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其使用快速式管柱层析纯化(己烷/EtOAc 0至100％)，提供化合物4B，为无色固体。

    步骤C-化合物4C的合成

    在化合物4B在苯(60毫升)中的溶液内，添加Amberlyst-15强酸性树脂(4.5克)，并将反应物在70℃下加热，且允许在此温度下搅拌4小时。使反应混合物冷却，用EtOAc(300毫升)稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(SiO2)EtOAc/己烷(0-30％)，提供化合物4C(1.2克)。

    步骤D-化合物4D的合成

    在化合物4C(2.00克，9.3毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺(2.29克，10.2毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，并用水稀释，且在EtOAc(300毫升)中萃取。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。使褐色残留物溶在最少量的CH2Cl2中，并用己烷研制。分离出化合物4D，为褐色固体，将其过滤，并在真空中干燥(产量2.6克，84％)。

    步骤E-化合物4E的合成

    在化合物4D(2.6克，7.6毫摩尔)在DME(40毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基吡啶基硼酸(3.5克，22.8毫摩尔)与Pd(dppf)2Cl2(616毫克)，并将其在室温和氮气下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物用碳酸钾(6.3克，45.6毫摩尔)在40毫升水中的溶液处理，并将所形成的溶液加热至90℃，且允许在此温度下搅拌1小时。用EtOAc(300毫升)稀释反应混合物，在真空中浓缩，并在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0至50％)，提供化合物4E(2.00克)。

    步骤F-化合物4F的合成

    在化合物4E(300毫克，0.93毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(604毫克，1.86毫摩尔)与2-氟基溴化苄(351毫克，1.86毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，并用盐水(2x100毫升)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供化合物4F，为无色固体。

    步骤G-化合物4G的合成

    在化合物4F(100毫克，0.23毫摩尔)在THF/水/甲醇(各4毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂(40毫克，1毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至回流，且允许在此温度下搅拌4小时。用HCl水溶液(1N)稀释反应混合物，并用EtOAc(200毫升)萃取。使有机层脱水干燥(MgSO4)，和在真空中浓缩，提供化合物4G，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤H-化合物4H的合成

    在化合物4G(150毫克，0.36毫摩尔)在5毫升THF中的溶液内，添加CDI(70毫克，0.43毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，并添加甲烷磺酰胺(40毫克，0.43毫摩尔)与DBU(100毫克，0.65毫摩尔)。将所形成的反应混合物在65℃下搅拌48小时，用EtOAc(150毫升)稀释，并用水与HCl水溶液(1N)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(丙酮/CH2Cl2，0至70％丙酮)，提供化合物4H，为无色固体。

    步骤I-化合物4的合成

    将化合物4H(80毫克，0.16毫摩尔)在二氧六环中的4M HCl(5毫升)与甲醇(1.5毫升)中的溶液在80℃下加热，并将其在此温度下搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的粗制残留物使用HPLC(反相)纯化，使用下列条件：管柱：Waters：Delta Pk，P/No 11805，Wat 011805300x30毫米(L/ID)C18，15mM，300A，343K16006(W)：30毫升/分钟流量；30-70％渐升乙腈/水；0--＞40分钟，提供化合物4，为无色固体(60毫克)。对C24H18FN3O5S的MS实测值：480.05(M+H)+.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.77(bs，1H)，12.61(bs，1H)，7.98+7.96(d，J＝6.04Hz，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.67(s，1H)，7.60 & 7.58(d，J＝7.69Hz，1H)，7.51 & 7.49(d，J＝8.24Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21(t，J＝8.79Hz，1H)，7.05(t，J＝7.69Hz，1H)，6.82(t，J＝7.69Hz，1H)，6.67-6.60(m，1H)，5.81(s，2H)，3.22(s，3H).

    实施例6

    化合物49的制备

    步骤A-化合物49A的合成

    使7-溴基噻吩(8.0克，37.5毫摩尔)在醚(50毫升)中的溶液冷却至-78℃，并用n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液，1.0当量)逐滴处理，并将所形成的反应物在-78℃下搅拌20分钟。接着用DMF(无水，5.4克，67.4毫摩尔)稀释反应混合物，并将其在-78℃下搅拌1小时。然后用水稀释反应混合物，并萃取至醚中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供化合物49A，为无色液体。

    步骤B-化合物49B的合成

    将刚制成的甲醇钠溶液(通过使(1.42克，62.0毫摩尔)溶在甲醇(30毫升)中而制成)逐滴添加至叠氮醋酸乙酯(7.99克，62毫摩尔)与化合物49A(5.1克，31毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的预冷却至-20℃的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着用EtOAc(200毫升)稀释。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供粗制黄色残留物，使其自醚与己烷再结晶，提供化合物49B(1.95克)。

    步骤C-化合物49C的合成

    将化合物49B(1.95克)在二甲苯(20毫升)中的溶液在回流下加热30分钟，接着冷却至室温。然后，在真空中浓缩反应混合物，直到出现固体沉淀物为止，并收集，提供化合物49C，为无色固体(1.1克)。

    步骤D-化合物49D的合成

    在化合物49C(1.00克，4.33毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，并用水稀释所形成的残留物，且萃取至EtOAc(300毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供化合物49D，为无色固体。

    步骤E-化合物49E的合成

    在化合物49D(1.2克，3.35毫摩尔)在DME(25毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羟基硼烷(1.52克，10毫摩尔)和Pd(pddf)2Cl2(324毫克)在室温和氮气下搅拌15分钟。然后，将反应混合物用碳酸钾(2.77克，20.1毫摩尔)在25毫升水中的溶液处理，并将所形成的反应物在90℃下加热，且允许在此温度下搅拌1小时。用EtOAc(300毫升)稀释反应混合物，在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0至70％EtOAc)，提供化合物49E。

    步骤F-化合物49F的合成

    在化合物49E(300毫克，0.90毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(585毫克，1.80毫摩尔)与2，4-二氟溴化苄(372毫克，1.80毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。接着用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，并用盐水(2x100毫升)洗涤有机层，然后脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物第一次使用快速式管柱层析在硅胶上(EtOAc/己烷，0至70％EtOAc)和第二次使用丙酮/CH2Cl2(0至50％丙酮)作为洗脱剂纯化，提供化合物49F，为无色固体。

    步骤G-化合物49的合成

    在化合物49F(100毫克，0.23毫摩尔)在THF/水/甲醇(各4毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂(40毫克，1毫摩尔)，并将所形成的反应物在回流下搅拌4小时。用HCl水溶液(1N)稀释反应混合物，并用EtOAc(200毫升)萃取。使有机层脱水干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，并用盐酸(在二氧六环中的4M溶液)稀释粗制残留物。在所形成的酸性溶液中，添加1毫升甲醇，并将所形成的混合物在90℃下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，并使所形成的残留物溶在EtOAc中。在所形成的溶液中添加己烷，直到分离出化合物49为止，并过滤，且以本身(45毫克)使用。对C23H14F2N2O3S的MS实测值：437.10(M+H)+.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.76(bs，1H)，7.81+7.87(d，J＝8.79Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.35-6.31(m，2H)，5.98(q，J＝16.84 & 40.27Hz，2H).

    实施例7

    化合物52的制备

    步骤A-化合物52A的合成

    使7-溴基噻吩(8.0克，37.5毫摩尔)在醚(50毫升)中的溶液冷却至-78℃，接着逐滴添加n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液，1.0当量)，并将所形成的反应物在-78℃下搅拌20分钟。将反应混合物用DMF(无水，5.4克，67.4毫摩尔)稀释，并允许在-78℃下搅拌1小时。然后，用水使反应混合物淬灭，并将所形成的溶液萃取至醚中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供化合物52A，为无色液体。

    步骤B-化合物52B的合成

    将刚制成的甲醇钠溶液(通过使(1.42克，62.0毫摩尔)溶在甲醇(30毫升)中而制成)逐滴添加至叠氮醋酸乙酯(7.99克，62毫摩尔)与5.1克(31毫摩尔)化合物52A在甲醇(30毫升)中的被预冷却至-20℃的溶液内。将所形成的反应物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(200毫升)稀释。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，提供黄色固体，使其自醚与己烷中再结晶，提供化合物52B(1.95克)。

    步骤C-化合物52C的合成

    将化合物52B在二甲苯中的溶液在回流下加热30分钟，然后冷却至室温，和在真空中浓缩，直到出现固体沉淀物为止。收集固体，提供化合物52C(1.1克)，为无色固体，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤D-化合物52D的合成

    在化合物52C(1.00克，4.33毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。然后，在真空中浓缩反应混合物，并用水稀释所形成的残留物，且萃取至EtOAc(300毫升)中。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(EtOAc/己烷，0至50％EtOAc)，提供化合物52D，为无色固体。

    步骤E-化合物52E的合成

    在化合物52D(1.2克，3.35毫摩尔)在DME(25毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羟基硼烷(1.52克，10毫摩尔)与Pd(dppf)2Cl2(324毫克)，并将所形成的反应物在氮气和室温下搅拌15分钟。然后，将反应混合物用碳酸钾(2.77克，20.1毫摩尔)在25毫升水中的溶液处理，并将所形成的反应物加热至90℃，且允许在此温度下搅拌1小时。接着用EtOAc(300毫升)稀释反应混合物，在真空中浓缩，并将所形成的残留物在硅胶上使用快速式管柱层析纯化，使用EtOAc/己烷(0-70％EtOAc)，提供化合物52E。

    步骤F-化合物52F的合成

    在化合物52E(300毫克，0.90毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(585毫克，1.80毫摩尔)与2，4-二氟溴化苄(372毫克，1.80毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌12小时。接着用EtOAc(250毫升)稀释反应混合物，并用盐水(2x100毫升)洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其首先使用硅胶上的快速式管柱层析(EtOAc/己烷，0至70％EtOAc)和再一次使用(丙酮/CH2Cl2，0至50％丙酮)纯化，提供化合物52F，为无色固体。

    步骤G-化合物52G的合成

    在化合物52F(100毫克，0.23毫摩尔)在THF/水/甲醇(各4毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂(40毫克，1毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至回流，且允许在此温度下搅拌4小时。用HCl水溶液(1N)稀释反应混合物，并萃取至EtOAc(200毫升)中。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物52G，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤H-化合物52H的合成

    在化合物52G(170毫克，0.37毫摩尔)在5毫升THF中的溶液内，添加CDI(74毫克，0.45毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至回流，且允许在此温度下搅拌2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，并用甲烷磺酰胺(43毫克，0.45毫摩尔)与DBU(100毫克，0.65毫摩尔)处理。将所形成的反应物加热至65℃，并允许在此温度下搅拌12小时。在此段时间后，将其用EtOAc(150毫升)稀释，并用水与HCl水溶液(1N)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式管柱层析纯化(丙酮/CH2Cl2，0至50％丙酮)，提供化合物52H。

    步骤I-化合物52的合成

    在化合物52H(110毫克，0.21毫摩尔)在HCl(4M，在二氧六环中)中的溶液内，添加1毫升甲醇，并将所形成的反应物加热至90℃，且允许在此温度下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，并使所形成的残留物溶在EtOAc中，然后使用HPLC(反相)纯化，使用下列条件，提供化合物52：管柱：Waters Delta Pk，P/NO 11805，Watman 011805 300x30毫米(L/ID)C18，15mM，300A，343K16006(W)；流率：30毫升/分钟；流动相：30-70％渐升乙腈/水，历时40分钟。

    关于化合物52：对C24H17F2N3O4S2的MS实测值：513.97(M+H)+.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.77(bs，1H)，12.50(bs，1H)，7.97 & 7.95(d，J＝6.59Hz，1H)，7.84 & 7.82(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65 &7.63(d，J＝8.79Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.66-6.59(m，2H)，5.82(s，2H)，3.25(s，3H).

    实施例8

    化合物51的制备

    步骤A-化合物51A的合成

    在1，3-苯并噻唑-5-胺(16克，107毫摩尔)在浓HCl(180毫升)中的悬浮液内，在-10℃下，极慢地添加亚硝酸钠(7.66克，111毫摩尔)在水(35毫升)中的溶液。在添加后，将混合物在-5℃至0℃下激烈搅拌0.5小时。接着，在反应混合物中逐滴添加氯化锡(II)(81.0克，359毫摩尔)在浓HCl(60毫升)中的溶液。在添加期间，内部温度被保持在在或低于-5℃，并将所形成的悬浮液在-10℃至20℃下搅拌约1.5小时。滤出沉淀物，并用少量水冲洗烧瓶。使所收集的固体溶在水(100毫升)中，并在所形成的溶液中添加Na2S.9H2O(39克)。将水层使用50％氢氧化钠水溶液(4毫升)调整至pH 11。通过过滤移除固体，并用水洗涤。用THF/醋酸乙酯(1∶2)(2x200毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物51A(14.8克，84％)，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤B-化合物51B的合成

    在化合物51A(14.8克，89.6毫摩尔)在乙醇(300毫升)中的溶液内，在室温下添加丙酮酸乙酯(15毫升，137毫摩尔)与醋酸(1.35毫升)。将反应物加热至回流，并允许在此温度下搅拌2.5小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物，并用醋酸乙酯(300毫升)与0.1N碳酸钠水溶液(300毫升)稀释所形成的残留物。使已分离的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其在硅胶上使用快速式层析纯化(EtOAc∶己烷，0至50％EtOAc)，提供化合物51B(22.7克，96％)。

    步骤C-化合物51C的合成

    将化合物51B(22克，83.6毫摩尔)磨成粉末，接着与多磷酸(180克)混合。将两相混合物在110℃下激烈搅拌1.5小时，然后冷却至室温，并倒入冰水中。将混合物的水层使用氢氧化铵水溶液(37N)碱化至pH 11。将所形成的混合物用300毫升醋酸乙酯/THF(2∶1)萃取四次。使合并的有机物质脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，其包含化合物51C与51C′。将粗制残留物在硅胶上使用快速式层析纯化(EtOAc∶己烷，0至50％EtOAc)，提供化合物51C(2.55克，12％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.28(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52 & 7.50(dd，J＝0.6Hz & 8.5Hz，1H)，7.40 & 7.39(dd，J＝0.9Hz & 2.2Hz，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz & 7.3Hz，2H)，2.85(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).13CNMR(125MHz，d6-DMSO)：δ166.4，161.0，136.3，126.9，126.7，120.5，117.8，110.8，109.1，105.1，60.4，19.6，14.2.对C13H12N2O2S的HRMS计算值：261.0698(M+H)+.实测值：261.0701.

    步骤D-化合物51D的合成

    在化合物51C(2.55克，10.4毫摩尔)在丙酮(400毫升)中的溶液内，在室温下添加N-碘基琥珀酰亚胺(15.8毫摩尔)。将所形成的反应物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩，并使所形成的残留物用醋酸乙酯(150毫升)溶解。收集有机层，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(80毫升)洗涤。接着用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取水层，并使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物51D(定量)，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.66(s，1H)，9.49(s，1H)，8.06 & 8.04(dd，J＝3.47Hz & 8.83Hz，1H)，7.66 & 7.65(dd，J＝3.15Hz& 8.51Hz，1H)，4.40(q，J＝4.42Hz & 4.39Hz，2H)，1.40(dt，J＝3.47Hz& 7.09Hz，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ160.25，154.74，146.47，146.25，135.83，127.14，126.49，125.64，119.00，111.86，60.71，14.19.关于C12H9IN2O2S的M.S.实测值：373.17(M+H)+.

    步骤E-化合物51E的合成

    在化合物51D(10.4毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(225毫升)中的溶液内，添加Pd(dppf)2Cl2(1.05毫摩尔)，并将所形成的溶液使用氩起泡脱气5分钟。接着，将被脱气的溶液加热至90℃，并允许搅拌0.5小时。在第二个烧瓶中，使2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(14.6毫摩尔)与碳酸钾(52.1毫摩尔)溶在二甲氧基乙烷(75毫升)与水(75毫升)中，并使所形成的溶液用氩起泡脱气5分钟，然后，将第二个烧瓶的内含物添加至含有化合物51D的溶液中。将所形成的两相混合物加热至90℃，并允许在此温度下激烈搅拌。4小时后，使反应物冷却至室温，并在室温下，通过添加亚硫酸钠(3.6克)在水(80毫升)中的溶液使反应淬灭。将醋酸乙酯(200毫升)与水(100毫升)添加至被淬灭的反应物中，并分离各层。用醋酸乙酯(2x200毫升)萃取水层，并使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物51E(100％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.41(s，1H)，9.21(s，1H)，8.19 & 8.18(ddd，J＝0.63Hz，1.89Hz & 5.04Hz，1H)，7.99(d，J＝8.83Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝8.83Hz，1H)，7.04(q，J＝5.04Hz & 2.21Hz，1H)，4.17(q，J＝7.25Hz & 6.94Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.09(t，J＝7.09Hz，3H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ161.42，160.80，154.43，152.61，146.80，145.17，140.71，135.05，126.34，123.64，120.32，118.25，116.36，116.02，111.75，60.10，39.00，13.78.对C18H15N3O3S的M.S.实测值：354.04(M+H)+.

    步骤F-化合物51F的合成

    在化合物51E(0.71毫摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液内，在室温下添加2-溴-二甲苯(1.00毫摩尔)与碳酸铯(1.23毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时，然后，将醋酸乙酯(200毫升)与水(100毫升)添加至反应混合物中，并分离各层。用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。用水(2x100毫升)洗涤合并的有机层。使已分离的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其使用快速式层析纯化，提供化合物51F(0.21克，65％)。对C26H23N3O3S的M.S.实测值：458.11(M+H)+.

    步骤G-化合物51G的合成

    在化合物51F(0.21克，0.45毫摩尔)在四氢吡喃(2毫升)与甲醇(3毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂单水合物(60毫克，1.43毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后，置在微波反应器中，历时20分钟(120℃，高功率)。然后，在真空中浓缩反应物，并将醋酸乙酯(50毫升)与四氢呋喃(50毫升)添加至残留物中。通过添加5％磷酸使水层酸化至pH＝1，并分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)进一步萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，并过滤，和在真空中浓缩，提供化合物51G(100％)。对C24H19N3O3S的M.S.实测值：430.10(M+H)+.

    步骤H-化合物51H的合成

    在化合物51G(132毫克，0.31毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液内，添加羰基二咪唑(60毫克)。使所形成的悬浮液在75℃下回流1小时，接着冷却至室温，然后添加甲烷磺酰胺(70毫克，0.74毫摩尔)与1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(0.11毫升)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌48小时。将醋酸乙酯(80毫升)、四氢呋喃(10毫升)和1％磷酸水溶液(50毫升)添加至反应混合物中，并分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上使用快速式层析纯化，提供化合物51H(106毫克，68％)。

    步骤I-化合物51的合成

    将化合物51H(103毫克，0.20毫摩尔)在4N HCl(4.5毫升，在1，4-二氧六环中)中的溶液置在密封管中，加热至90℃，并将其在此温度下搅拌3小时。然后，使反应混合物冷却至室温，和在真空中浓缩。将粗产物使用反相HPLC纯化，提供化合物51(35毫克，35％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.72(s，1H)，12.57(s，1H)，9.32(s，1H)，8.04(d，J＝8.83Hz，1H)，7.98(d，J＝6.62Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.21(d，J＝7.57Hz，1H)，7.12(t，J＝7.41Hz，1H)，6.98(t，J＝7.57Hz，1H)，6.59(t，J＝6.62Hz，1H)，6.23(d，J＝7.88Hz，1H)，5.79(s，2H)，3.09(s，3H)，2.40(s，3H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ163.64，162.74，160.88，155.03，146.60，142.59，136.12，135.32，134.60，132.27，129.89，129.01，127.38，127.07，126.72，125.92，124.64，119.03，114.42，110.27，106.96，73.69，45.91，18.71.对C24H20N4O4S2的M.S.实测值：493.06(M+H)+.

    实施例9

    化合物56的制备

    步骤A-化合物56A的合成

    将溴(11.3毫升)添加至5-氨基-2，2-二氟苯并二氧杂五环烯(Maybridge，5.0克，28.9毫摩尔)在醋酸(150毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。用二氯甲烷(50毫升)稀释所形成的残留物，并过滤固体，用二氯甲烷(4x15毫升)洗涤，和在真空下干燥，提供化合物56A(8.2克，86％)，为黄色固体。对C7H3Br2F2NO2的M.S.实测值：331.93(M+H)+.

    步骤B-化合物56B的合成

    在化合物56A(4.48克，13.5毫摩尔)在醋酸(冰乙酸，20毫升)与浓HCl(16.0毫升)中的悬浮液内，添加氯化亚锡(3.36克，14.9毫摩尔)。将所形成的悬浮液加热至110-115℃，并允许在此温度下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，和在真空中浓缩。在残留物中添加二氯甲烷(80毫升)与1N氢氧化钠水溶液(80毫升)，并分离各层。用二氯甲烷(2x80毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物56B(2.68克，79％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，5.48(s，2H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ143.7，141.6，133.1，130.7，109.5，108.4，87.5.对C7H4BrF2NO2的M.S.实测值：254.00(M+H)+.

    步骤C-化合物56C的合成

    使化合物56B(2.66克，10.6毫摩尔)溶在无水二氧六环(100毫升)中。在此溶液中添加二环己基甲胺(14.8毫升，69.1毫摩尔)、三-叔-丁基膦(0.83克，4.10毫摩尔)、Pd2(dba)3(971毫克，1.06毫摩尔)和丙酮酸乙酯(4.60毫升，42.0毫摩尔)。将混合物加热至100℃，并允许搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(300毫升)与1N HCl水溶液(300毫升)稀释。分离各层，并用二氯甲烷(2x150毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上使用快速式层析纯化，提供化合物56C(1.79克，62％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.40(s，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31 & 7.30(dd，J＝0.9Hz & 8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz & 7.3Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ160.5，136.1，135.8，134.4，133.6，130.1，111.6，108.1，107.4，101.6，60.9，14.1.

    步骤D-化合物56D的合成

    在室温下，使化合物56C(1.79克，6.62毫摩尔)溶在丙酮(150毫升)中。在混合物中添加N-碘基琥珀酰亚胺(1.70克，7.18毫摩尔)，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物。使残留物溶在醋酸乙酯(100毫升)中，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(50毫升)洗涤。分离各层，并用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物56D(2.47克，94％)。

    步骤E-化合物56E的合成

    使化合物56D(2.46克，6.21毫摩尔)溶在1，2-二甲氧基乙烷(75毫升)中。在混合物中添加PdCl2(dppf)2(510毫克，0.63毫摩尔)。将所形成的悬浮液加热至90℃，并用氮起泡脱气15分钟。在第二个烧瓶中，使2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(1.15克，7.52毫摩尔)与碳酸钾(4.30克，31.1毫摩尔)溶在二甲氧基乙烷(25毫升)与水(25毫升)中。使混合物用氮起泡脱气5分钟，然后转移至第一个烧瓶。将所形成的混合物在90℃下激烈搅拌3.5小时，接着冷却至室温。然后，将亚硫酸钠(4.3克)在水(57毫升)中的溶液添加至混合物中，接着加醋酸乙酯(150毫升)，并分离各层。用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取水层，并使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物在硅胶上使用快速式层析纯化，提供化合物56E(0.96克，41％)。对C18H14F2N2O5的M.S.实测值：377.02(M+H)+.

    步骤F-化合物56F的合成

    在室温下，使化合物56E(250毫克，0.66毫摩尔)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中。在混合物中添加2-氟基溴化苄(175毫克，0.92毫摩尔)与碳酸铯(325毫克，1.00毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。将醋酸乙酯(200毫升)与水(100毫升)添加至反应混合物中，接着分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水层。用水(2x50毫升)洗涤合并的有机层，然后脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物56F(0.27克，84％)。对C25H19F3N2O5的M.S.实测值：485.10(M+H)+.

    步骤G-化合物56G的合成

    在化合物56F(0.55毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂单水合物(2.19毫摩尔)，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌5分钟，接着置在微波反应器中，历时20分钟(120℃，高功率)。然后在真空中浓缩混合物，并用醋酸乙酯(50毫升)与四氢呋喃(50毫升)稀释所形成的残留物。将水层使用1N HCl溶液酸化至pH1，并分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)进一步萃取水层，并使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物56G(100％)。对C23H15F3N2O5的M.S.实测值：457.09(M+H)+.

    步骤H-化合物56H的合成

    在室温下，使化合物56G(143毫克，0.31毫摩尔)溶在四氢呋喃(5.0毫升)中。在混合物中添加羰基二咪唑(65毫克，0.40毫摩尔)。使此悬浮液在75℃下回流1小时，接着冷却至室温，然后添加甲烷磺酰胺(60毫克，0.63毫摩尔)与1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.00毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌68小时。将醋酸乙酯(80毫升)、四氢呋喃(10毫升)和1％磷酸水溶液(50毫升)添加至反应混合物中，并分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水层。使合并的有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物56H(113毫克，68％)。对C24H18F3N3O6S的M.S.实测值：534.04(M+H)+.

    步骤I-化合物56的合成

    将化合物56H(65毫克，0.12毫摩尔)在HCl(4N，在二氧六环中，5.0毫升)中的溶液，在密封管中加热至90℃，并将其在此温度下搅拌2小时。接着，使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其使用反相HPLC纯化，提供化合物56(44毫克，69％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.77(s，1H)，12.49(s，1H)，7.82 & 7.81(dd，J＝1.58Hz & 6.94Hz，1H)，7.61(t，J＝5.20Hz，1H)，7.50(d，J＝8.83Hz，1H)，7.45(d，J＝9.14Hz，1H)，7.33(q，J＝6.31Hz & 7.57Hz，1H)，7.22(t，J＝9.46Hz，1H)，7.09(t，J＝7.57Hz，1H)，6.89(t，J＝7.72Hz，1H)，6.56(t，J＝6.62Hz，1H)，5.76(s，2H)，3.23(s，3H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ161.81，160.59，158.65，157.27，145.62，143.33，137.17，135.62，135.24，134.57，129.54，128.67，127.17，124.10，123.99，123.79，115.23，111.32，107.34，106.68，106.45，42.10，40.95.

    对C23H16F3N3O6S的M.S.实测值：520.04(M+H)+.

    实施例10

    化合物59的制备

    步骤A-化合物59A的合成

    使2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(TCI，20.0克，121.8毫摩尔)在600毫升无水乙腈中的悬浮液冷却至0℃，并用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(14.25克，146.1毫摩尔)处理。将反应物搅拌10分钟，并添加EDCI(24.6克，158.3毫摩尔)，接着加HOBT(3.2克，24.2毫摩尔)，并将所形成的混合物搅拌5分钟。然后添加三乙胺(365.4毫摩尔)，并使反应混合物在室温下搅拌18小时，接着用1N HCl水溶液(250毫升)稀释，并用醋酸乙酯(1.0升)萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液(200毫升)、1N HCl水溶液(200毫升)和盐水(200毫升)相继洗涤。然后，使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物59A(23.37克，93％)，为无色油。对C11H13NO3的M.S.实测值：230.11(M+Na)+.

    步骤B-化合物59B的合成

    将氢化锂铝(丸粒，5.56克，146.5毫摩尔)在500毫升无水THF中的悬浮液在55℃和干燥大气下搅拌18小时，然后冷却至0℃，并添加化合物59A(23.37克，112.7毫摩尔)在500毫升无水THF中的溶液，历时45分钟。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着通过小心添加20％硫酸氢钠水溶液使反应淬灭，直到气体逸出停止。添加另外的20％硫酸氢钠水溶液(约5毫升)，并将所形成的溶液激烈搅拌15分钟。用醚(500毫升)与己烷(500毫升)稀释反应混合物，并经过短路径的硅藻土过滤，在真空中浓缩滤液，而得粗制残留物，将其使用中压液相层析法纯化(Biotage 75-M硅胶管柱，梯度液：在己烷中的0至30％醋酸乙酯)，提供化合物59B(9.00克，54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.10(s，1H)，7.51(q，J＝7.32Hz&5.13Hz，2H)，6.95(t，J＝7.69Hz，1H)，4.69(t，J＝8.79Hz，2H)，3.22(t，J＝8.42Hz，2H).

    步骤C-化合物59C的合成

    将刚制成的甲醇钠在甲醇中的溶液(2.5当量，通过使1.94克钠溶在80毫升甲醇中而制成)逐滴添加(历时20分钟)至化合物59B(5.0克，33.74毫摩尔)与叠氮醋酸乙酯(10.9克，84.36毫摩尔)在20毫升无水甲醇与20毫升无水THF中的被冷却(-20℃，内部温度)溶液内。进行此添加时要使内部反应温度不被允许上升到高于-10℃。然后，将反应物在-10℃下搅拌1小时，接着，使其温热至室温，历时1小时。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时(白色沉淀物形成)，接着，用饱和氯化铵水溶液(10毫升)使反应淬灭。使所形成的溶液混合物在醋酸乙酯(500毫升)与水(100毫升)之间分配。用盐水(80毫升)洗涤有机层，用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物在硅胶上使用管柱层析纯化(Biotage75-M管柱；梯度液：在己烷中的0至25％醋酸乙酯)，提供化合物59C(4.20克，52％)，为微黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.96(d，J＝8.06Hz，1H)，7.24(d，J＝6.59Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.88(t，J＝7.69Hz，1H)，4.58(t，J＝8.79Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.21(t，J＝8.79Hz，2H).

    步骤D-化合物59D的合成

    将化合物59C(4.0克，16.31毫摩尔)在60毫升二甲苯中的溶液加热至150℃，且允许在此温度下搅拌10分钟，接着冷却至室温，在此段时间内，白色固体形成。将此悬浮液在-20℃储存在冷冻器中，历时1小时，然后过滤，提供化合物59D，为白色固体(1.0克)。在真空中浓缩滤液，并将所形成的残留物在硅胶上使用管柱层析纯化(Biotage 40-S管柱；梯度液：在己烷中的0至35％醋酸乙酯)，提供另一数量的化合物59D(290毫克)(总产量＝1.29克，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.91(s，1H)，7.12(d，J＝8.06Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.95(d，J＝8.06Hz，1H)，4.65(t，J＝8.79Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.22(t，J＝8.79Hz，2H).

    步骤E-化合物59E的合成

    在化合物59D(1.45克，6.67毫摩尔)在50毫升氯仿与20毫升THF中的溶液内，在0℃下添加N-碘基琥珀酰亚胺(1.65克，7.34毫摩尔)。将所形成的反应物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，且将其在此温度下搅拌30分钟。接着用醋酸乙酯(100毫升)稀释反应混合物，并将所形成的溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(20毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和盐水(20毫升)相继洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上使用管柱层析纯化(Biotage 40-S管柱；梯度液：在己烷中的0至40％醋酸乙酯)，提供化合物59E(190毫克，10％)，为白色固体。对C12H10INO3的M.S.实测值：343.87(M+H)+.

    步骤F-化合物59F的合成

    在化合物59E(180毫克，0.524毫摩尔)在10毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(240毫克，1.573毫摩尔)，并使所形成的混合物脱气(真空/氩冲洗)，和添加PdCl2(dppf)2(10摩尔％，42毫克)。将所形成的混合物在室温下搅拌15分钟，并添加碳酸钾溶液(434毫克，3.144毫摩尔)。将所形成的褐色反应物加热至90℃，且允许在此温度下搅拌45分钟。然后，使反应混合物冷却至室温，并用醋酸乙酯(80毫升)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)与盐水(10毫升)相继洗涤，接着用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物在硅胶上使用管柱层析纯化(Biotage 25-S管柱；梯度液：在己烷中的10至50％醋酸乙酯)，提供化合物59F(140毫克，83％)，为白色固体。对C18H16N2O4的M.S.实测值：325.07(M+H)+.

    步骤G-化合物59G的合成

    在化合物59F(130毫克，0.400毫摩尔)在5毫升无水DMF中的溶液内，在0℃下添加2，5-二氟基溴化苄(99毫克，0.480毫摩尔)、碳酸铯(391毫克，1.200毫摩尔)和碘化四丁基铵(10毫克，催化剂)。将所形成的反应物在0℃下搅拌45分钟，接着温热至室温。然后用醋酸乙酯(80毫升)稀释混合物，并将所形成的溶液用水(10毫升)与盐水(10毫升)相继洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩，用提供粗制残留物，将其在硅胶上使用管柱层析纯化(Biotage 25-S管柱；梯度液：在己烷中的0至25％醋酸乙酯)，提供化合物59G(140毫克，78％)，为白色固体。对C25H20F2N2O4的M.S.实测值：451.12(M+H)+.

    步骤H-化合物59H的合成

    在化合物59G(140毫克，0.310毫摩尔)在8毫升四氢呋喃/水/甲醇(2∶1∶1)溶液中的溶液内，添加氢氧化锂单水合物(65毫克，1.554毫摩尔)。将反应物加热至50℃，且允许在此温度下搅拌5小时。用1N HCl水溶液(40毫升)稀释混合物，接着用二氯甲烷(3x25毫升)萃取。使合并的有机层脱水干燥(亚硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物59H(135毫克，99％)，为白色固体，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤I-化合物59I的合成

    在化合物59H(150毫克，0.343毫摩尔)在四氢呋喃(4.0毫升)中的溶液内，添加羰基二咪唑(69毫克，0.429毫摩尔)。使所形成的混合物在70℃下回流2小时，然后冷却至室温。将甲烷磺酰胺(41毫克，0.429毫摩尔)与1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(78毫克，0.514毫摩尔)添加至反应物中，并将所形成的反应混合物加热至40℃，且允许在此温度下搅拌48小时。用醋酸乙酯(60毫升)稀释反应混合物，并用1N HCl水溶液(10毫升)与盐水(10毫升)相继洗涤。使有机层脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物59I(103毫克，60％)，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.71(s，1H)，8.14 & 8.13(dd，J＝2.20Hz & 5.13Hz，1H)，7.79 & 7.77(dd，J＝2.20Hz & 7.32Hz，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.20(d，J＝8.79Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.58-6.53(m，1H)，5.65(s，2H)，4.55(d，J＝8.79Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.19-3.14(m，2H)，3.06(s，3H).

    步骤J-化合物59的合成

    将化合物59I(100毫克，0.194毫摩尔)在3毫升HCl(4M，在二氧六环中)与甲醇(1毫升)中的溶液置在密封管中，在90℃下加热，并将其在此温度下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，提供黄色固体残留物，将其使用反相HPLC纯化(Delta Pak，C 18，5微米，300A；300x30毫米内径；流率：30毫升/分钟；梯度液：在水中的40％乙腈，历时20分钟，接着增加至80％，历时30分钟，并停留在此处，历时10分钟)，提供化合物59(62毫克，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.78& 7.76(dd，J＝2.20Hz & 7.32Hz，1H)，7.62(d，J＝5.86Hz，1H)，7.55 &7.53(dd，J＝1.47Hz & 6.59Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.23-7.13(m，3H)，7.04(q，J＝4.39Hz & 3.66Hz，1H)，6.57(q，J＝6.59Hz，1H)，5.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.20-3.15(m，4H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ162.46，161.32，161.00，153.15，145.25，140.18，138.92，135.30，128.30，125.89，122.76，122.25，121.98，117.41，117.06，115.69，113.19，112.00，106.96，102.46，72.11，51.40，41.06，28.66.对C24H19F2N3O5S的M.S.实测值：500.14(M+H)+.

    实施例11

    化合物80的制备

    步骤A-化合物80B的合成

    将化合物80A(294.2毫克，0.99毫摩尔)、碳酸铯(488.67毫克，1.4998毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌12小时，然后在真空中浓缩。使所获得的残留物溶在EtOAc(200毫升)中，用盐水(100毫升)洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(SiO2，丙酮/己烷)，提供化合物80B(490毫克；产率＝65％)

    步骤B-化合物80C的合成

    将80B(490.00毫克，0.646毫摩尔)在HCl(4M，在二氧六环中，25毫升，供货商＝Aldrich)中的溶液在室温下搅拌4小时，并在真空中浓缩。使所获得的残留物在真空下干燥，且其可使用而无需进一步纯化。

    步骤C-化合物80的合成

    在化合物80C(100毫克，0.219毫摩尔)在THF(4毫升)与水(4毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂单水合物(64.2毫克，1.53毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物使用HPLC(反相)纯化，使用下列条件：管柱：Waters：Delta Pk，P/No11805，Wat 011805 300x30毫米(L/ID)C18，15μM，，343K16006(W)：30毫升/分钟流量；10-100％渐升THF/含有0.01％TFA的水；渐升＝0--＞60分钟，提供化合物80，为无色固体。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ12.48(s，1H)，11.74(b，2H)，7.90(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝1.8 & 6.7Hz)，7.42(d，1H，J＝10.8Hz)，7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(d，1H，J＝11.0Hz)，6.33(t，1H，J＝6.7Hz)，5.90(s，2H)，6.00-4.4(b，2H).

    实施例12

    化合物114的制备

    在化合物114A(200毫克，0.564毫摩尔)与碳酸铯(600毫克，1.85毫摩尔)在DMF(3毫升)中的悬浮液内，添加化合物EE2(520毫克，～50％纯度，～1毫摩尔)，并将所形成的混合物在室温下搅拌约15小时。用醋酸乙酯(100毫升)稀释反应混合物，接着用水(3x40毫升)洗涤，用硫酸钠脱水干燥，和在真空中浓缩。将所获得的残留物使用Combi-快速式层析纯化(12克硅胶管柱)，用己烷中的0-25％醋酸乙酯作为洗脱剂，提供化合物114B，为白色固体(210毫克，70％)。

    在15毫升压力容器中装填化合物114B(210毫克，0.40毫摩尔)、二氧六环中的HCl(4M，5毫升，20毫摩尔)和甲醇(2毫升)的溶液，并将所形成的反应物加热至90℃，且允许在此温度下搅拌约15小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物。使所获得的残留物用MeOH(～10毫升)悬浮，并在真空中再一次浓缩，以移除过量HCl。将所形成的残留物用甲醇(3x3毫升)洗涤，和在真空下干燥，提供白色固体(160毫克，76％)，将其用纯(solid)THF(8毫升)与LiOH水溶液(2.0毫升，1.0M，2.0毫摩尔)稀释。将所形成的反应物加热至回流，且允许在此温度下搅拌约7小时，然后冷却至室温。使反应混合物使用HCl(2.0毫升，1.0M，2.0毫摩尔)中和，并在真空中浓缩所形成的悬浮液。用水(2x20毫升)与甲醇(3毫升)洗涤所形成的残留物，接着在真空下干燥，提供化合物114，为白色固体(112毫克，75％)。对C26H17FN3O5的M.S.实测值：470.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，CD3OD，Na盐)：δ7.85(1H，dd，J＝6.9，2.2Hz)，7.64-7.60(2H，m)，7.44-7.37(3H，m)，6.97(1H，d，J＝10.4Hz)，6.91(1H，d，J＝2.2Hz)，6.51-6.49(1H，m)，6.34(2H，s)，5.65(1H，s).

    实施例13

    化合物117的制备

    使用上文实施例12中所述的方法，并利用适当偶合配对物合成化合物117。对C25H16FN4O5的M.S.实测值：471.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD，Na盐)：δ7.94(1H，d，J＝1.89Hz)，7.69(1H，dd，J＝6.94，1.89Hz)，7.53-7.40(4H，m)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.57Hz)，7.09(1H，d，J＝1.89Hz)，6.38(1H，t，J＝6.3Hz)，5.97(2H，s).

    实施例14

    化合物126的制备

    步骤A-化合物126B的合成

    将化合物126A(228.00克，1.19毫摩尔)、碳酸钾(247.47克，1.79摩尔)在DMF(3.00升)中的溶液用2-溴基-1，1-二乙氧基乙烷(197.54毫升，1.31摩尔)处理，并在135℃下加热7小时。在真空中浓缩反应混合物，并用EtOAc(3x2升)萃取。用NaOH水溶液(2M，4升)洗涤合并的有机层。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，提供化合物126B(362.00克，98％)，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤B-化合物126C的合成

    将化合物126B(352.00克，1.15摩尔)在甲苯(2500毫升，2.3摩尔)中的溶液用多磷酸(370.00克，3.4摩尔)处理，并在回流下加热5小时。在真空中浓缩反应混合物，用水(3升)稀释，并用EtOAc(4升)萃取。用NaOH水溶液(2升)洗涤有机层，过滤，在真空中浓缩，并在减压下通过蒸馏纯化，提供化合物126C(125.00克，50.8％)。沸点80℃(1毫米/Hg)，为无色液体，其在室温下固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.1 & 3.7Hz)，6.94(d，1H，J＝2.2Hz)，6.86(t，1H，J＝8.8Hz).

    步骤C-化合物126D的合成

    使化合物126C(124.12克，577.25毫摩尔)在醚(2.0升)中的溶液冷却至-78℃，并用2.5M正-丁基锂在己烷中的溶液(235.5毫升)逐滴处理，且允许在-78℃下搅拌15分钟。在此反应混合物中添加DMF(89.393毫升，1.15摩尔)，并允许在-78℃下搅拌30分钟。用甲醇(23.383毫升，577.25毫摩尔)使反应混合物淬灭，并温热至室温。用醚(300毫升)稀释反应混合物，和用水(300毫升)洗涤有机层。使已分离的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，提供化合物126D(89.00克，93.9％)。

    步骤D-化合物126E的合成

    将化合物126D(12.71克，77.45毫摩尔)、氯化锂(6.567克，154.9毫摩尔)、叠氮醋酸乙酯(20.00克，154.9毫摩尔；作为在CH2Cl2中的30％溶液添加)和二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(23.16毫升，154.9毫摩尔)的溶液，并搅拌2小时。通过TLC追踪反应的完成(EtOAc/己烷1∶4)。在完成时，用醋酸乙酯(1升)稀释反应混合物，并用水与HCl水溶液(400毫升)洗涤。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并将所获得的残留物使用快速式管柱层析SiO2纯化(EtOAc/己烷)，提供化合物126E(18.3克，80.6％)，为无色油。

    步骤E-化合物126F的合成

    将化合物126E(15.7克，53.5毫摩尔)与甲磺酰氯(8.29毫升，107毫摩尔)在二氯甲烷(87.7毫升，1.37毫摩尔)中的溶液，在-30℃下用三乙胺(52.2毫升，375.0毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷(400毫升)稀释。分离有机层，并用水、HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析纯化(SiO2，在(1∶1)己烷/CH2Cl2中的10％EtOAc)，提供化合物126F(12.6克，85.5％)。

    步骤F-化合物126G的合成

    将150毫升二甲苯在165℃下加热。在此沸腾的溶液中，逐滴添加化合物126F(11.2克，40.7毫摩尔)在二甲苯(70毫升，189.4毫摩尔)中的溶液。将反应混合物再搅拌20.0分钟，并使其冷却至室温，提供化合物126G，为沉淀物(7.00克，69.6％)，将其过滤，用己烷洗涤，和在真空下干燥。

    步骤G-化合物126H的合成

    在化合物126G(15.88克，64.23毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺(15.90克，70.66毫摩尔)，并将其在室温下搅拌2小时。用水(1000毫升)稀释反应混合物，并用EtOAc(1000毫升)萃取。用水(1000毫升)、硫代硫酸钠水溶液(5％水溶液，1升)洗涤有机层，和脱水干燥(MgSO4)。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，提供化合物126H(22.30克，93.04％)，为固体。

    步骤H-化合物126I的合成

    使化合物126H(22.000克，58.962毫摩尔)、2-甲氧基吡啶-3-基二羟基硼烷(13.527克，88.444毫摩尔)、(PPh3)2PdCl2(4.13克，5.88毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(250.0毫升)中的溶液脱气2分钟，并将其在室温下搅拌15分钟。将橘色反应混合物用碳酸钾(30.53克，220.9毫摩尔)在水(250.0毫升)中的溶液处理，并将其在90℃下搅拌3小时。黄色反应物转变成深橘色，伴随着起始物质的消失(TLC)。用EtOAc(1000毫升)稀释反应混合物，并用NaOH水溶液(500毫升，1M)洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使用快速式管柱层析SiO2纯化(THF/己烷0--＞60％)，提供化合物126I(16.65克，79.7％)，为淡褐色固体。

    步骤I-化合物126J的合成

    将化合物126I(4.50克，12.7毫摩尔)在甲醇(10毫升，246.9毫摩尔)中的溶液用二氧六环中的4M HCl溶液(100毫升)处理，并在90℃下，在耐压管中加热3小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所获得的残留物使用快速式管柱层析纯化(SiO2，THF/己烷0--＞100％)，提供化合物126J，为无色固体。

    步骤J-化合物126K的合成

    将化合物126J(810.00毫克，2.38毫摩尔)在水(25毫升)、THF(25毫升)和甲醇(25毫升，780.2毫摩尔)中的溶液用氢氧化锂单水合物(499.41毫克，11.901毫摩尔)处理，并在80℃下加热1小时。接着，将反应混合物使用1N HCl酸化，过滤，并在真空中干燥，提供化合物126K(627.00毫克，84.4％)，为无色固体。

    步骤K-化合物126L的合成

    在化合物126K(8.00克，25.6毫摩尔)与N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(9.82克，51.2毫摩尔)在DMF(153.85毫升)中的悬浮液内，添加三乙胺(35.71毫升，256.2毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，并用甲醇(100毫升)稀释所形成的残留物。过滤所形成的沉淀物，并干燥，提供化合物126L(5.90克，78.3％)。

    步骤L-化合物126M的合成

    将化合物126L(300毫克，1毫摩尔)、碳酸铯(664.40毫克，2.0392毫摩尔)和2-氯基-3-(氯基甲基)喹啉(432.46毫克，2.0392毫摩尔)在DMF(20毫升，200毫摩尔)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所获得的残留物与甲醇(20毫升)一起搅拌。过滤所形成的沉淀物，并干燥，提供化合物126M(410毫克，80％)。

    步骤M-化合物126的合成

    将化合物126M(130.00毫克，0.27668毫摩尔)在水(10毫升)与THF(10毫升)中的溶液用氢氧化锂单水合物(58.05毫克，1.38毫摩尔)处理，并将反应物在室温下搅拌3小时。用HCl水溶液(1M，3毫升)使反应混合物淬灭，并将混合物通过HPLC纯化(反相)，使用下列条件：管柱：Waters：Delta Pk，P/NO 11805，Wat 011805 300x30毫米(L/ID)C18，15μM，300A，343K16006(W)：30毫升/分钟流量；30-70％渐升乙腈/水；0--＞40分钟，提供化合物126(47.00毫克，34.82％)，为无色固体。

    实施例15

    化合物127的制备

    步骤A-化合物127B的合成

    在化合物127A(130毫克，0.442毫摩尔)与化合物AA7(225毫克，＜0.5毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(330毫克，1.01毫摩尔)。将所形成的反应物在室温下搅拌18小时，接着用醋酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)稀释。用水(2x60毫升)洗涤有机层，脱水干燥(硫酸镁)，过滤，和在真空中浓缩，提供产物127B(160毫克，63％)，将其在Waters SunfireC18管柱上使用反相HPLC进一步纯化(10μM，50x250毫米)，使用20-100％乙腈/水作为洗脱剂。对C30H20F2N4O6的MS实测值：470.9(M+H-100)+.

    步骤B-化合物127C的合成

    使化合物127B(150毫克，0.263毫摩尔)溶在1，4-二氧六环中(15毫升)的4M HCl内，并将反应混合物搅拌3小时，然后在真空中浓缩，提供粗制化合物127C(165毫克，定量)，将其按上述使用反相HPLC进一步纯化。对C25H12F2N4O4的MS实测值：471.0(M+H)+.

    步骤C-化合物127的合成

    在粗产物127C(100毫克，＜0.213毫摩尔，得自上述步骤B)在THF(10毫升)与水(10毫升)中的溶液内，添加LiOH水溶液(3.0毫升，3.0毫摩尔)。将反应物搅拌30分钟，接着，将反应混合物使用1N HCl水溶液(3.5毫升)酸化，并用醋酸乙酯(3x30毫升)萃取酸性溶液。使合并的有机萃取液用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩，提供残留物，将其按前文步骤A中所述，使用反相HPLC纯化，提供化合物127(26毫克，25％)。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ13.0(bs，1H)，12.3(bs，1H)，11.8(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.53(dd，J＝4.0，11.0Hz，2H)，7.42-7.41(m，2H)，7.10(s，1H)，6.34(t，J＝6.8Hz，1H)，6.01(s，2H).对C25H14F2N4O5的MS实测值：489.0(M+H)+.

    实施例16

    化合物212的制备

    在化合物127C(15.0毫克，0.0318毫摩尔)在THF(10.0毫升)中的溶液内，添加磺酰胺环丙基磺酰胺(8.0毫克，0.064毫摩尔)与NaH(4.0毫克，0.16毫摩尔)。将所形成的反应物在室温下搅拌3小时，接着用EtOAc(10毫升)稀释，并用水(10毫升)洗涤所形成的溶液。使有机相脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并将所形成的残留物按前文实施例14步骤A中所述，使用反相HPLC纯化，提供化合物212，为白色固体(3.5毫克，19％)。对C28H19F2N5O6S的MS实测值：592.3(M+H)+.

    实施例17

    化合物231的制备

    步骤A-化合物231B的合成

    将2-溴-酚(231.2毫摩尔，40克，26.8毫升，d 1.492)在460毫升DMF中的冰冷溶液用3-溴基-2-甲基丙-1-烯(1.1当量，24.5毫升，d 1.339)处理，接着添加碳酸钾(2.0当量，63.9克)与碘化四丁基铵(1.0克)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌，直到全部起始物质已经消耗为止。6小时后，使混合物在回转式蒸发器(高真空泵)中浓缩至其体积的三分之一。用醋酸乙酯(2.0升)稀释混合物，并用水(2x200毫升)与盐水(200毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩，获得粗产物，为微黄色油。将化合物231B使用球型瓶间的蒸馏，用各10克的批料(130℃/1毫米Hg)纯化，获得产物(49克，93％)，为无色油。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ7.57(1H，dd，J＝1.83，7.93Hz)，7.32(1H，ddd，J＝1.83，7.32，7.93Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.22，7.93Hz)，6.88(1H，ddd，J＝1.22，7.32，7.93Hz)，5.12(1H，s)，4.97(1H，s)，4.55(2H，s)，1.79(3H，s)；13C-NMR(125MHz，在dmso-d6中)：δ159.2，140.3，132.8，128.7，121.9，113.8，112.2，110.9，71.4，18.9ppm.

    步骤B-化合物231C的合成

    将1-溴基-2-(2-甲基-烯丙氧基)-苯(13.8克，60.76毫摩尔)在140毫升DMF(0.1克/毫升)中的溶液用醋酸钠(2.5当量，12.46克)、甲酸钠(1.2当量，4.95克)和氯化四乙铵水合物(1.2当量，72.91毫摩尔[183.72]13.4克)和25滴水处理。使混合物脱气(真空/氩冲洗)，并添加醋酸钯(II)(5摩尔％，682毫克)。将混合物在90℃下加热，并通过TLC追踪反应的流动(在己烷中的10％醋酸乙酯)。3小时后，使混合物冷却至室温，并用醚(500毫升)稀释。通过过滤移除固体，并用水(2x80毫升)与盐水(80毫升)洗涤滤液。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩。使微黄色残留物吸附在硅胶上，并在Biotage 65-M硅胶管柱上纯化。将管柱用己烷(200毫升)和0至10％醋酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱。获得产物231B(5.3克，60％)，为无色油。1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)：δ7.13(1H，m)，7.11(1H，d，J＝7.32Hz)，6.89(1H，ddd，J＝1.22，7.32，7.33Hz)，6.80(1H，d，J＝7.93Hz)，4.23(2H，s)，1.35(6H，s)；13C-NMR(125MHz，在CDCl3中)：δ159.1，136.5，127.9，122.2，120.5，109.6，84.4，41.9，27.5ppm.

    步骤C-化合物231D的合成

    将仲-丁基锂(1.2当量，36.43毫升，在环己烷中的1.4M溶液)逐滴添加至TMEDA(1.3当量，7.63毫升，d 0.775)在100毫升无水醚中的被冷却(-78℃)溶液中。5分钟后，逐滴添加3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃(6.3克，42.51毫摩尔)在醚(100毫升)中的溶液。将所形成的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并在0℃下30分钟。使微黄色溶液再一次冷却至-78℃，接着添加DMF(2.5当量，8.19毫升，d 0.948)。将混合物搅拌10分钟，接着温热至0℃，并再搅拌30分钟。通过添加1M HCl水溶液(1毫升)使反应淬灭。用1∶1醚/己烷(400毫升)稀释混合物，并用1M HCl水溶液(3x80毫升)与盐水(80毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩，提供化合物231C(约100％，7.49克)，为微黄色油，其可使用而无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)：δ10.20(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝1.22，7.32Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.22，7.32Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.32，7.32Hz)，4.40(2H，s)，1.37(6H，s)；13C-NMR(125MHz，在CDCl3中)：δ188.9，161.3，139.0，128.4，127.6，120.9，120.0，85.9，41.2，27.6ppm.LR-MS(ESI)：对C11H13O2[M+H]+的计算值177.09，实测值176.99.

    步骤D-化合物231E的合成

    使3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧甲醛(13.6克；77.45毫摩尔)在380毫升无水THF中的溶液冷却至0℃，并用氯化锂(2.0当量，6.56克)处理。将混合物激烈搅拌3分钟，接着添加叠氮醋酸乙酯溶液(2.0当量，80.0毫升，在甲苯中的25％溶液)。逐滴添加DBU(2.0当量，23.1毫升，d 1.018)在38毫升无水THF中的溶液。在添加完成后，将反应混合物再搅拌4小时，此时，TLC(在己烷中的20％醋酸乙酯)显示起始物质几乎完全消耗。用醋酸乙酯(1.0升)稀释反应混合物，并用0.5M HCl水溶液(3x200毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩。使残留物在硅胶管柱(8x18厘米)上纯化。将管柱用4升5至20％醋酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱，提供化合物231E(15.4克；65％)，为淡黄色油。1H-NMR(400MHz，在CDCl3中，按非对映异构混合物报告)δ7.19(0.7H，d，J＝7.93Hz)，7.12(0.3H，d，J＝7.32Hz)，7.09(1H，m)，6.93(0.7H，t，J＝7.32Hz)，6.91(0.3H，t，J＝7.32Hz)，5.31(0.7H，dd，J＝4.27，7.32Hz)，5.07(0.3H，dd，J＝7.32，7.32Hz)，4.34-4.20(5H，m)，3.30(0.3H，d，J＝7.32Hz)，3.02(0.7H，d，J＝7.32Hz)，1.34(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.32Hz)；13C-NMR(125MHz，在CDCl3中，主要非对映异构体)：δ168.7，155.7，136.9，125.7，122.3，121.2，121.1，85.0，71.8，66.1，62.0，41.8，27.4，14.1ppm；13C-NMR(125MHz，在CDCl3中，较少非对映异构体)：δ168.9，156.2，137.1，126.4，122.6，121.1，120.8，85.0，72.1，65.3，61.9，41.7，27.5，14.0ppm.

    步骤E-化合物231F的合成

    使2-叠氮基-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-3-羟基-丙酸乙酯(18.2克；59.61毫摩尔)在60毫升无水二氯甲烷中的溶液冷却至-30℃，并用甲磺酰氯(2.0当量，9.22毫升，d 1.480)处理。逐滴添加三乙胺(7.0当量，58.1毫升，d 0.726)在30毫升无水二氯甲烷中的溶液，历时30分钟(使内部温度保持在-40-30℃之间)。将所形成的浆液搅拌2小时，此时，TLC(在己烷中的20％醋酸乙酯)显示起始物质完全消耗。用醋酸乙酯(1.5升)稀释混合物，并用0.5M HCl水溶液(2x200毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩。使残留物吸附在硅胶上，并在硅胶管柱(9x17厘米)上纯化。将管柱用5升含有200毫升DCM的己烷中的2％THF洗脱，提供化合物231F(15.25克；90％)，为微黄色固体。1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)：δ8.04(1H，d，J＝7.93Hz)，7.18(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝1.22，7.32Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.32，7.93Hz)，4.36(2H，q，J＝7.32Hz)，4.28(2H，s)，1.39(3H，t，J＝7.32Hz)，1.34(6H，s)；13C-NMR(125MHz，在CDCl3中)：δ163.6，158.2，136.5，128.2，125.3，123.6，120.7，118.5，116.4，84.7，62.1，42.1，27.5，14.2ppm.

    步骤F-化合物231G的合成

    将2-叠氮基-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)丙烯酸乙酯(15.25克；53.07毫摩尔)在70毫升二甲苯中的溶液逐滴添加(历时30分钟)至正在搅拌且已预热至165℃的二甲苯(30毫升)中。在添加完成后，将混合物再搅拌10分钟，然后冷却至室温。将混合物保持在冷冻库(-30℃)中过夜。无晶体形成，在回转式蒸发器中浓缩混合物，将残留物在Biotage65-M硅胶管柱上纯化。将管柱用己烷中的5％THF洗脱，获得产物，在含有其它不纯物的洗脱份中。使这些洗脱份在回转式蒸发器中浓缩，提供化合物231G，其以白色固体沉淀(4.0克；30％)。再一次浓缩母液，获得第二批次的产物(1.0克，7％)。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ11.84(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.54Hz)，6.96(1H，d，J＝8.54Hz)，6.95(1H，s)，4.32(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.32Hz)，1.32(3H，t，J＝7.32Hz)，1.29(6H，s)；13C-NMR(125MHz，在dmso-d6中)：δ161.0，151.4，138.9，127.0，124.5，119.2，113.0，104.6，103.4，84.6，60.3，41.5，27.7，14.2ppm.LR-MS(ESI)：对C15H18NO3[M+H]+的计算值260.13，实测值260.02.

    步骤G-化合物231H的合成

    使3，3-二甲基-3，6-二氢-2H-1-氧杂-6-氮杂-indacene-7-羧酸乙酯(5.0克，19.28毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液冷却至-78℃，并用N-碘基琥珀酰亚胺(1.1当量，4.77克)在50毫升THF中的溶液处理。将混合物搅拌45分钟，接着通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)使反应淬灭。使产物溶在醋酸乙酯(500毫升)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)与盐水(80毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物231H(约100％，7.42克)，为深褐色固体，其可使用而无需进一步纯化。LR-MS(ESI)：对C15H17INO3[M+H]+的计算值386.03，实测值385.86.

    步骤H-化合物231I的合成

    将8-碘基-3，3-二甲基-3，6-二氢-2H-1-氧杂-6-氮杂-indacene-7-羧酸乙酯(7.42克；19.28毫摩尔)在200毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用2-甲氧基吡啶-3-二羟基硼烷(2.0当量，5.89克)与氯化双(三苯膦)钯(II)(0.1当量，1.34克)处理。将混合物搅拌10分钟，接着添加碳酸钾水溶液(4.0当量，38.5毫升，2M溶液)。将混合物在90℃下搅拌，并通过TLC追踪反应的流动(在己烷中的30％THF)。2小时后，将混合物用醋酸乙酯(700毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在回转式蒸发器中浓缩。使残留物吸附在硅胶上，并在Biotage 65-M硅胶管柱上纯化。将管柱用5至20％THF在己烷/DCM(9∶1)中的梯度液洗脱，获得产物(7.0克)，其含有数种不纯物。使试样(1.0克，2.73毫摩尔)溶在10毫升DMF中，并在反相制备的管柱上纯化(管柱：YMC，C18-反相，120A；500x50毫米I.D)；流率＝100毫升/分钟；梯度液：20％溶剂B，历时10分钟，接着增加至90％，历时50分钟，并保持5分钟(溶剂A：具有0.01％v/v TFA的水；溶剂B：THF)。进行三次注射，并自各次注射收集三份洗脱份，洗脱份A(340毫克)获得11％纯产物。洗脱份B(850毫克)获得29％化合物231I，具有少量不纯物；洗脱份C(520毫克)获得18％C7-甲氧基吡啶基(区域异构性)产物。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ11.86(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝1.83，4.88Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.83，7.32Hz)，7.08(1H，d，J＝7.93Hz)，6.99(1H，d，J＝7.93Hz)，6.98(1H，dd，J＝4.88，7.32Hz)，4.15(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.32Hz)，3.74(3H，s)，1.25(6H，s)，1.05(3H，t，J＝7.32Hz)；13C-NMR(125MHz，在dmso-d6中)：δ161.1，161.0，152.0，145.0，140.3，137.7，125.1，123.7，119.2，118.0，115.9，114.4，113.4，104.4，84.5，59.9，52.7，41.0，27.6，13.7ppm.LR-MS(ESI)：对C21H23N2O4[M+H]+的计算值367.17，实测值367.05.

    步骤I-化合物231J的合成

    使8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-3，6-二氢-2H-1-氧杂-6-氮杂-indacene-7-羧酸乙酯(840毫克，2.292毫摩尔)溶在二氧六环中的4M HCl溶液(20毫升)与甲醇(5毫升)内。将均匀溶液在密封管(95℃)中加热，直到全部起始物质已经消耗为止。3小时后，使混合物在回转式蒸发器中浓缩至干，提供化合物231J(约100％，807毫克)，为微黄色固体，使其在高真空下干燥，且其可使用而无需进一步纯化。

    步骤J-化合物231K的合成

    使3，3-二甲基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3，6-二氢-2H-1-氧杂-6-氮杂-indacene-7-羧酸乙酯(2.292毫摩尔)溶在20毫升2∶1THF/MeOH中，并添加(2毫升)水。将所形成的溶液用氢氧化锂单水合物(5.0当量，480毫克)处理，并加热至50℃，保持3小时。TLC(在二氯甲烷中的50％THF)显示起始物质完全消耗。将混合物用15毫升1M HCl水溶液处理，和在回转式蒸发器中移除挥发性物质，获得浓稠浆液，将其用1M HCl水溶液(15毫升)稀释。通过过滤(whatman#1)回收固体，提供化合物231K(480毫克，67％)，为淡绿色固体。产物含有不纯物，但未进行进一步纯化。

    步骤K-化合物231L的合成

    使3，3-二甲基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3，6-二氢-2H-1-氧杂-6-氮杂-indacene-7-羧酸(480毫克，1.480毫摩尔)悬浮在15毫升无水DMF中，并用EDCI(2.0当量，567毫克)与三乙胺(10当量，2.08毫升，d 0.720)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。在回转式蒸发器(高真空泵)中移除所有挥发性物质，并将残留物用2∶1醋酸乙酯/THF(60毫升)处理，并用1MHCl水溶液(3x10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。将有机层放在一旁过夜，并使白色沉淀物形成。将其通过过滤回收(50毫克；抛弃)，并使滤液浓缩至其体积的三分之一，且放在一旁2小时。形成沉淀物，并通过过滤回收(145毫克)，提供化合物231L，为白色固体。使滤液浓缩至几乎干涸，并放在一旁1小时。形成第二份产物，并通过过滤回收(170毫克)，获得合并的产率73％。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.83(1H，s)，9.21(1H，dd，J＝1.83，7.93Hz)，8.39(1H，dd，J＝1.83，4.88Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.88，7.93Hz)，7.40(1H，d，J＝8.54Hz)，7.16(1H，d，J＝8.54Hz)，4.56(2H，s)，1.39(6H，s)；LR-MS(ESI)：对C18H15N2O3[M+H]+的计算值307.11，实测值306.95.

    步骤L-化合物231M的合成

    使内酯(145毫克；0.473毫摩尔)悬浮在2.5毫升DMF中，并用2-氯基-3-氯基甲基-喹啉(1.20当量，120毫克)与碳酸铯(2.0当量，308克)处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时。TLC(在己烷中的40％THF)显示起始物质完全消耗。使用滤纸(whatman#1)过滤浆液，并用二氯甲烷(20毫升)、水(2x20毫升)和醚(2x20毫升)洗涤固体，提供化合物231M(约100％，227毫克)，为白色固体，其可使用而无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ9.35(1H，dd，J＝1.83，7.93Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.83，4.88Hz)，7.96(1H，m)，7.76(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝4.88，7.93Hz)，7.53(1H，d，J＝7.32Hz)，7.44(1H，d，J＝8.54Hz)，7.25(1H，d，J＝8.54Hz)，6.08(2H，s)，4.63(2H，s)，1.40(6H，s)；LR-MS(ESI)：对C28H21ClN3O3[M+H]+的计算值482.13，实测值481.99.

    步骤M-化合物231的合成

    使内酯(40毫克；0.100毫摩尔)悬浮在5毫升THF/水的2∶1混合物中，并用氢氧化锂单水合物(5.0当量，99毫克)处理。将混合物在室温下搅拌。1小时后，TLC(在己烷中的40％THF)显示起始物质完全消耗。通过添加1M HCl水溶液(3毫升)使反应淬灭，并在回转式蒸发器中移除THF。产物为白色固体沉淀，并使混合物溶在DMF(10毫升)中，且在制备HPLC上纯化(反C-18)，获得产物(60毫克，25％)，为白色固体。NMR显示得自氯喹啉的一部分不纯物，并将化合物用10毫升醚处理。过滤混合物，提供化合物231(35毫克)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.90(1H，宽s)，11.68(1H，宽s)，7.98(1H，d，J＝8.54Hz)，7.82(1H，d，J＝7.93Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.32，7.32Hz)，7.58(2H，m)，7.37(1H，d，J＝4.88Hz)，7.32(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.54Hz)，7.03(1H，d，J＝8.54Hz)，6.31(1H，dd，J＝6.71，6.71Hz)，5.90(2H，s)，4.27(2H，s)，1.29(6H，s)；LR-MS(ESI)：对C28H23ClN3O4[M+H]+的计算值500.14，实测值499.95.

    实施例18

    化合物87与228的制备

    步骤A-化合物228B的合成

    在5-氟基-2-甲氧基-吡啶-4-羧甲醛(0.3克，1.94毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的溶液内，添加硼氢化钠(0.037毫克，0.97毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。用EtOAc(50毫升)萃取反应混合物，用盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物228B，并将其以本身使用在下一步骤中。

    步骤B-化合物228C的合成

    在(5-氟基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇在5毫升THF与1.0毫升TEA中的溶液内，滴加0.45毫升甲磺酰氯在5毫升THF中的溶液，并将反应物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。用EtOAc(50毫升)萃取反应混合物，用盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物228C，并将其本身使用在下一步骤中。

    步骤C-化合物228D的合成

    在化合物(4)(0.687克，1.94毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(0.632克，1.94毫摩尔)与化合物(3)，并将所形成的反应物在室温下搅拌24小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用水、盐水洗涤。使合并的有机层脱水干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物228D0.80克，并将其本身使用在下一步骤中。

    步骤D-化合物228E的合成

    在化合物228D在水/THF(各15毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂(0.288克，12毫摩尔)，并将所形成的反应物在65℃下搅拌过夜。用HCl水溶液稀释反应混合物，并萃取至醋酸乙酯中。使合并的有机层脱水干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，提供0.755克产物228E。

    步骤E-化合物87的合成

    使化合物228E(450毫克，0.97毫摩尔)溶在耐压管中的5毫升二氧六环与5毫升4N HCl内，并将所形成的反应混合物加热至90℃，且使其保持在此温度下4小时。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩，提供粗产物，将其使用制备HPLC纯化，提供化合物87(150毫克，37％)。M.S.实测值：438.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.69(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.54(d，J＝11.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34(t，J＝6.6Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.27(s，1H).

    步骤F-化合物228的合成

    在化合物87(0.06克，0.14毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(0.091克，0.28毫摩尔)与2，2-二甲基-丙酸氯甲基酯(0.042克，0.28毫摩尔)，并将所形成的反应物在40℃下搅拌24小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用水，接着用盐水洗涤。使合并的有机层脱水干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供化合物228(0.003克)。M.S.实测值：780.4(M+H)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，6.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.83(d，J＝9.8Hz，1H)，6.37(t，J＝6.9Hz，1H)，6.01(m，2H)，5.81-5.77(m，4H)，5.75(s，2H)，5.70(m，1H)，1.26-1.22(m，18H)，1.16(s，9H).

    实施例19

    中间化合物AA7的制备

    步骤A-化合物AA2的合成

    使化合物AA1(6.00克，47.9毫摩尔)与无水碳酸钾(6.70克，48.5毫摩尔)在无水二氯甲烷(130毫升)中的混合物在盐-冰浴中冷却至-15℃，接着逐滴添加至溴(7.70克，48.2毫摩尔)在无水二氯甲烷(80毫升)中的溶液内。在添加完成后，将反应物在-15℃下搅拌1小时。将冰水(100毫升)添加至反应混合物中，并用二氯甲烷(2x100毫升)萃取水层。使合并的有机层用MgSO4脱水干燥，和在真空中浓缩，提供化合物AA2(11.0克，定量)，其可使用而无需进一步纯化。

    步骤B-化合物AA3的合成

    使化合物AA2溶在DMF(150毫升)中，并在此溶液中添加氰化铜(I)(11.0克，123毫摩尔)。将混合物加热至160℃，并允许在此温度下搅拌20小时。在冷却至室温后，用水(200毫升)、氯化铁(III)(42.0克，155毫摩尔)和浓盐酸(20毫升)添加至反应混合物中，并将所形成的反应物搅拌45分钟。然后，将反应混合物使用市购的氢氧化铵溶液碱化至pH＞10。接着用醋酸乙酯(4x400毫升)萃取该碱性溶液。用水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁脱水干燥，过滤，和在真空中浓缩。将所获得的残留物使用快速式层析纯化，提供化合物AA3(5.82克，81％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝12.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.08(s，3H).

    步骤C-化合物AA4的合成

    在AA3(2.0克，13.3毫摩尔)在无水甲醇(15毫升)中的溶液中，在室温下添加浓硫酸(4.0毫升)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌四天。冷却至室温后，将其倒入冰水中。接着，将混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀释，并用市购的氢氧化铵溶液使呈碱性(pH＞10)。分离各层。用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。使合并的有机溶液用MgSO4脱水干燥，和在真空中浓缩，提供粗产物，将其使用快速式层析纯化，提供化合物AA4(1.0克，41％)与一些被回收的AA3。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H).

    步骤D-化合物AA5的合成

    将化合物AA4(500毫克，2.73毫摩尔)在甲酰胺(6.0毫升)中的溶液在油浴中加热至150℃，并搅拌18小时。在冷却至室温后，添加醋酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)，并分离各层。用水(2x60毫升)洗涤有机溶液，用MgSO4脱水干燥，和在真空中浓缩，提供粗产物AA5(0.50克，定量)，其可使用而无需进一步纯化。对C9H7FN2O的MS实测值：179.0(M+H)+.

    步骤E-化合物AA6的合成

    在AA5(得自步骤4)在无水THF(20毫升)中的溶液，在室温下添加二碳酸二-叔-丁酯(1.84克，8.43毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(350毫克，2.86毫摩尔)和三乙胺(0.40毫升，2.87毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时。添加醋酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)，并分离各层。用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水层。使合并的有机溶液用MgSO4脱水干燥，和在真空中浓缩，提供粗产物，将其使用快速式层析纯化，提供化合物AA6(285毫克，36％)。对C14H15FN2O3的MS实测值：179.0(M+H-100)+.

    步骤F-化合物AA7的合成

    将AA6(282毫克，1.01毫摩尔)、NBS(253毫克，1.42毫摩尔)和AIBN(58毫克，0.353毫摩尔)在无水四氯化碳(60毫升)中的混合物在油浴中加热至90℃，并搅拌4小时。在冷却至室温，并在真空中浓缩后，使残留物溶在醋酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)中。分离各层。用水(100毫升)洗涤有机溶液，用MgSO4脱水干燥，和在真空中浓缩，提供粗产物AA7(453毫克，定量)，其可使用而无需进一步纯化。

    实施例20

    中间化合物BB2的制备

    步骤A-化合物BB1的合成

    将苯胺(6504毫升，713.8毫摩尔)、碳酸钾(54.4克，394毫摩尔)和水(300毫升)的混合物添加至2000毫升烧瓶中。将所形成的反应物使用室温水浴保持在室温下，并用机械搅拌器搅拌。通过添液漏斗逐滴添加3-氯-丙酰氯(75.18毫升，787.6毫摩尔)，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，并将所收集的固体用水(300毫升)、HCl水溶液(1M，2x300毫升)和水(300毫升)相继洗涤，接着干燥，提供化合物BB1(114.5克，87％)，其可使用而无需纯化。

    步骤B-化合物BB2的合成

    将N，N-二甲基甲酰胺(53.7毫升，694毫摩尔)加入三颈烧瓶中，并冷却至0℃，且用磷酰氯(177.7毫升，1906毫摩尔)逐滴处理。将反应物在该温度下搅拌10分钟，并用3-氯-N-苯基丙酰胺BB1(50.00克，272.3毫摩尔)处理，且在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在80℃下加热3小时，并慢慢倒入冰上。过滤分离出的固体，并仔细地用水(2x1000毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)洗涤，且溶在EtOAc(1升)中。使溶液脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并使所获得的残留物自沸腾的己烷中再结晶，提供化合物BB2(20克)。

    实施例21

    中间化合物CC5的制备

    步骤A-化合物CC1的合成

    使2，4-二氟甲苯(4.72克，36.8毫摩尔)在三氟醋酸(12.29毫升，159.5毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，接着添加N-碘基琥珀酰亚胺(9.59克，42.6毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌约15小时。然后，在真空中浓缩反应混合物，并使所获得的残留物溶在己烷(100毫升)中，用硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，接着脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的残留物使用球型瓶间的蒸馏纯化，提供化合物CC1(7.2克，77％)，为无色油。

    步骤B-化合物CC2的合成

    将化合物CC1(7.11克，28.0毫摩尔)、氰化锌(1.97克，16.8毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(3.23克，2.80毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液加热至90℃，并将其在此温度下搅拌1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并使所获得的残留物溶在水(400毫升)中，并用醚(400毫升)萃取。用氢氧化铵水溶液(1N)洗涤有机萃取液。使有机层脱水干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，提供残留物，将其使用快速式管柱层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，提供混合物，其含有产物与三苯膦。将此混合物使用升华作用，在1毫米/Hg下，在45℃下进一步纯化，提供化合物CC2(1.8克；产率＝42％)。

    步骤C-化合物CC3的合成

    将化合物CC2(1.400克，9.154毫摩尔)与肼(0.700毫升，22.3毫摩尔)在异丙醇(50毫升，653.1毫摩尔)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并将所获得的残留物使用快速式管柱层析纯化(SiO2，丙酮/己烷0→50％)，提供化合物CC3(330毫克，22％)。

    步骤D-化合物CC4的合成

    将化合物CC3(330.00毫克，1.998毫摩尔)、二碳酸二-叔-丁酯(2.6163克，11.98毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(48.817毫克，0.39959毫摩尔)在乙腈(15毫升，287.2毫摩尔)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并将所形成的残留物使用快速式管柱层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷0-20％)，提供化合物CC4(640.00毫克，68％)，为无色油。

    步骤E-化合物CC5的合成

    将化合物CC4(630.00毫克，1.3533毫摩尔)、N-溴基琥珀酰亚胺(337.22毫克，1.8947毫摩尔)和过氧化苯甲酰(65.563毫克，0.27067毫摩尔)在四氯化碳(20毫升)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并使所获得的残留物溶在EtOAc(300毫升)中。用硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤所形成的溶液，脱水干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所获得的残留物使用快速式管柱层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，提供化合物CC5，为无色油。

    实施例22

    中间化合物DD5与DD6的制备

    步骤A-化合物DD2的合成

    将化合物DD1(3克，24.5毫摩尔)在原甲酸三甲酯(15毫升)中的溶液用2滴浓HCl处理，并加热至80℃，保持2小时。使反应混合物冷却至室温，和在真空中浓缩，提供化合物DD2(3.65克)，其可使用而无需进一步纯化。对C8H8N2的M.S.实测值：133.2(M+H)+.

    步骤B-化合物DD3与DD4的合成

    在化合物DD2(24.5毫摩尔)在CH3CN(65毫升)中的溶液内，添加二碳酸二-叔丁酯(5.89克，27.0毫摩尔)、三乙胺(3.76毫升，27.0毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(300毫克，2.45毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至80℃，且允许在此温度下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并将所获得的残留物使用快速式管柱层析纯化(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)，提供异构化合物DD3与DD4的混合物(5.38克，94.3％产率，经过步骤A与B)。

    步骤C-化合物DD5与DD6的合成

    在化合物DD3与DD4(2克，8.61毫摩尔)在四氯化碳(40毫升)中的溶液内，添加N-溴基琥珀酰亚胺(1.6克，9.04毫摩尔)与过氧化二苯甲酰(41.7毫克，0.1722毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至90℃，且允许在此温度下搅拌12小时。使反应物冷却至室温，滤出固体，并用水洗涤滤液，用硫酸钠脱水干燥，和在真空中浓缩，提供化合物DD5与DD6(2.58克)，其可使用而无需进一步纯化。对C13H15BrN2O2的M.S.实测值：334.7(M+Na)+.

    实施例23

    中间化合物EE2的制备

    将化合物EE1(1.5克，8.44毫摩尔)、NBS(1.8克，10.11毫摩尔)在四氯化碳(50毫升)中的混合物加热至回流，接着添加过氧化苯甲酰(0.21克，0.866毫摩尔)。将所形成的悬浮液在回流下搅拌19小时，然后冷却至室温，和过滤。用饱和碳酸钠洗涤滤液，用硫酸钠脱水干燥，和在真空中浓缩，提供混合物(1.7克)，其含有约50％的化合物EE2，并其未进一步纯化即可使用。

    实施例24

    HCV NS5B聚合酶抑制测定

    一种称为D-RNA或DCoH的活体外转录杂聚合RNA已经证实为HCVNS5B聚合酶的有效模板(S.-E.Behrens等人，EMBO J.15：12-22(1996)；WO 96/37619)。用化学方式合成的75-聚体变型，称为DCoH75，其顺序配合D-RNA的3′-末端，与DCoH75ddC，其中DCoH75的3′-末端胞嘧啶核苷被二脱氧胞嘧啶核苷置换，其被使用在检测NS5B酶活性，如在Ferrari等人，第12届HCV与相关病毒的国际讨论会，P-306(2005)中所述。模板RNA的序列为：5′-UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AACCUG GCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACAUAG AUC-3′。可溶性C-末端21-氨基酸截头NS5B酶形式(NS5BΔCT21，得自HCV-Con 1分离物，基因型1b，基因银行收受号码AJ238799)被产生并纯化自大肠杆菌，成为C-末端多组胺酸-标记的融合蛋白质，如在Ferrari等人，J.Virol.73：1649-1654(1999)中所述。典型检测含有20mMHepes pH 7.3，10mM MgCl2，60mM NaCl，100微克/毫升BSA，20单位/毫升RNasin，7.5mM DTT，0.1μM ATP/GTP/UTP，0.026μM CTP，0.25mMGAU，0.03μM RNA模板，20μCi/毫升[33P]-CTP，2％DMSO和30或150nMNS5B酶。将反应物在22℃下培养2小时，然后通过添加150mM EDTA使其停止，在DE81滤板中，在0.5M二-碱性磷酸钠缓冲剂，pH 7.0中洗涤，并在添加闪烁药液后，使用Packard TopCount计数。多核苷酸合成通过并入被放射性标识的CTP进行监测。式(I)化合物对聚合酶活性的作用，通过将典型地在10序列2-倍稀释液中的不同浓度式(I)化合物添加至检测混合物中进行评估。起始浓度范围为200μM至1μM。关于抑制剂的IC50值，被定义为提供聚合酶活性的50％抑制作用的化合物浓度，通过将cpm数据吻合至Hill方程式Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))而测得，其中X为化合物浓度的对数，且Y为％抑制。Ferrari等人，第12届HCV与相关病毒国际讨论会，P-306(2005)详细描述此项检测程序。应注意的是，如所述的此种检测为举例，并非意欲限制本发明的范围。熟练的实施者可明了的是，可施行一些修正，包括但不限于RNA模板、引物、核苷酸、NS5B聚合酶形式、缓冲剂组成，以发展会产生关于本发明中所述化合物与组合物功效的相同结果的类似检测。

    关于被选择式(I)化合物的NS5B聚合酶抑制数据提供在下表2中，其中化合物编号相应于上文本专利说明书中所叙述的化合物编号。数据被指称如下：″A″表示低于25毫微摩尔浓度(nM)的IC50值，″B″表示在25至100nM间的IC50值，和″C″表示大于100nM的IC50值。

    实施例25

    细胞为基础的HCV复制子测定

    为度量式(I)化合物的细胞为基础的抗-HCV活性，将复制子细胞在式(I)化合物存在下，在5000个细胞/井下接种在96-井胶原I-涂覆的Nunc板中。将典型地在10序列2-倍稀释液中的不同浓度式(I)化合物添加至检测混合物中，具有起始浓度范围为250μM至1μM。DMSO在检测培养基中的最后浓度为0.5％，牛胎儿血清为5％。在第3天通过添加1x细胞溶胞缓冲剂(Ambion目录#8721)，采集细胞。复制子RNA含量使用实时PCR(Taqman检测)度量。放大区位在5B中。PCR引物为：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探测物顺序为FAM-标识的CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDH RNA作为内源对照组使用，且在相同反应中使用制造者(PE应用生物系统)所建议的引物与VIC-标识的探测物，被放大成NS5B(多重PCR)。实时RT-PCR反应在ABI PRISM 7900HT顺序侦测系统上，使用下述程序操作：48℃历时30分钟，95℃历时10分钟，40次95℃循环历时15秒，60℃历时1分钟。将ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)对待测化合物的浓度作图，且使用XLfit4(MDL)吻合至S形剂量-响应模式。EC50被定义为在所投射的基线达成ΔCT＝1所必要的抑制剂浓度；EC90为在该基线达成ΔCT＝3.2所必要的浓度。或者，为定量复制子RNA的绝对量，通过将连续性地稀释的复制子RNA的T7转录本包括在Taqman检测中，以建立标准曲线。所有Taqman试剂均得自PE应用生物系统(Applied Biosystems)。此种检测程序详述在例如Malcolm等人，抗微生物剂与化学疗法50：1013-1020(2006)中。

    关于被选择式(I)化合物的HCV复制子检测数据提供在下表1中，其中化合物编号相应在上文专利说明书中所叙述的化合物编号。数据被指称如下：″A″表示低于0.5微摩尔浓度(μM)的EC50值，″B″表示在0.5与1.5μM间的EC50值，和″C″表示大于1.5μM的EC50值。

    表1

      #  IC50  EC50  LR-MS  (M+H)  1H NMR数据  1  A  A  403.4  关于实验细节与数据，参阅实施例4  2  A  B  421.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ11.75(s，1H)，  7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(dd，1H，J＝2.2与  6.6Hz)，7.55与7.47(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.40  (d，1H，J＝5.9Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.2与10.9  Hz)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz)，6.95(dt，1H，J＝  2.9与5.9Hz)，6.68(q，1H)，6.33(t，1H)，5.91(s，  2H).  3  B  A  421.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.8(s，1H)，  11.74(s，1H)，7.85(d，1H，J＝1.5Hz)，7.68(dd，  1H，J＝2.2与6.6Hz)，7.56与7.47(AB，2H，J＝  8.8Hz)，7.40(d，1H，J＝5.2Hz)，7.30(dt，1H，J  ＝4.4与5.0Hz)，7.16-7.11(m，1H)，6.97(d，1H，J  ＝2.2Hz)，6.36-6.31(m，2H)，5.93(s，2H).  4  A  A  480.5  关于实验细节与数据，参阅实施例5

      5  B  A  498.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.8(s，1H)，  12.9(s，1H)，7.96(d，1H，J＝6.6Hz)，7.84(d，  1H，J＝2.2Hz)，7.66(bt，1H)，7.59与7.51(AB，  2H，J＝8.8Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.2与8.8Hz)，  6.98(d，1H，J＝2.2Hz)，6.98-6.87(m，2H)，6.61  (t，1H，J＝6.6Hz)，5.77(s，3H)，3.25(s，3H).  6  A  A  498.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.6(s，1H)，  12.7(s，1H)，7.99(d，1H，J＝6.6Hz)，7.85(s，  1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.60与7.49(AB，2H，J＝  8.8Hz)，7.33-7.24(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，  6.99(s，1H)，6.63-6.53(m，2H)，5.78(s，2H)，  3.24(s，3H)  7  A  C  413.5  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59-7.10(m，  11H)，5.98(m，2H)，2.07(s，3H)，1.90(s，3H).  8  C  C  441.5  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，  7.46-7.10(m，11H)，5.98(ABq，JAB＝16.7Hz，  2H)，4.03(m，2H)，2.30(s，3H)，1.46(s，3H)，  0.84(t，J＝7.3Hz，3H).C28H25FN2O2；  9  A  C  498.5  关于实验细节与数据，参阅实施例3  10  B  C  590.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.9(s，1H)，  12.8(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(m，2H)，7.66(d，  2H)，7.61与7.52(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.15(t，  1H，J＝9.5Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(t，  1H，J＝8.8Hz)，6.64-6.58(m，2H)，6.41(s，1H)，  5.65(s，2H)，3,81(s，3H).  11  B  C  653.7  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ10.22(s，1H)，  7.82-7.77(m，4H)，7.62与7.53(AB，2H，J＝8.8  Hz)，7.49-7.40(m，4H)，7.15(dt，1H，J＝2.2与  8.8Hz)，6.82(dt，1H，J＝3.0Hz与8.8Hz)，6.66  (t，2H)，6.42(d，1H，J＝1.5Hz)，5.64(s，2H)，  3.00(s，3H).  12  A  B  498.53  关于实验细节与数据，参阅实施例1

      13  C  C  418.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  11.89(s，1H)，9.18(s，1H)，8.04(d，1H，J＝9.2  Hz)，7.95(bs，2H)，7.90(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74  (d，1H，J＝9.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝2.0与5.2  Hz)，7.52-7.50(m，1H)，6.66(dd，1H，J＝1.6与  5.2Hz)，6.36(t，1H，J＝6.4Hz)，6.31(s，1H)，  5.99(bd，2H).  14  A  B  418.4  1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ11.7(s，1H)，  9.33(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-7.87  (m，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝6.3  Hz，1H)，7.39(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(t，J＝6.3  Hz，1H)，6.31(s，2H)，5.99(s，2H)，4.46(s，1H)，  3.60(s，1H)  16  C  C  438.4  关于实验细节与数据，参阅实施例2  17  A  C  438.4  1H NMR(400MHz，D6-DMSO)d，9.15(s，1H)，  8.01与7.98((d，J＝9.52Hz，1H)，7.79与7.77(d，  J＝8.79Hz，1H)，7.59与7.57(d，J＝6.59Hz，  1H)，7.497与7.48(d，J＝5.86Hz，1H)，7.29(t，J  ＝9.52Hz，1H)，6.96(t，J＝9.50Hz，1H)，6.70(q，  J＝8.79与15.38Hz，1H)，6.34(t，J＝7.32Hz，  1H)，5.98(q，J＝16.11与46.87Hz，2H).  24  C  C  449.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.2(s，1H)，  11.92(s，1H)，7.75(d，1H，J＝6.6Hz)，7.57与  7.44(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝6.6  Hz)，7.47(s，1H)，7.30(dt，1H，J＝4.4与4.3Hz)，  7.15-7.09(m，1H)，6.35(t，1H，J＝6.6Hz)，  6.16-6.13(m，1H)，6.00(s，2H)，2.77(q，2H，J＝  7.3Hz)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz).  33  B  C  437.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ11.75(s，1H)，  7.79与7.60(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.59(t，1H，J＝  3.7Hz)，7.50-7.46(m，3H)，7.31(dt，1H，J＝4.4  Hz)，7.17-7.12(m，1H)，6.33(t，1H，J＝6.6Hz)，  6.02与5.93(AB，2H，J＝18.3Hz).

      34  B  B  419.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  11.76(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.59-7.57  (m，2H)，7.48与7.45(AB，2H，J＝5.2Hz)，  7.49-7.44(bs，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.02(dt，  1H，J＝1.6与7.6Hz)，6.58(dt，1H，J＝1.6与7.6  Hz)，6.33(t，1H，J＝6.8Hz)，6.07与5.94(AB，  2H，J＝16.0Hz)  37  A  C  461.3  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ，11.8(bs，1H)，  7.62(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，  1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.30(td，J＝9.2，4.4Hz，  1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.52-6.48(m，1H)，6.32  (t，J＝6.6Hz，1H)，5.88(s，2H).  39  B  C  403.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ11.80  (1H，宽s)，7.94(1H，s)，7.58(2H，m)，7.48(1H，  d，J＝9.52Hz)，7.45(1H，m)，7.24(2H，m)，7.01  (1H，t，J＝7.32Hz)，6.57(2H，s)，6.34(1H，dd，J  ＝5.86，6.59Hz)，5.97(2H，s)  40  B  C  421.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ11.81  (1H，宽s)，7.95(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.78  Hz)，7.5(1H，d，J＝9.5Hz)，7.46(1H，d，J＝6.59  Hz)，7.30(1H，ddd，J＝4.39，8.78，9.52Hz)，7.13  (1H，m)，6.57(1H，s)，6.32(1H，m)，5.95(2H，s)  41  A  A  399.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.8(s，1H)，  11.72(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(d，1H，J＝5.9  Hz)，7.49与7.19(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，  1H，J＝4.4Hz)，7.19(d，1H，J＝6.6Hz)，7.07(t，  1H，J＝6.6Hz)，6.96(s，1H)，6.92(t，1H，J＝6.0  Hz)，6.34(t，1H，J＝5.9Hz)，6.03(d，1H，J＝7.3  Hz)，5.86(s，2H)，2.42(s，3H).

      43  C  C  431.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.04(s，1H)，  11.92(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.1与4.7Hz)，  7.55与7.41(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.50(dd，1H，J  ＝1.7与4.7Hz)，7.46(s，1H)，7.29-7.19(m，2H)，  6.97(dt，1H，J＝1.7与7.7Hz)，6.36-6.33(m，  2H)，6.0(s，2H)，2.76(q，2H，J＝7.7Hz)，1.18(t，  3H，J＝7.7Hz).  45  A  A  437.8  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.04(s，1H)，  11.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝2.1  与4.7Hz)，7.60与7.47(AB，2H，J＝9.0Hz)，7.40  (d，1H，J＝6.4Hz)，7.27(q，1H，J＝7.7Hz)，7.23  (q，1H，J＝10.3Hz)，7.03(t，1H，J＝7.2Hz)，  6.59(t，1H，J＝7.7Hz)，6.32(t，1H，J＝6.8Hz)，  5.97(s，2H).  46  A  A  455.8  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.11(s，1H)，  11.76(s，1H)，8.18(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝2.2  与4.4Hz)，7.63与7.49(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.41  (d，1H，J＝5.5Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.4与4.3  Hz)，7.17-7.11(m，1H)，6.38-6.33(m，1H)，6.32  (t，1H，J＝6.6Hz)，5.95(s，2H).  47  C  C  435.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  11.94(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.0与8.5Hz)，  7.54与7.47(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.54-7.44(m，  2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，6.35  (t，1H，J＝6.8Hz)，6.15-6.10(m，1H)，5.96(s，  2H)，2.28(s，3H).  48  C  C  431.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  11.93(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，  7.51-7.39(m，4H)，7.11(t，1H，J＝8.0Hz)，6.84  (t，1H，J＝7.6Hz)，6.35(t，1H，J＝6.8Hz)，6.13  (t，1H，J＝7.2Hz)，6.00(s，2H)，2.27(s，3H)，  2.36(d，3H，J＝1.2Hz).  49  A  C  514.5  关于实验细节与数据，参阅实施例6

      50  A  A  497.5  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ，9.31(s，1H)，  8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.8，4.0  Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝4.8  Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，  7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84(t，J＝7.8Hz，1H)，  6.59(t，J＝6.6Hz，1H)，5.88(s，2H)，3.57(s，  3H)，3.60(s，1H).  51  A  A  493.6  关于实验细节与数据，参阅实施例7  52  A  C  514.5  关于实验细节与数据，参阅实施例8  53  A  C  480.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.77  (1H，宽s)，12.69(1H，宽s)，7.97(1H，s)，7.88  (1H，d，J＝6.84Hz)，7.75(1H，m)，7.64(1H，d，J  ＝8.79Hz)，7.54(1H，d，J＝8.79Hz)，7.29(1H，  m)，7.22(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝7.32，7.32  Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.32，7.81Hz)，6.65(1H，  dd，J＝6.35，6.84Hz)，6.47(1H，s)，5.83(2H，s)，  3.23(3H，s)  56  A  C  520.5  关于实验细节与数据，参阅实施例9  57  A  A  512.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  8.00(d，1H，J＝7.2Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.0与  7.2Hz)，7.69(t，1H，J＝6.4Hz)，7.61与7.53  (AB，2H，J＝9.2Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.0与8.8  Hz)，7.18-7.13(m，1H)，6.99(dd，1H，J＝1.2与  2.4Hz)，6.64(t，1H，J＝7.6Hz)，6.57-6.53(m，  1H)，5.79(s，2H)，3.35(q，2H，J＝8.0Hz)，1.04  (d，3H，J＝7.6Hz)

      58  A  C  498.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.92  (1H，宽s)，11.67(1H，宽s)，7.98(1H，d，J＝2.20  Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.20，7.32)，7.75(1H，m)，  7.65(1H，d，J＝9.52Hz)，7.54(1H，d，J＝9.52  Hz)，7.30(1H，ddd，J＝4.39，9.52，9.52)，7.15  (1H，m)，6.65(1H，t，J＝6.59Hz)，6.57(1H，ddd，  J＝2.92，5.86，8.79Hz)，6.38(1H，d，J＝1.47  Hz)，5.80(2H，s)3.25(3H，s)  59  A  A  500.5  关于实验细节与数据，参阅实施例10  60  A  A  490.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.70(s，1H)，  12.59(d，1H，J＝5.4Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.9与  4.9Hz)，7.85(t，1H，J＝1.5Hz)，7.66(t，1H，J＝  4.9Hz)，7.54与7.35(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.00  (bs，1H)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，6.76(d，1H，J  ＝7.8Hz)，6.62(t，1H，J＝6.4Hz)，6.14(d，1H，J  ＝7.8Hz)，5.66(s，2H)，3.10(s，3H)，2.31(s，3H)，  2.18(s，3H).  61  A  A  476.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.69(s，1H)，  12.60(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝1.5与5.4Hz)，  7.85(d，1H，J＝2.5Hz)，7.66(t，1H，J＝5.9Hz)，  7.55与7.36(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝  7.3Hz)，7.10(t，1H，J＝7.3Hz)，6.98(d，1H，J＝  2.0Hz)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，6.62(t，1H，J＝  6.8Hz)，6.22(d，1H，J＝7.8Hz)，5.71(s，2H)，  3.09(s，3H)，2.37(s，3H).  62  A  A  524.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(dd，1H，J＝2.0与7.2Hz)，7.84(d，1H，J＝  2.0Hz)，7.69(t，1H，J＝5.2Hz)，7.61与7.52  (AB，2H，J＝8.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝5.2与9.6  Hz)，7.19-7.13(m，1H)，6.99(d，1H，J＝2.0Hz)，  6.63(t，1H，J＝6.4Hz)，6.60-6.56(m，1H)，5.80  (s，2H)，2.96-2.89(m，1H)，0.96(d，4H，J＝6.4  Hz).

      63  A  A  526.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  8.00(td，1H，J＝1.6与6.8Hz)，7.84(m，1H)，  7.71(t，1H，J＝6.8Hz)，7.62与7.54(AB，2H，J＝  8.8Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.4与8.8Hz)，7.18-7.13  (m，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.64(t，1H，J＝7.2  Hz)，6.54-6.49(m，1H)，5.80(s，2H)，3.63-3.55  (m，1H)，1.14(d，6H，J＝7.2Hz)  64  A  A  508.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.83-7.26(m，  1H)，7.71(t，1H，J＝5.6Hz)，7.60与7.53(AB，  2H，J＝8.8Hz)，7.29(q，1H，J＝9.2Hz)，7.21(t，  1H，J＝8.8Hz)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz)，  6.99-6.98(m，1H)，6.75(t，1H，J＝8.0Hz)，6.65  (t，1H，J＝6.8Hz)，5.83(s，2H)，3.62-3.55(m，  1H)，1.14(d，6H，J＝6.8Hz)  65  A  A  506.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.96(td，1H，J＝1.2与9.0Hz)，7.83-7.82(m，  1H)，7.69(t，1H，J＝7.12Hz)，7.59与7.52(AB，  2H，J＝8.8Hz)，7.30(q，1H，J＝6.0Hz)，7.22(t，  1H，J＝8.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.6Hz)，  6.98-6.97(m，1H)，6.83(t，1H，J＝8.0Hz)，6.63  (t，1H，J＝7.2Hz)，5.83(s，2H)，2.93-2.87(m，  1H)，0.95(d，4H，J＝6.4Hz)  66  A  A  494.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dd，1H，J＝1.6与6.8Hz)，7.84-7.83(m，  1H)，7.66(t，1H，J＝6.4Hz)，7.58与7.48(AB，  2H，J＝8.8Hz)，7.16(t，1H，J＝8.5Hz)，  6.98-6.97(m，1H)，6.92(t，1H，J＝7.6Hz)，6.61  (t，1H，J＝6.8Hz)，6.57(t，1H，J＝7.2Hz)，5.79  (s，2H)，3.22(s，3H)，2.23(s，3H).

      67  A  A  496.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  8.02(dd，1H，J＝1.2与5.2Hz)，7.86-7.85(m，  1H)，7.68(t，1H，J＝6.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.8  Hz)，7.51与7.33(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.30(t，  1H，J＝7.6Hz)，7.15(t，1H，J＝7.2Hz)，  7.00-6.99(m，1H)，6.64(t，1H，J＝6.8Hz)，6.40  (d，1H，J＝8.0Hz)，5.79(s，2H)，3.17(s，3H).  68  A  A  494.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dd，1H，J＝2.0与7.2Hz)，7.84-7.83(m，  1H)，7.70(t，1H，J＝6.8Hz)，7.60与7.53(AB，  2H，J＝8.8Hz)，7.30(q，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，  1H，J＝8.4Hz)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz)，  6.99-6.97(m，1H)，6.78(t，1H，J＝6.8Hz)，6.64  (t，1H，J＝6.8Hz)，5.82(s，2H)，3.34(q，2H，J＝  8.0Hz)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)  69  C  A  526.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.20(s，1H)，  11.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.2  与4.7Hz)，7.62与7.46(AB，2H，J＝9.0Hz)，7.52  (dd，1H，J＝1.7与4.3Hz)，7.31(dt，1H，J＝4.3与  9.3Hz)，7.16-7.10(m，1H)，6.36(t，1H，J＝6.8  Hz)，6.27-6.22(m，1H)，5.93(s，2H)，3.32(s，  3H)，2.77(q，2H，J＝7.7Hz)，1.19(t，3H，J＝7.7  Hz).  70  C  C  508.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.18(s，1H)，  11.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝1.7  与5.1Hz)，7.59与7.44(AB，2H，J＝9.0Hz)，7.52  (d，1H，J＝2.2Hz)，7.27-7.19(m，2H)，6.99(t，  1H，J＝7.7Hz)，6.46(t，1H，J＝7.7Hz)，6.35(t，  1H，J＝6.8Hz)，5.95(s，2H)，3.32(s，3H)，2.76  (q，2H，J＝7.2Hz)，1.18(t，3H，J＝7.7Hz).

      74  A  A  532.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.71(s，1H)，  12.59(d，1H，J＝5.5Hz)，8.18(s，1H)，8.00(dd，  1H，J＝1.8与6.8Hz)，7.67-7.63(m，1H)，7.65与  7.53(AB，2H，J＝8.5Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.2  与8.9Hz)，7.18-7.13(m，1H)，6.61-6.56(m，2H)，  5.80(s，2H)，3.24(s，3H).  76  B  C  417.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.95(s，1H)，  11.76(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝1.8与6.9Hz)，  7.42与7.36(AB，2H，J＝8.7Hz)，7.43-7.40(m，  1H)，7.29-7.18(m，2H)，7.02(t，1H，J＝7.3Hz)，  6.58(t，1H，J＝6.9Hz)，6.56(s，1H)，6.34(t，1H，  J＝6.9Hz)，5.92(s，2H)，2.34(s，3H).  77  A  A  419.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(1H)，  11.76(s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.0Hz)，7.89(bs，  2H)，7.87(bs，1H)，7.64(dd，1H，J＝2.4与6.8  Hz)，7.43(d，1H，J＝10.8Hz)，7.43-7.41(m，  1H)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，6.62(dd，1H，J＝  1.6Hz)，6.33(t，1H，J＝6.8Hz)，6.28(s，1H)，  5.88(s，2H).  78  B  A  420.4  化合物78；1H NMR(500MHz，DMSO)：7.95  (bs，1H)，7.68(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，  1H)，7.09(bs，1H)，6.33(t，1H，J＝6.6Hz)，5.95  (m，1H)，5.72(s，2H)，5.64(bs，1H)  79  A  A  421.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(1H)，  11.74(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(dd，  1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.44(d，1H，J＝10.8Hz)，  7.41-7.37(m，1H)，7.28(q，1H，J＝6.0Hz)，7.21  (t，1H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝2.4Hz)，7.04  (dt，1H，J＝7.6与1.2Hz)，6.58(t，1H，J＝8.8  Hz)，6.31(t，1H，J＝6.4Hz)，5.93(s，2H)  80  A  A  关于实验细节与数据，参阅实施例11

      81  A  A  432.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ3.965(q，2H，J＝  5.5Hz)，5.885(s，2H)，6.326(t，1H，J＝6.7Hz)，  6.972(d，1H，J＝6.1Hz)，7.0595(d，1H，J＝2.4  Hz)，7.280(s，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.413(d，  1H，J＝7.3Hz)，7.644(dd，1H，J＝6.7，1.8Hz)，  7.922(d，1H，2.4Hz)，8.203(br s，3H)  82  A  A  432.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ3.941(q，2H，J＝  5.5Hz)，5.883(s，2H)，6.316(t，1H，J＝6.7Hz)，  7.056(d，1H，J＝1.8Hz)，7.12(d，2H，J＝7.9  Hz)，7.369(d，2H，J＝7.9Hz)，7.409(dd，1H，J＝  6.1，1.8Hz)，7.443(d，1H，J＝11Hz)，7.637(dd，  1H，J＝6.7，1.8Hz)，7.915(d，1H，J＝1.8Hz)，  8.166(br s，3H)  83  A  A  434.4  1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.81(dd，1H，J  ＝2.2Hz)，7.62(d，1H，J＝2Hz)，7.42(m，1H，  7.24(bs，1H)，6.98(d，1H，J＝10.7)，6.90(d，1H，  J＝2.2Hz)，6.48(t，1H，J＝6.3Hz)，5.91(s，2H)，  5.50(bs，1H)，2.29(s，3H)  84  A  A  435.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(1H)，  11.74(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(dd，  1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.42(d，1H，J＝10.8Hz)，  7.39-7.38(m，1H)，7.14(t，1H，J＝7.6Hz)，7.06  (d，1H，J＝2.0Hz)，6.91(t，1H，J＝7.6Hz)，6.36  (t，1H，J＝7.6Hz)，6.31(t，1H，J＝6.4Hz)，5.91  (s，2H)，2.23(d，3H，J＝1.2Hz)  85  A  C  435.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.97(s，  H)，11.75(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.8与6.8Hz)，  7.44与7.38(AB，2H，J＝8.7Hz)，7.45-7.36(m，  1H)，7.29(dt，1H，J＝4.6与9.1Hz)，7.15-7.10  (m，1H)，6.57(d，1H，J＝0.9Hz)，6.34(t，1H，J＝  6.8Hz)，6.35-6.30(m，1H)，5.89(s，2H)，2.34(s，  3H).

      87  A  A  438.4  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.97(d，J＝2.2  Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.69(dd，J＝2.2Hz，J＝  6.9Hz，1H)，7.54(d，J＝11.0Hz，1H)，7.43(m，  1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34(t，J＝6.6Hz，  1H)，5.85(s，2H)，5.27(s，1H).

      #  IC50  EC50  LR-MS  (M+H)  数据  88  B  B  438.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.92  (1H，宽s)，9.74(1H，s)，7.89(1H，s)，7.49(1H，  d，J＝10.90Hz)，7.25(2H，m)，7.04(3H，m)，  6.94(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝7.266，7.266Hz)，  5.97(2H，s)  89  A  A  439.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(1H)，  11.75(s，1H)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.66(dd，  1H，J＝2.4与7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝10.8Hz)，  7.41-7.39(m，1H)，7.30(dt，1H，J＝4.8与8.2  Hz)，7.17-7.12(m，1H)，7.08(d，1H，J＝2.0Hz)，  6.37-6.33(m，1H)，6.31(t，1H，J＝6.8Hz)，5.90  (s，2H)  91  A  A  443.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ6.058(s，2H)，  6.328(t，1H，J＝6.6Hz)，7.063(d，1H，2.2Hz)，  7.388(dd，1H，J＝8.7，1.46Hz)，7.41-7.45(m，  1H)，7.479(s，1H)，7.502(d，1H，J＝10.3Hz)，  7.642(dd，1H，J＝7.3，2.2Hz)，7.796(d，1H，8  Hz)，7.927(d，1H，J＝2.2Hz)，9.456(s，1H)  92  A  A  446.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ5.901(s，2H)，  6.313(t，1H，J＝6.6Hz)，7.05-7.07(m，1H)，  7.09(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.375(m，2H)，7.398  (d，1H，J＝6.6Hz)，7.45(d，1H，J＝10.3Hz)，  7.646(d，1H，J＝6.6Hz)，7.712(m，2H)，  7.9-7.96(m，2H)

      93  A  A  446.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ5.911(s，2H)，  6.313(t，1H，J＝6.6Hz)，7.05-7.07(m，1H)，  7.101(d，2H，J＝7.3Hz)，7.306(s，1H)，7.402  (d，1H，J＝6.6Hz)，7.437(d，1H，J＝11Hz)，  7.660(dd，1H，J＝6.6，1.5Hz)，7.50(d，2H，J＝  7.3Hz)，7.879(s，1H)，7.9-7.94(m，1H)  94  A  A  446.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(1H)，  11.75(s，1H)，7.86(bs，1H)，7.84-7.83(m，1H)，  7.81-7.77(m，1H)，7.66(td，1H，J＝1.2与5.2  Hz)，7.55(dd，1H，J＝1.2与8.4Hz)，7.46(d，1H，  J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-7.28  (m，3H)，6.97-6.96(m，1H)，6.34(t，1H，J＝6.8  Hz)，5.95(s，2H).  95  A  A  450.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ11.79(s，2H)，  8.38(b，3H)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(dd，  1H，J＝2.0与4.8Hz)，7.46-7.39(m，3H)，7.15(d，  1H，J＝8.0Hz)，7.07(d，1H，J＝2.0Hz)，6.62(t，  1H，J＝7.6Hz)，6.32(t，1H，J＝6.8Hz)，5.93(s，  2H)，3.98-3.94(m，2H).  96  A  A  452.4  1H NMR(500MHz，DMSO)：7.99(m，1H)，7.98  (m，1H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.44(s，  1H)，7.11(m，1H)，6.34(m，1H)，5.84(s，2H)，  5.21(m，1H)，3.33(s，3H)  97  A  A  452.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.94  (1H，宽s)，11.73(1H，宽s)，7.94(1H，宽s)，  7.90(1H，dd，J＝0.55，2.20Hz)，7.62(1H，dd，J  ＝2.2，6.6Hz)，7.54(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝  1.1，1.65Hz)，7.40(1H，m)，7.37(1H，d，1.1Hz)，  7.31(1H，宽s)，7.06(1H，d，J＝2.2Hz)，6.31  (1H，dd，J＝6.6，7.14)，5.0(1H，s)

      98  B  B  453.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ13.09  (1H，宽s)，11.73(1H，宽s)，8.06(2H，m)，7.90  (1H，s)，7.74(2H，m)，7.60(1H，d，J＝6.04Hz)，  7.40(1H，d，J＝4.94Hz)，7.06(1H，s)，6.30(1H，  dd，J＝6.04，6.59Hz)，6.09(2H，s)  99  A  B  454.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.87  (1H，宽s)，11.64(1H，宽s)，7.94(1H，s)，7.50  (1H，d，J＝1.65Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.65，6.59  Hz)，7.33(1H，d，J＝2.2.0Hz)，7.31(2H，s)，7.00  (1H，d，J＝9.89Hz)，6.24(1H，t，J＝6.59Hz)，  5.65(2H，s)，4.60(2H，t，J＝8.79Hz)，3.18(2H，  t，J＝8.79Hz)  100  A  A  458.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.96(s，1H)，  11.74(s，2H)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(dd，  1H，J＝1.2与5.6Hz)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H，J  ＝10.8Hz)，7.40(d，1H，J＝6.8Hz)，7.17(d，1H，  J＝8.4Hz)，7.05-7.03(m，2H)，6.32(t，1H，J＝  6.4Hz)，5.88(s，2H)，3.35(s，2H).  101  A  A  458.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.02(s，1H)，  12.45(s，1H)，12.36(s，1H)，11.75(s，1H)，8.42  (s，2H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.63(dd，1H，J  ＝2.0与6.8Hz)，7.48(d，1H，J＝10.8Hz)，7.41  (d，1H，J＝6.0Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，  7.08-7.05(m，3H)，6.32(t，1H，J＝6.4Hz)，5.93  (s，2H).  102  A  A  459.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.89(s，1H)，  11.74(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝2.0与0.4Hz)，  7.65(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.55(bs，1H)，  7.46(d，1H，J＝10.8Hz)，7.40(d，1H，J＝6.8  Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(dd，1H，J＝  1.2与8.8Hz)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.33(s，  2H)，6.32(t，1H，J＝6.8Hz)，5.93(s，2H).

      103  A  A  459.4  1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ11.76(br s，  1H)，10.54(s，1H)，10.48(s，1H)，7.90(d，J＝2.0  Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.48(d，J  ＝6.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.6，6.4Hz，1H)，  7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83-6.77(m，2H)，6.69  (s，1H)，6.31(t，J＝6.8Hz，1H)，5.82(s，2H)；对  C24H15FN4O5的LCMS实测值：459.3(M+H)+.  104  A  C  460.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.01(s，1H)，  11.76(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝2.8与9.2Hz)，  7.85(d，1H，J＝2.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.4与  6.8Hz)，7.53与7.38(AB，2H，J＝8.8Hz)，  7.43-7.41(m，1H)，7.35(d，1H，J＝2.8Hz)，7.28  (d，1H，J＝9.2Hz)，6.96(d，1H，J＝2.0Hz)，6.35  (t，1H，J＝6.8Hz)，5.86(s，2H)，4.01(s，3H)  105  A  A  461.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ6.058(s，2H)，  6.335(t，1H，J＝6.6Hz)，6.946(d，1H，J＝5.9  Hz)，7.079(d，1H，J＝2.2Hz)，7.425(dd，1H，J＝  6.6，2.2Hz)，7.507(d，1H，J＝11Hz)，7.652(dd，  1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.791(d，1H，J＝9.5Hz)，  7.944(d，1H，J＝2.2Hz)，9.370(s，1H)  106  A  A  499.3  1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.06(d，1H，J＝  6.9Hz)，7.54(m，1H)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，  7.29(m，1H)，7.14(d，1H，J＝10.08Hz)，7.06  (dd，1H，J＝3.7Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，  6.73(t，1H，J＝6.6Hz)，5.96(bs，2H)，1.90(m，  1H)，0.85(m，4H)  107  A  A  464.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.91(s，  H)，11.74(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.4Hz)，7.87  (s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝2.1  与6.8Hz)，7.47(d，1H，J＝10.8Hz)，7.40(d，  1H，J＝7.6Hz)，7.31-7.27(m，3H)，7.07(d，1H，  J＝2.4Hz)，6.32(t，1H，J＝6.8Hz)，5.92(s，2H).

      108  A  B  465.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.94(s，  H)，11.74(s，1H)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，  7.89-7.85(m，1H)，7.63(dd，1H，J＝2.4与4.4  Hz)，7.49(d，1H，J＝10.8Hz)，7.42-7.32(m，  3H)，7.08(d，1H，J＝2.0Hz)，6.32(t，1H，J＝6.4  Hz)，5.93(s，2H).  109  A  A  465.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.96  (1H，宽s)，11.76(1H，宽s)，8.60(1H，d，J＝1.1  Hz)，8.12(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64  (1H，dd，J＝2.20，6.59Hz)，7.59(1H，s)，7.57  (1H，s)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09(1H，d，J＝  2.2Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.59，6.59Hz)，5.88  (2H，s)  111  A  A  466.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.00(s，1H)，  11.74(s，1H)，8.23-8.19(m，1H)，7.94(d，1H，J  ＝2.0Hz)，7.64(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，  7.58-7.57(m，1H)，7.56，7.53(AB，2H，J＝3.6  Hz)，7.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(d，1H，J＝2.0  Hz)，6.31(t，1H，J＝6.8Hz)，5.95(s，2H).  113  A  A  467.4  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.90  (1H，宽s)，11.66(1H，宽s)，8.59(1H，d，J＝  1.65Hz)，8.12(1H，s)，7.59(1H，s)，7.55(1H，  dd，J＝1.65，9.34Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.2，6.59  Hz)，7.02(1H，d，J＝0.89，Hz)，6.25(1H，dd，J＝  6.59，6.59Hz)，5.74(2H，s)，4.63(2H，t，J＝8.79  Hz)，3.20(2H，t，J＝8.79Hz)  114  A  A  关于实验细节与数据，参阅实施例12  115  A  A  470.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ5.686(s，2H)，  6.338(t，1H，J＝6.7Hz)，6.854(d，2H，J＝1.8  Hz)，7.025-7.09(m，2H)，7.296(d，1H，J＝7.9  Hz)，7.38-7.46(m，4H)，7.694(dd，1H，J＝6.7，  1.8Hz)，7.926(d，1H，J＝2.4Hz)

      116  A  A  470.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.93(s，  H)，11.77(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88  (d，1H，J＝2.0Hz)，7.77-7.74(m，3H)，7.55，7.48  (AB，2H，J＝8.4Hz)，7.56-7.49(m，1H)，7.43  (dd，1H，J＝2.0与4.8Hz)，7.18(s，1H)，6.99(d，  1H，J＝2.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.4Hz)，6.05(s，  2H).  117  A  A  关于实验细节与数据，参阅实施例13  119  A  A  473.8  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ13.06(s，1H)，  11.76(s，1H)，8.20(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝2.0  与6.8Hz)，7.61(d，1H，J＝11.6Hz)，7.40(d，  1H，J＝6.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝4.4与9.2Hz)，  7.17-7.10(m，1H)，6.40-6.35(m，1H)，6.30(t，  1H，J＝6.8Hz)，5.91(s，2H).  120  A  A  477.9  1H NMR(400MHz，dmso)，δ6.044(s，2H)，  6.349(t，1H，J＝6.6Hz)，6.535(s，1H)，7.091(d，  1H，J＝2.2Hz)，7.406(d，1H，J＝11Hz)，7.435  (dd，1H，J＝6.6，1.5Hz)，7.665-7.695(m，1H)，  7.966(d，1H，J＝2.2Hz)，8.049(s，1H)，9.305(s，  1H)  121  A  A  478.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  11.41(s，1H)，8.26(b，1H)，7.80(s，1H)，  7.70-7.65(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.27(t，  1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.14(m，1H)，7.12-7.05  (m，1H)，6.96(s，1H)，6.19(b，1H)，6.04(b，2H)，  2.64(d，3H，J＝4.4Hz).  126  A  A  488.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.90(s，  H)，11.77(s，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.79-7.71  (m，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.42(d，1H，J＝6.0  Hz)，7.17(s，1H)，7.09(d，1H，J＝2.8Hz)，6.34  (t，1H，J＝6.4Hz)，6.01(s，2H).  127  A  A  489.4  关于实验细节与数据，参阅实施例14

      128  C  A  489.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.94(s，1H)，  7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93-7.92(m，1H)，7.81  (d，1H，J＝7.2Hz)，7.76(tt，1H，J＝6.8与1.2  Hz)，7.65(tt，1H，J＝7.6与1.2Hz)，7.61(d，1H，J  ＝11.2Hz)，7.55-7.51(m，1H)，7.45(q，1H，J＝  7.2Hz)，7.31-7.26(m，2H)，7.21(s，1H)，  7.10-7.09(m，1H)，6.06(s，2H).  130  B  A  492.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ11.74(s，1H)，  7.95(dd，1H，J＝0.4与2.5Hz)，7.89(b，1H)，  7.82-7.78(m，1H)，7.68(dd，1H，J＝1.6与6.8  Hz)，7.52(d，1H，J＝10.8Hz)，7.40(d，1H，J＝  6.4Hz)，7.33-7.27(m，3H)，7.09(dd，1H，J＝0.4  与1.6Hz)，6.30(t，1H，J＝6.4Hz)，5.89(s，2H)，  4.02(q，2H，J＝6.8Hz)，0.98(t，2H，J＝6.8Hz).  131  A  A  493.9  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.75(br s，  1H)，10.71(s，1H)，10.40(s，1H)，7.94(s，1H)，  7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J  ＝11.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.01(s，1H)，6.34  (s，1H)，5.87(s，3H)；对C24H14ClFN4O5的  LCMS实测值：493.3(M+H)+.  132  B  B  494.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.80(s，  H)，12.62(d，1H)，7.97(dd，1H，J＝2.0与4.8  Hz)，7.69(dt，1H，J＝16与6.0Hz)，7.46，7.40  (AB，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.26(m，1H)，7.20(t，  1H，J＝9.2Hz)，7.04(t，1H，J＝8.0Hz)，6.80(t，  1H，J＝8.0Hz)，6.62(t，1H，J＝6.8Hz)，6.59(d，  1H，J＝0.8Hz)，5.78(s，2H)，3.22(s，3H)，2.33  (s，3H).

      133  A  A  496.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dd，1H，J＝2.4与4.8Hz)，7.88(d，1H，J＝  6.8Hz)，7.79(b，1H)，7.72(b，1H)，7.44(d，1H，J  ＝10.4Hz)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(t，1H，  J＝6.8Hz)，6.61(dd，1H，J＝6.4与1.6Hz)，6.37  (s，1H)，5.72(s，2H)，3.27(s，3H).  134  A  A  498.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(m，1H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.66(b，  1H)，7.51(d，1H，J＝10.4Hz)，7.30(dd，1H，J＝  7.2与14.4Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，  1H，J＝2.4Hz)，7.07(dt，1H，J＝1.2与7.2Hz)，  6.83(t，1H，J＝8.4Hz)，6.60(b，1H)，5.79(s，  2H)，3.19(s，3H).  135  A  A  499.3  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.93(bs，1H)，  7.80(m，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，2H)，7.08  (m，1H)，6.34(m，1H)，5.76(bs，2H)，5.03(m，  1H).M.S.实测值：498.3(M)+.  136  A  A  502.9  1H NMR(500MHz，DMSO)：7.93(d，1H，J＝  2.2Hz)，7.60-7.80(m，3H)，7.52(d，1H，J＝10  Hz)，7.42(m，1H)，7.09(d，1H，J＝2.2Hz)，6.34  (t，1H，J＝6.9Hz，6.3Hz)，5.99(bs，2H)  138  A  A  502.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.99(b，1H)，7.83(d，1H，J＝2.0Hz)，7.69(b，  1H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝  8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，1H，J＝  7.6Hz)，6.98-6.94(m，2H)，6.64(b，1H)，6.22(d，  1H，J＝7.6Hz)，5.74(s，2H)，2.85-2.70(m，1H)，  2.38(s，3H)，0.90-0.83(m，4H).

      139  A  A  502.9  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.98(d，1H，J＝  2.2Hz)，7.76(bs，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.89Hz，  2.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝  10.7Hz)，7.45(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝1.57  Hz)，7.12(m，2H)，6.36(t，1H，J＝6.3Hz)，6.01  (bs，2H)，2.50(s，3H，隐藏在DMSO中).M.S.实  测值：502.3(M+H)+.  140  A  A  502.9  1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.95-7.80(m，  2H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，  7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，6.96(d，J＝10.4Hz，  1H)，6.91(m，1H)，6.53(m，1H)，6.15(s，2H)，  2.43(s，3H).  141  A  C  504.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.92(s，  H)，11.47(s，1H)，8.36(d，1H，J＝4.0Hz)，7.93  (d，1H，J＝2.4Hz)，7.75-7.71(m，1H)，7.40(dd，  1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.47(d，1H，J＝10.8Hz)，  7.41(d，1H，J＝5.2Hz)，7.31-7.23(m，2H)，7.08  (d，1H，J＝2.4Hz)，6.32(t，1H，J＝6.4Hz)，5.93  (s，2H)，2.72-2.66(m，1H)，0.63-0.58(m，2H)，  0.49-0.45(m，2H).  143  A  A  506.9  1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.88(dd，J＝  2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，  7.45-7.41(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，6.50(t，J  ＝6.6Hz，1H)，6.05(s，2H)，3.97(s，3H)，2.34(s，  3H).  145  A  B  511.4  1H NMR(400MHz，dmso)，δ6.011(s，2H)，  6.322(t，1H，J＝6.7Hz)，7.055(d，1H，J＝1.8  Hz)，7.212(dd，1H，J＝8.5，1.2Hz)，7.351(s，  1H)，7.407(dd，1H，J＝6.1，1.8Hz)，7.508(d，  1H，J＝11Hz)，7.642(d，1H，J＝1.8Hz)，7.659  (d，1H，J＝1.8Hz)，7.91(d，1H，J＝1.8Hz)

      146  A  A  512.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.95(dd，1H，J＝6.4与1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝  2.0Hz)，7.66(t，1H，J＝5.2Hz)，7.49(d，1H，J＝  10.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，1H，J  ＝2.0Hz)，6.94(t，1H，J＝7.6Hz)，6.64-6.55(m，  2H)，5.76(s，2H)，3.19(s，3H)，2.22(m，3H).  147  A  C  512.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12.79(s，  1H)，12.61(s，1H)，8.00(td，1H，J＝2.0与7.2  Hz)，7.67(t，1H，J＝6.0Hz)，7.507.39(m，2H)，  7.32-7.26(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.62(t，  1H，J＝6.8Hz)，6.59-6.53(m，2H)，5.75(s，2H)，  3.24(d，3H，J＝1.2Hz)，2.34(s，3H).  148  A  A  514.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.96  (1H，宽s)，11.76(1H，宽s)，7.76(1H，d，J＝  5.86Hz)，7.59(1H，m)，7.28(1H，ddd，J＝3.66，  8.79，8.79Hz)，7.20(1H，d，J＝8.79)，7.16(1H，  m)，7.03(1H，d，J＝8.79)，6.59(1H，m)，6.54  (1H，dd，J＝6.59，6.59Hz)，5.64(2H，s)，4.66  (1H，dd，J＝8.79，9.52Hz)，4.04(1H，dd，J＝  7.32，8.79Hz)，3.51(1H，m)，3.23(3H，s)，1.23  (3H，d，J＝5.86Hz)  149  A  A  514.9  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.73(s，1H)，  12.59(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.0  Hz)，7.66与7.51(AB，2H，J＝9.0Hz)，7.67-7.36  (bm，1H)，7.30(q，1H，J＝7.3Hz)，7.21(t，1H，J  ＝8.5Hz)，7.05(t，1H，J＝7.3Hz)，6.82(t，1H，J  ＝7.7Hz)，6.59(t，1H，J＝6.8Hz)，5.83(s，2H)，  3.22(s，3H).  150  A  A  516.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(d，1H，J＝6.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.4Hz)，  7.66(t，1H，J＝5.2Hz)，7.52(d，1H，J＝10.8  Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.0与8.8Hz)，7.19-7.13  (m，1H)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.62-6.57(m，  2H)，5.76(s，2H)，3.22(m，2H).

      151  A  B  516.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.71(s，1H)，  12.54(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝6.8与2.1Hz)，  7.89(d，1H，J＝2.1Hz)，7.66(s，1H)，7.42(d，  1H，J＝12.8Hz)，7.30(dt，1H，J＝4.7与9.4Hz)，  7.18-7.12(m，1H)，6.96(d，1H，J＝1.7Hz)，6.60  (t，1H，J＝6.8Hz)，6.55-6.51(m，1H)，5.79(s，  2H)，3.27(s，3H).

      #  IC50  EC50  LR-MS  (M+H)  数据  152  A  A  516.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(d，1H，J＝6.4Hz)，7.83(s，1H)，7.69(b，  1H)，7.54(t，1H，J＝10.0Hz)，7.36(d，1H，J＝9.6  Hz)，7.00(bs，1H)，6.97(bs，1H)，6.77(d，1H，J＝  9.2Hz)，6.64(t，1H，J＝11.2Hz)，6.14(d，1H，J＝  8.8H.z)，5.69(s，2H)，2.83-2.76(m，1H)，2.33(s，  3H)，2.18(s，3H)，0.89(bm，4H).  153  A  A  518.9  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.98(d，J＝2.0  Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.9Hz，J＝6.8Hz，1H)，  7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，  1H)，7.45(m，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19  (dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.11  (d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(t，J＝6.5Hz，1H)，6.0  (s，2H)，3.91(s，3H).  154  A  A  518.9  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.99(d，J＝2.2  Hz，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝  2.1Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.55(d，J＝10.9Hz，1H)，  7.45(m，1H)，7.38(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，  1H)，7.21(m，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11  (m，1H)，6.37(t，J＝6.6Hz，1H)，6.02(s，2H)，  3.77(s，3H).  155  A  A  520.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.95(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(bd，1H，J＝2.0  Hz)，7.69(b，1H)，7.58，7.50(AB，2H，J＝8.8Hz)，  7.16(t，1H，J＝7.6Hz)，6.97(d，1H，J＝2.4Hz)，  6.94(t，1H，J＝6.4Hz)，6.68-6.57(m，2H)，5.81  (s，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.22(s，3H)，0.97(s，  2H)，0.93(s，2H).

      156  A  B  520.9  1H NMR(500MHz，DMSO)：7.98(d，J＝2.2Hz，  1H)，7.72(dd，J＝2.1Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.49(d，  J＝10.9Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.11(d，J＝2.2  Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.36(t，J＝6.7Hz，1H)，  5.97(s，2H)，5.12(m，1H)，1.49(s，3H)，1.47(s，  3H).  158  A  B  522.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dt，1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.83(bd，1H)，  7.73-7.69(m，1H)，7.59，7.52(AB，2H，J＝8.8  Hz)，7.16(t，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝2.4  Hz)，6.92(t，1H，J＝8.0Hz)，6.64(t，1H，J＝6.8  Hz)，6.53(t，1H，J＝8.0Hz)，5.81(s，2H)，  3.60-2.54(m，1H)，2.22(s，3H)，1.12(d，6H，J＝  6.8Hz).  159  A  A  523.3  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.98(s，1H)，  11.77(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.95(d，  1H，J＝8.5Hz)，7.77(t，1H，J＝7.3Hz)，  7.73-7.66(m，3H)，7.53(t，1H，J＝7.9Hz)，7.42  (d，1H，J＝6.1Hz)，7.17(s，1H)，6.33(t，1H，J＝  6.7Hz)，6.02(s，2H).  161  A  A  523.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(dt，1H，J＝2.4与7.2Hz)，7.86(s，1H)，  7.82-7.80(m，2H)，7.68(t，1H，J＝6.0Hz)，  7.59，7.52(AB，2H，J＝3.2Hz)，7.53-7.51(m，  1H)，7.33(s，1H)，7.30(t，1H，J＝9.2Hz)，  6.98-6.96(m，1H)，6.63(t，1H，J＝7.2Hz)，5.81  (s，2H)，3.25(s，3H).  162  A  A  524.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.95(d，1H，J＝6.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，  7.69(s，1H)，7.53(d，1H，J＝10.8Hz)，7.31(dd，  1H，J＝1.5与1.4Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，  7.10-7.06(m，2H)，6.84(t，1H，J＝8.4Hz)，6.62  (s，1H)，5.81(s，2H)，2.91-2.85(m，1H)，0.95(s，  2H)，0.93(s，2H).

      163  A  A  526.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dd，1H，J＝1.6与6.8Hz)，7.91(d，1H，J＝  2.4Hz)7.71(t，1H，J＝6.4Hz)，7.55(d，1H，J＝  10.8Hz)，7.30(dd，1H，J＝6.0与8.4Hz)，7.21(t，  1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，1H，J＝2.0Hz)，7.06(t，  1H，J＝7.6Hz)，6.77(t，1H，J＝7.2Hz)，6.63(t，  1H，J＝6.8Hz)，5.81(s，2H)，3.56(h，1H，J＝6.8  Hz)，1.10(d，6H，J＝6.8Hz).  164  A  A  526.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.61(1H，  宽s)，12.53(1H，宽s)，7.74(1H，dd，J＝2.20，  6.59Hz)，7.62(1H，ddd，J＝2.2，6.59，6.59Hz)，  7.29(1H，ddd，J＝4.39，8.79，8.79Hz)，7.21(1H，  d，J＝8.79Hz)，7.15(1H，m)，7.03(1H，d，J＝  8.79Hz)，6.55(2H，m)，5.66(2H，s)，4.52(2H，t，J  ＝8.79Hz)，3.15(2H，t，8.79Hz)，2.90(1H，dt，J  ＝5.86，12.45Hz)，0.94(4H，d，J＝5.86Hz)  164  A  A  526.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.61(1H，  宽s)，12.53(1H，宽s)，7.74(1H，dd，J＝2.20，  6.59Hz)，7.62(1H，ddd，J＝2.2，6.59，6.59Hz)，  7.29(1H，ddd，J＝4.39，8.79，8.79Hz)，7.21(1H，  d，J＝8.79Hz)，7.15(1H，m)，7.03(1H，d，J＝  8.79Hz)，6.55(2H，m)，5.66(2H，s)，4.52(2H，t，J  ＝8.79Hz)，3.15(2H，t，8.79Hz)，2.90(1H，dt，J  ＝5.86，12.45Hz)，0.94(4H，d，J＝5.86Hz)  165  A  A  529.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.67(2H，  m)，7.93(1H，dd，J＝2.2，7.14Hz)，7.91(1H，d，J  ＝2.20Hz)，7.87(1H，s)，7.65(1H，ddd，J＝1.10，  5.49Hz)，7.59(1H，d，J＝10.99Hz)，7.50(1H，s)，  7.49(1H，d，J＝11.54Hz)，7.34(1H，s)，7.09(1H，  d，J＝2.20Hz)，6.60(1H，t，J＝6.59Hz)，5.66  (2H，s)，3.23(3H，s)

      167  A  A  531.6  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.61(1H，  宽s)，12.53(1H，宽s)，7.87(1H，s)，7.68(1H，dd，  J＝2.20，7.14Hz)，7.58(1H，d，J＝6.04Hz)，7.49  (1H，d，J＝1.65Hz)，7.42(1H，s)，7.33(1H，s)，  7.05(1H，d，J＝10.44Hz)，6.51(1H，dd，J＝6.59，  7.14Hz)，5.52(2H，s)，4.61(2H，t，J＝8.79Hz)，  3.26(3H，s)，3.19(2H，t，J＝8.79Hz)  168  A  A  535.0  1H NMR(500MHz，DMSO)：7.84(t，1H，J＝2.2  Hz)，7.68(bs，1H)，7.61(d，1H，J＝8.2Hz)，7.57  (m，1H)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(m，1H)，  7.17(m，1H)，7.11(bs，1H)，6.99(m，1H)，6.20  (m，1H)，6.10(bs，2H)，2.60(s，3H)  169  A  A  535.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.73(s，1H)，  12.62(s，1H)，12.42(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(s，  1H)，7.92(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69-7.66(m，1H)，  7.54(d，1H，J＝11.0Hz)，7.27(d，1H，J＝7.9  Hz)，7.14(s，1H)，7.09-7.07(m，2H)，6.59(t，1H，  J＝6.7Hz)，5.77(s，2H)，3.26(s，3H).  170  A  A  536.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.63(s，2H)，  7.95(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.91(d，1H，J＝  2.4Hz)，7.65(t，1H，J＝4.4Hz)，7.58(bs，1H)，  7.54(d，1H，J＝10.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4  Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.0与8.4Hz)，7.09(d，1H，  J＝2.0Hz)，6.60(t，1H，J＝7.6Hz)，6.31(s，2H)，  5.79(s，2H)，3.22(s，3H).  171  A  A  538.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.94(dd，1H，J＝1.2与6.4Hz)，7.91(d，1H，J＝  2.0Hz)7.69(t，1H，J＝6.0Hz)，7.52(d，1H，J＝  10.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝  2.4Hz)，6.96(t，1H，J＝7.6Hz)，6.62(q，2H，J＝  6.8Hz)，5.79(s，2H)，2.89(h，1H，J＝1.3Hz)，  2.21(s，3H)，0.95(s，2H)，0.94(s，2H).  173  A  A  540.6

      174  A  A  541.5  1H NMR(500MHz，DMSO)：7.96(d，J＝2.2Hz，  1H)，7.73(m，2H)，7.59(d，J＝10.9Hz，1H)，7.13  (d，J＝2.2Hz，1H)，6.66(m，1H)，5.72(s，2H)，  5.53(s，1H)，2.94(m，1H)，1.02-0.96(m，4H).  175  A  A  541.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.72(s，1H)，  12.68(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝2.2与7.1Hz)，  7.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，  7.84-7.80(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.58-7.50  (m，3H)，7.36-7.27(m，2H)，7.09(d，1H，J＝2.2  Hz)，6.62(t，1H，J＝7.1Hz)，5.79(s，2H)，3.21(s，  3H).  176  A  A  542.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.74(1H，  宽s)，12.73(1H，宽s)，8.61(1H，d，J＝1.65Hz)，  8.11(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝2.2，7.14Hz)，7.94  (1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.2，9.3Hz)，  7.70(1H，ddd，J＝2.2，6.59，6.04Hz)，7.60(1H，  s)，7.57(1H，s)，7.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64  (1H，dd，J＝6.59，7.14Hz)，5.76(2H，s)，3.23  (3H，s)  177  A  A  542.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(dd，1H，J＝2.0与7.2Hz)，7.92(d，1H，J＝  2.4Hz)，7.69(t，1H，J＝6.8Hz)，7.54(d，1H，J＝  10.8Hz)，7.29(dt，1H，J＝4.8与9.2Hz)，  7.18-7.14(m，1H)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，  6.63-6.59(m，2H)，5.78(s，2H)，2.93-2.86(m，  1H)，0.95(d，4H，J＝6.4Hz)  178  A  A  542.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，d，12.71(s，1H)，  12.60(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝1.7与6.8Hz)，  7.89(d，1H，J＝2.1Hz)，7.68(bs，1H)，7.43(d，  1H，J＝12.8Hz)，7.31(dt，1H，J＝9.3与4.3Hz)，  7.19-7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，6.97(d，1H，J＝2.2  Hz)，6.61(t，1H，J＝6.4Hz)，6.56-6.51(m，1H)，  5.81(s，2H)，2.97-2.91(m，1H)，0.99(d，2H，J＝  3.0Hz)，0.97(s，2H).

      179  A  A  543.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，d，12.67(s，2H)，  8.25-8.21(m，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.94(d，  1H，J＝2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝3.0与6.1Hz)，  7.68-7.66(m，1H)，7.61(d，1H，J＝10.3Hz)，7.55  (t，1H，J＝9.2Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，  6.62-6.59(m，1H)，5.86(s，2H)，3.22(s，3H).  180  A  A  548.0  181  A  A  552.5  182  A  A  555.0  1H NMR(400MHz，dmso)，δ3.17(s，3H)，5.885  (s，2H)，6.653(t，1H，J＝6.6)，6.747(s，1H)，  7.111(d，1H，J＝2.2Hz)，7.411(d，1H，J＝10.3  Hz)，7.68-7.74(br s，1H)，7.959(d，1H，J＝2.2  Hz)，7.985(s，1H)，7.995-8.03(m，1H)，9.09(br s，  1H)  183  A  A  555.6  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.65(1H，  宽s)，11.60(1H，宽s)，7.91(2H，m)，7.86(1H，  宽s)，7.67(1H，ddd，J＝2.2，6.04，6.6Hz)，7.62  (1H，d，J＝10.99Hz)，7.50(1H，s)，7.46(1H，s)，  7.34(1H，宽s)，7.09(1H，d，J＝2.2Hz)，6.60  (1H，dd，J＝6.59，6.59Hz)，5.68(2H，s)，3.02  (1H，m)，1.1(4H，d，J＝7.7Hz)  184  A  A  557.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(s，1H)，  12.36(bd，1H，J＝6.4Hz)，7.96(d，1H，J＝2.1  Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝  1.5与8.1Hz)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59(d，  1H，J＝10.4Hz)，7.60-7.55(m，1H)，7.46(t，1H，J  ＝8.1Hz)，7.28-7.23(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.1  Hz)，7.17-7.11(m，1H)，7.12(d，1H，J＝2.2Hz)，  7.03(t，1H，J＝7.3Hz)，6.97(t，1H，J＝7.3Hz)，  6.50(t，1H，J＝6.6Hz)，5.98(s，2H).

      185  A  A  557.6  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.60(2H，  宽m)，7.87(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝1.65，6.59  Hz)，7.60(1H，m)，7.48(1H，s)，7.40(1H，s)，7.35  (1H，s)，7.09(1H，d，J＝9.89Hz)，6.53(1H，t，J＝  6.59Hz)，5.54(2H，s)，4.61(2H，t，J＝8.79Hz)，  3.19(2H，t，J＝8.79Hz)，2.99(1H，m)，0.98(4H，  m)  186  A  A  557.6  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.74(1H，  d，J＝5.49Hz)，12.54(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝  1.65，7.14Hz)，7.91(1H，d，J＝2.20Hz)，7.87(1H，  s)，7.69(1H，ddd，J＝1.65，6.04，6.59Hz)，7.64  (1H，d，J＝10.44Hz)，7.49(1H，d，J＝1.10Hz)，  7.41(1H，d，J＝1.10Hz)，7.35(1H，s)，7.09(1H，d，  J＝2.20Hz)，6.62(1H，t，J＝6.59Hz)，5.67(2H，  s)，3.67(2H，s)，1.15(6H，d，J＝6.59Hz)  187  A  A  558.5  188  A  A  559.6  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.67(1H，  宽s)，12.54(1H，宽s)，7.88(1H，s)，7.70(1H，dd，  J＝2.20，7.14Hz)，7.62(1H，m)，7.48(1H，d，J＝  1.10Hz)，7.35(1H，s)，7.11(1H，d，J＝9.89Hz)，  6.54(1H，dd，J＝6.59，7.14Hz)，5.53(2H，s)，  4.61(2H，t，J＝8.79Hz)，3.64(1H，h，J＝7.12  Hz)，3.19(2H，t，J＝8.79Hz)，1.13(6H，d，J＝  7.12Hz)  190  A  A  562.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.67(d，1H，J  ＝5.5Hz)，12.59(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝1.9与  7.3Hz)，7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，7.70-7.65(m，  1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，  7.29(dd，1H，J＝1.2与8.5Hz)，7.09(d，1H，J＝  2.4Hz)，6.61(t，1H，J＝6.7Hz)，6.32(s，2H)，  5.81(s，2H)，2.99-2.95(m，1H)，0.93-0.89(m，  4H).

      192  A  A  564.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.97(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93-7.89(m，1H)，7.84  (d，1H，J＝2.0Hz)，7.72(t，1H，J＝6.0Hz)，7.61，  7.54(AB，2H，J＝8.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝2.0与  7.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.8与9.6Hz)，6.99(d，  1H，J＝2.0Hz)，6.65(t，1H，J＝4.4Hz)，5.86(s，  2H)，3.73(s，3H)，2.93-2.86(m，1H)，0.96-0.92  (m，4H).  193  A  B  566.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，  8.03(dd，1H，J＝0.8与8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝  2.0Hz)，7.91(ddd，1H，J＝1.6，7.2与6.8Hz)，  7.79(ddd，1H，J＝1.6，7.2与6.8Hz)，7.71(t，1H，  J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝10.8Hz)，7.12(d，  1H，J＝2.0Hz)，6.66(t，1H，J＝5.2Hz)，6.34(s，  1H)，6.28(s，2H)，3.11(s，3H).  194  A  A  566.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.69(s，2H)，  8.06(dd，1H，J＝1.8与6.7Hz)，7.97-7.95(m，  2H)，7.81-7.74(m，2H)，7.71(t，1H，J＝4.9Hz)，  7.56(dt，1H，J＝4.2与1.2Hz)，7.54(s，1H)，7.38  (s，1H)，7.11(d，1H，J＝1.8Hz)，6.67(t，1H，J＝  6.7Hz)，5.87(s，2H)，3.12(s，3H).  195  A  A  567.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.75(d，1H，J  ＝5.5Hz)，12.71(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.8与  6.7Hz)，7.92(d，1H，J＝1.8Hz)，7.88(s，1H)  7.70(t，1H，J＝4.9Hz)，7.57(d，1H，J＝11.0Hz)，  7.53(t，1H，J＝6.1Hz)，7.40(s，1H)，7.29(t，1H，  J＝8.5Hz)，7.09d，1H，J＝1.8Hz)，6.63(t，1H，J  ＝6.7Hz)，5.82(s，2H)，2.92-2.83(m，1H)，0.95  (s，2H)，0.93(s，2H).

      196  A  A  568.0  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.92(1H，  宽s)，11.67(1H，宽s)，7.96(1H，d，J＝8.06Hz)，  7.83(1H，d，J＝7.32Hz)，7.82(1H，d，J＝7.32)，  7.77(1H，m)，7.63(1H，ddd，J＝2.2，6.6，6.6Hz)，  7.57(1H，dd，J＝7.32，7.32Hz)，7.38(1H，s)，  7.01(1H，d，J＝9.52Hz)，6.59(1H，dd，J＝6.59，  6.59Hz)，5.73(2H，s)，4.66(2H，t，J＝8.79Hz)，  3.21(2H，t，J＝8.79Hz)，3.09(3H，s)  197  A  A  568.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.75(2H，  宽s)；8.62(1H，d，J＝1.95Hz)，8.11(1H，s)，7.98  (1H，dd，J＝1.95，6.84Hz)，7.93(1H，d，J＝1.95  Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.95，9.77Hz)，7.72(1H，d，  J＝5.37Hz)，7.62(1H，s)，7.60(1H，s)，7.19(1H，  d，J＝2.44Hz)，6.64(1H，t，J＝6.35，6.84Hz)，  5.79(2H，s)，2.88(1H，q，J＝6.35Hz)，0.95(4H，  d，J＝6.35Hz)；LR-MS(ESI)  197  A  A  568.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.75(2H，  宽s)；8.62(1H，d，J＝1.95Hz)，8.11(1H，s)，7.98  (1H，dd，J＝1.95，6.84Hz)，7.93(1H，d，J＝1.95  Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.95，9.77Hz)，7.72(1H，d，  J＝5.37Hz)，7.62(1H，s)，7.60(1H，s)，7.19(1H，  d，J＝2.44Hz)，6.64(1H，t，J＝6.35，6.84Hz)，  5.79(2H，s)，2.88(1H，q，J＝6.35Hz)，0.95(4H，  d，J＝6.35Hz)；LR-MS(ESI)：对  C26H20F2NO6S+[M+H]+的计算值568.11，实  测值567.97  198  A  A  569.5  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.71(s，2H)，  8.25-8.21(m，1H)，7.97(dd，1H，J＝1.8与7.3  Hz)，7.93(d，1H，J＝2.4Hz)，7.75-7.69(m，2H)，  7.62(d，1H，J＝10.4Hz)，7.55(t，1H，J＝9.8Hz)，  7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.63(t，1H，J＝6.7Hz)，  5.88(s，2H)，2.91-2.84(m，1H)，0.94(d，4H，J＝  6.7Hz).

      199  A  A  569.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.93-7.92(m，1H)，7.89  (b，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.72(t，1H，J＝5.2  Hz)，7.60(d，1H，J＝11.0Hz)，7.50(d，1H，J＝  6.8Hz)，7.38(b，1H)，7.29(t，1H，J＝9.6Hz)，  7.10-7.09(m，1H)，6.64(t，1H，J＝6.8Hz)，5.82  (s，2H)，3.53(h，1H，J＝7.2Hz)，1.07(d，6H，J＝  6.8Hz).  200  A  A  570.5  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.67(1H，  宽s)，8.60(1H，s)，8.12(1H，s)，7.76(2H，m)，  7.63(1H，m)，7.60(1H，s)，7.06(1H，d，J＝9.77  Hz)，6.56(1H，dd，J＝6.35，6.84Hz)，5.64(2H，  s)，4.62(2H，t，J＝8.79Hz)，3.20(2H，t，J＝8.79  Hz)，2.87(1H，m)，0.92(4H，d，J＝5.86Hz)  201  A  A  574.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，d，12.74(s，1H)，  12.70(d，1H，J＝5.5Hz)8.05(dd，1H，J＝1.8与  6.7Hz)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(d，1H，J＝  2.5Hz)，7.79-7.75(m，2H)，7.71(dt，1H，J＝1.8  与6.1Hz)，7.58(t，2H，J＝9.2Hz)，7.53(t，1H，J  ＝9.2Hz)，7.38(s，1H)，7.00(d，1H，J＝2.4Hz)，  6.68(t，1H，J＝6.7Hz)，5.92(s，2H)，2.79-2.74  (m，1H)，0.83-0.79(m，2H)，0.76-0.71(m，2H).  202  A  A  575.6  1H NMR(400MHz，dmso)，δ5.656(s，2H)，6.546  (t，1H，J＝7.3Hz)，6.60-6.69(m，2H)，6.729(d，  1H，J＝7.3Hz)，6.979(t，1H，J＝7.3Hz)，7.066  (d，1H，J＝2.2Hz)，6.95-7.00(m，1H)，7.22-7.3  (m，2H)，7.445(d，1H，J＝11Hz)，7.480(dd，1H，  J＝8，1.5Hz)，7.70-7.756(m，1H)，7.87-7.91(m，  2H).

     204  A  A  577.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.70(d，1H，J  ＝4.9Hz)，12.45(d，1H)8.04(dd，1H，J＝1.8与  6.7Hz)，7.96(d，1H，J＝9.2Hz)，7.87(d，1H，J＝  2.4Hz)，7.79-7.75(m，2H)，7.70(t，1H，J＝6.7  Hz)，7.59-7.52(m，3H)，7.34(s，1H)，7.00(d，1H，  J＝2.4Hz)，6.66(t，1H，J＝6.7Hz)，5.92(s，2H)，  2.52(s，6H). 205  A  A  581.0  1H NMR(400MHz，dmso)，δ0.82-0.92(m，4H)，  2.78-2.86(m，1H)，5.907(s，2H)，6.664(t，1H，J＝  6.6Hz)，6.714(s，1H)，7.109(d，1H，J＝2.2Hz)，  7.445(d，1H，J＝11Hz)，7.731(br s，1H)，7.953  (d，1H，J＝2.2Hz)，7.97-8.03(m，2H)，9.087(br  s，1H).

     #  IC50  EC50  LR-MS  (M+H)  数据 206  A  B  581.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，d，12.75(s，  1H)，12.70(d，1H，J＝4.9Hz)，8.38(d，1H，J＝  4.3Hz)，7.96(dd，1H，J＝2.4与7.3Hz)，7.93  (d，1H，J＝2.4Hz)，7.78-7.43(m，1H)，7.69  (dt，1H，J＝1.8与6.1Hz)，7.55(d，1H，J＝10.4  Hz)，7.51(d，1H，J＝7.3Hz)，7.29(t，1H，J＝  9.1Hz)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz)，6.63(t，1H，J  ＝6.1Hz)，5.80(s，2H)，3.23(s，3H)，2.75-2.69  (m，1H)，0.65-0.60(m，2H)，0.51-0.46(m，2H). 207  A  A  584.6  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.71(s，  1H)，12.67(s，1H)，7.94(dd，J＝2.0，6.8Hz，  1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，  7.54(d，J＝10.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.13  (dd，J＝8.4，10.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，  1H)，6.91(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，6.62(t，J＝  6.8Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.37(t，J＝6.0Hz，  1H)，3.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.86(m，1H)，  0.95-0.92(m，4H)

      208  A  A  588.5  1H NMR(400MHz，dmso)，δ3.253(s，3H)，  5.857(s，2H)，6.597(t，1H，J＝6.6Hz)，7.076  (d，1H，J＝2.2Hz)，7.242(dd，1H，J＝8.8，1.5  Hz)，7.456(s，1H)，7.558(d，1H，J＝11Hz)，  7.653(d，2H，J＝8Hz)，7.912(d，1H，J＝2.2  Hz)，7.959(dd，1H，J＝7.3，2.2Hz)  209  A  A  591.1  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：d，9.34(s，  1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02-8.01(m，  1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.77(m，  3H)，7.72-7.70(m，1H)，7.57(t，J＝7.0Hz，  1H)，7.40(s，1H)，6.64(t，J＝6.0Hz，1H)，6.00  (s，2H)，2.79-2.76(m，1H)，0.81-0.74(m，4H).  210  A  B  592.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  8.34(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.0  Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝  2.4Hz)，7.91(t，1H，J＝7.2Hz)，7.79(t，1H，J  ＝8.0Hz)，7.72(t，1H，J＝4.0Hz)，7.52(d，1H，  J＝10.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.0Hz)，6.66(t，  1H，J＝6.4Hz)，6.32(s，1H)，6.30(s，2H)，  2.74-2.69(m，1H)，0.85(b，2H)，0.75(b，2H)  211  A  A  592.0  212  A  A  关于实验细节与数据，参阅实施例15  213  A  A  594.0  1H NMR(500MHz，DMSO)：δ8.07(dd，1H，J  ＝1.89Hz)，7.98(m，2H)，7.80(m，2H)，7.74  (m，1H)，7.65(d，1H，J＝10.7Hz)，7.58(t，1H，  J＝8.19Hz)，7.14(d，1H，J＝2.2Hz)，6.69(t，  1H，J＝6.3Hz)，5.93(s，2H)，3.16(t，2H，J＝  7.5Hz)，1.23(p，2H)，0.60(t，3H).M.S.实测  值：593.3(M)+.

      215  A  A  595.0  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.70(d，  1H，J＝5.5Hz)，12.38(d，1H)8.03(dd，1H，J  ＝1.8与7.3Hz)，7.97-7.95(m，2H)，7.79-7.74  (m，2H)，7.70(dt，1H，J＝1.2与6.1Hz)，7.61  (d，1H，J＝11.0Hz)7.56(dt，1H，J＝7.3与1.2  H)，7.33(s，1H)，7.11(d，1H，J＝1.8Hz)，6.65  (t，1H，J＝6.7Hz)，5.89(s，2H)，2.48(s，6H).  216  A  A  596.1  1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.96  (1H，宽s)，11.76(1H，宽s)，7.95(1H，d，J＝  8.79Hz)，7.74(2H，m)，7.58H1H，dd，J＝  4.39，7.32Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.32，8.06  Hz)，7.35(1H，s)，7.26(1H，d，J＝10.25Hz)，  6.63(2H，s)，6.02(2H，s)，5.01(2H，t，J＝8.79  Hz)，3.40(2H，t，J＝8.79Hz)，1.21(6H，d，J＝  6.6Hz)  218  A  C  599.4  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ高于12(2H)，  7.95(d，1H，J＝6.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.2  与2.4Hz)，7.79(d，1H，J＝10.4Hz)，7.70-7.66  (b，1H)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(d，1H，J  ＝8.0Hz)，7.14(dt，1H，J＝0.8与7.6Hz)，7.10  (dd，1H，J＝0.8与2.0Hz)，6.84(s，1H)，6.60(t，  1H，J＝7.6Hz)，5.99(s，2H)，3.15(s，3H).  219  C  A  603.0  1H NMR(400MHz，cdcl3)δ1.232(s，9H)，  5.940(s，2H)，6.094(s，2H)，6.705-6.752(m，  1H)，6.819(d，1H，J＝9.5Hz)，6.911(d，1H，J  ＝2.2Hz)，7.382(s，1H)，7.418-7.437(m，1H)，  7.494(d，1H，J＝2.2Hz)，7.565(d，1H，J＝7.3  Hz)，7.65-7.71(m，1H)，7.871(dd，1H，J＝6.6，  1.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.06-8.11(m，  1H)

      221  A  C  607.6  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.76(d，1H，  J＝5.6Hz)12.74(s，1H)，8.39(d，1H，J＝4.0  Hz)，7.95(dd，1H，J＝2.0与6.8Hz)，7.92(d，  1H，J＝2.4Hz)，7.78-7.43(m，1H)，7.71(dt，  1H，J＝1.6与6.0Hz)，7.57(d，1H，J＝10.8  Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.0与7.2Hz)，7.28(dd，  1H，J＝1.2与8.8Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，  6.64(t，1H，J＝6.4Hz)，5.80(s，2H)，2.92-2.86  (m，1H)，2.72(m，1H)，0.95(s，2H)，0.94(m，  2H)，0.65-0.61(m，2H)，0.50-0.47(m，2H).  222  A  A  614.6  1H NMR(400MHz，dmso)，δ0.93-0.97(m，  4H)，2.47-2.495(m，1H)，5.88(s，2H)，6.615(t，  1H，J＝6.6Hz)，7.077(d，1H，J＝2.2Hz)，  7.248(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.471(s，1H)，  7.607(d，1H，J＝11H)，7.635-7.715(m，2H)，  7.904(d，1H，J＝2.2Hz)，7.948(dd，1H，J＝  7.3，2.2Hz)  223  A  A  643.1  1H NMR(400MHz，dmso)，δ4.09-4.14(m，  2H)，5.703(s，2H)，6.28-6.35(m，1H)，6.538  (d，1H，J＝8.8Hz)，6.66-6.74(m，1H)，  7.06-7.13(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.48(d，  1H，J＝11Hz)，7.52-7.58(m，1H)，7.64-7.72  (m，2H)，7.72-7.8(m，2H)，7.91-8.04(m，2H)  225  A  B  671.7  1H NMR(400MHz，D6-dmso)，δ12.76(s，  2H)12.13(s，1H)，7.96-7.92(m，3H)，7.71(bs，  1H)，7.66(d，1H，J＝6.8Hz)，7.60(d，1H，J＝  10.8Hz)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.10(s，1H)，  6.38(t，1H，J＝7.6Hz)，5.84(s，2H)，3.09-3.01  (m，1H)，2.90-2.83(m，1H)，1.16-1.05(m，4H)，  1.00-0.90(m，4H)

      226  C  A  680.7  1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，  7.72(dd，J＝7.25Hz，J＝2.21Hz，1H)，7.63  (dd，J＝7.25Hz，J＝2.21Hz，1H)，7.52(d，J＝  2.20Hz，1H)，6.905(d，J＝2.20Hz，1H)，6.85  (d，J＝9.8Hz，1H)，6.37(t，J＝6.9Hz，1H)，  6.01(s，2H)，5.99(s，1H)，5.84(s，2H)，5.79(s，  2H)，3.79(s，3H)，1.244(s，9H)，1.135(s，9H).  227  C  A  740.8  1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ8.50(s，1H)，  7.96(m，2H)，7.73(m，1H)，7.53(d，J＝8.0  Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.67(m，1H)，6.53(s，  1H)，5.91(s，1H)，5.77(s，2H)，1.16(m，18H)，  0.98(m，4H)  228  C  A  780.8  M.S.实测值：780.4(M+H)+；1H NMR(500  MHz，CDCl3)：δ7.69(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9  Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，  7.56-m，2H)，d，J＝2.2Hz，1H)，6.83(d，J＝  9.8Hz，1H)，6.37(t，J＝6.9Hz，1H)，6.01(m，  2H)，5.81-5.77(m，4H)，5.75(s，2H)，5.70(m，  1H)，1.26-1.22(m，18H)，1.16(s，9H).  231  A  A  关于实验细节与数据，参阅实施例16

    式(I)化合物的用途

    式(I)化合物可使用在人类与兽医医药中，供在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。根据本发明，可将式(I)化合物给予需要治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的患者。

    因此，在一项具体实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，其包括对该患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。在另一项具体实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒相关病症的方法，其包括对该患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

    病毒感染的治疗或预防

    式(I)化合物可用以治疗或预防病毒感染。在一项具体实施方案中，式(I)化合物可为病毒复制的抑制剂。在一项特殊具体实施方案中，式(I)化合物可为HCV复制的抑制剂。因此，式(I)化合物可用在治疗病毒疾病和与病毒例如HCV聚合酶的活性有关联的病症。

    可使用本发明方法治疗或预防的病毒感染的实施例，包括但不限于A型肝炎感染、B型肝炎感染和C型肝炎感染。

    在一项具体实施方案中，病毒感染为C型肝炎感染。

    在一项具体实施方案中，C型肝炎感染为急性C型肝炎。在另一项具体实施方案中，C型肝炎感染为慢性C型肝炎。

    本发明的组合物与组合可用在治疗具有与任何HCV基因型有关联感染的患者。HCV类型与亚型可在其抗原性、病毒血症含量、所产生疾病的严重性和对干扰素疗法的响应上有差异，如在Holland等人，Pathology，30(2)：192-195(1998)中所述。在Simmonds等人，J Gen Virol，74(Pt11)：2391-2399(1993)中所提出的命名法被广泛地使用，且将分离物分类成六种主要基因型1至6，伴随着两种或多种相关亚型，例如1a、1b。其它基因型7-10和11已经提出，但是，此分类所依据的种系发生基准，已有问题，因此类型7、8、9和11分离物已经重新指定为类型6，而类型10分离物为类型3(参阅Lamballerie等人，J Gen Virol，78(Pt1)：45-51(1997))。主要基因型已经定义为具有顺序类似性在55与72％之间(平均64.5％)，而在类型内的亚型为具有75％-86％类似性(平均80％)，当在NS-5区域中定序时(参阅Simmonds等人，J Gen Virol，75(Pt5)：1053-1061(1994))。

    病毒相关病症的治疗或预防

    式(I)化合物可用以治疗或预防病毒相关病症。因此，式(I)化合物可用在治疗与病毒活性有关联的病症，例如肝脏发炎或肝硬化。病毒相关病症包括但不限于RNA依赖性聚合酶相关病症和与HCV感染有关联的病症。

    RNA依赖性聚合酶相关病症的治疗或预防

    式(I)化合物可在患者中用于治疗或预防RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关病症。此种病症包括病毒感染，其中感染病毒含有RdRp酶。

    因此，在一项具体实施方案中，本发明提供一种在患者中治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的方法，其包括对该患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

    与HCV感染有关联病症的治疗或预防

    式(I)化合物也可用于治疗或预防与HCV感染有关联的病症。此种病症的实施例包括但不限于肝硬化、门静脉性高血压、水腹、骨头疼痛、静脉曲张、黄疸、肝脑病、甲状腺炎、迟发性皮肤卟啉症、冷凝球蛋白尿症、丝球体性肾炎、干性征候簇、血小板减少症、扁平苔癣和糖尿病。

    因此，在一项具体实施方案中，本发明提供在患者中治疗HCV相关病症的方法，其中此方法包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

    组合疗法

    在另一项具体实施方案中，关于治疗或预防病毒感染的本发明方法可进一步包括给予一或多种不为式(I)化合物的其它治疗剂。

    在一项具体实施方案中，该其它治疗剂为抗病毒剂。

    在另一项具体实施方案中，该其它治疗剂为免疫调节剂，例如免疫抑制剂。

    因此，在一项具体实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，此方法包括对该患者给予：(i)至少一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，和(ii)至少一种不为式(I)化合物的其它抗病毒剂，其中所给予的量一起有效治疗或预防病毒感染。

    当对患者给予本发明的组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗剂的一或多种医药组合物可用任何顺序给予，例如相继地、共同地、一起、同时地等。各种活性物质在此种组合疗法中的量，可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为达到非限制性说明的目的，式(I)化合物与另一种治疗剂可用固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)中。含有固定量的两种不同活性化合物的此种单一剂量单位的一种商业实施例为(可得自MerckSchering-Plough医药，Kenilworth，New Jersey)。

    在一项具体实施方案中，该至少一种式(I)化合物在其它抗病毒剂施加其预防或治疗作用时的期间给予，或相反的。

    在另一项具体实施方案中，该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂，按当此种药剂作为单一疗法用在治疗病毒感染时所常用的剂量给予。

    在另一项具体实施方案中，该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂，按低于当此种药剂作为单一疗法用在治疗病毒感染时所常用剂量的剂量给予。

    在又另一项具体实施方案中，该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂增效地发生作用，且按低于当此种药剂作为单一疗法用在治疗病毒感染时所常用剂量的剂量给予。

    在一项具体实施方案中，该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂存在于相同组合物中。在一项具体实施方案中，此组合物适于以在口服给药。在另一项具体实施方案中，此组合物适于以静脉内给药。

    可使用本发明的组合治疗方法治疗或预防的病毒感染与病毒相关病症，包括但不限于上文所列示者。

    在一项具体实施方案中，病毒感染为HCV感染。

    该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂可相加地或增效地发生作用。增效组合可允许使用较低剂量的一或多种药剂，和/或较不频繁地给予组合疗法的一或多种药剂。一或多种药剂的较低剂量或较不频繁给药可降低疗法的毒性，而不会降低疗法的功效。

    在一项具体实施方案中，至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂的给药，可抑制病毒感染对这些药剂的抗药性。

    可用在本发明组合物与方法中的其它治疗剂的非限制性实施例包括HCV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒复制抑制剂、反义剂(antisenseagent)、治疗疫苗、病毒蛋白酶抑制剂、病毒粒子生产抑制剂、抗体疗法(单株或多株)和任何可用在治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的药剂。

    在一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为病毒蛋白酶抑制剂。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为HCV蛋白酶抑制剂。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为干扰素。

    在又另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为病毒复制抑制剂。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为反义(antisense agent)剂。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为治疗疫苗。

    在进一步具体实施方案中，其它抗病毒剂为病毒粒子生产抑制剂。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂为抗体疗法。

    在另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂与聚合酶抑制剂。

    在又另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂与免疫抑制剂。

    在又再另一项具体实施方案中，其它抗病毒剂包括聚合酶抑制剂与免疫抑制剂。

    在进一步具体实施方案中，其它抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。

    在另一项具体实施方案中，其它药剂为利巴韦林。

    可用在本方法与组合物中的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL生物医药)和在Ni等人，在药物发现与发展上的现行见解，7(4)：446(2004)；Tan等人，NatureReviews，1：867(2002)；和Beaulieu等人，在研究药物上的现行见解，5：838(2004)中所公开的。

    可用在本发明方法与组合物中的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1和PEG-干扰素α共轭物。″PEG-干扰素α共轭物″为用共价方式连接至PEG分子的干扰素α分子。说明性PEG-干扰素α共轭物包括干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，NewJersey)，呈PEG化的干扰素α-2a形式(例如，用商标名PegasysTM销售)，干扰素α-2b(IntronTM，得自Schering-Plough公司)，呈PEG化的干扰素α-2b形式(例如，用商标名PEG-IntronTM销售)，干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)，干扰素α融合多肽，或同感干扰素，如通过天然生成干扰素α的同感顺序测定所定义的(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。

    可用在本方法与组合物中的抗体治疗剂包括但不限于对IL-10专一的抗体(例如在美国专利公报案号US2005/0101770中所公开的，人化12G8，抵抗人类IL-10的人化单株抗体，含有使人化12G8轻与重链编码的核酸的质粒，个别用寄存编号PTA-5923与PTA-5922寄存在美国培养物类型保藏中心(ATCC))等。可用在本方法与组合物中的病毒蛋白酶抑制剂包括但不限于NS3丝胺酸蛋白酶抑制剂(包括但不限于美国专利案号7,012,066，6,914,122，6,911,428，6,846,802，6,838,475，6,800,434，5,017,380，4,933,443，4,812,561和4,634,697；以及美国专利公报案号US20020160962，US20050176648和US20050249702中所公开的)、HCV蛋白酶抑制剂(例如SCH503034(Schering-Plough)、VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-191(InterMune/Roche))、安普瑞那伯(amprenavir)、阿塔那伯(atazanavir)、弗新普那伯(fosemprenavir)、因地那伯(indinavir)、洛平那伯(lopinavir)、利托那伯(ritonavir)、尼尔非那伯(nelfinavir)、沙昆那伯(saquinavir)、提普兰那伯(tipranavir)和TMC114。

    可用在本发明方法与组合物中的病毒复制抑制剂包括但不限于NS3解螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、利巴韦林、维拉嘧啶(viramidine)、A-831(Arrow治疗剂)；反义剂或治疗疫苗。

    在一项具体实施方案中，可用在本发明方法与组合物中的病毒复制抑制剂包括但不限于NS3解螺旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。

    可用在本发明方法中的蛋白酶抑制剂的实施例包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂与NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。

    可用在本发明方法中的HCV蛋白酶抑制剂的实施例包括但不限于Landro等人，Biochemistry，36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry，37(25)：8906-8914(1998)；Llinas-Brunt等人，Bioorg MedChem Lett，8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry，37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol，71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng，10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat，27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today，9(217)：4(1998年11月10日)；以及国际公报案号WO 98/14181；WO 98/17679、WO 98/17679、WO98/22496和WO 99/07734中所公开的。

    可用在本发明方法中的蛋白酶抑制剂的进一步实施例包括但不限于

    可用在本发明方法中的其它治疗剂的其它实施例包括但不限于LevovirinTM(ICN医药，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(Viropharma公司，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(ISIS医药，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(Ribozyme医药，Boulder，Colorado)、VX950TM(Vertex医药，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(SciClone医药，San Mateo，California)、MaxamineTM(Maxim医药，San Diego，California)、NKB-122(JenKen生物科技公司，North Carolina)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。

    被使用在本发明组合疗法中的供治疗或预防病毒感染的其它药剂的剂量与剂量服用法，可由负责临床师决定，将包装说明书中的被许可剂量与剂量服用法；患者的年龄、性别和一般健康状态；和病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性纳入考虑。当合并给药时，上文列示的用在治疗疾病或症状的式(I)化合物与其它药剂可同时(意即在相同组合物中，或在个别组合物中，一种紧接着另一种)或相继地给药。当组合的成分在不同服药时间表下给予时，例如每日一次给予一种成分，而每六小时另一种成分，或当较优选医药组合物为不同时，例如一种为片剂，而一种为胶囊，这特别有用。因此，包含个别剂型的药盒为有利的。

    一般而言，该至少一种式(I)化合物与其它抗病毒剂的总日服剂量，当用组合疗法给予时，其范围可涵盖每天从约0.1至约2000毫克，尽管必须依疗法的目的、患者和给药途径而发生改变。在一项具体实施方案中，剂量为约10至约500毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在另一项具体实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在又另一项具体实施方案中，剂量为约1至约100毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在又再另一项具体实施方案中，剂量为约1至约50毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在进一步具体实施方案中，剂量为约1至约20毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在另一项具体实施方案中，剂量为约500至约1500毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在又另一项具体实施方案中，剂量为约500至约1000毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在又再另一项具体实施方案中，剂量为约100至约500毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。

    在一项具体实施方案中，当其它治疗剂为INTRON-A干扰素α2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此药剂在3MIU(12微克)/0.5毫升/TIW下通过皮下注射给药，对第一次治疗历时24周或48周。

    在另一项具体实施方案中，当其它治疗剂为被PEG化的PEG-INTRON干扰素α2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此药剂以1.5微克/千克/周，在40至150微克/周的范围内，通过皮下注射给药，历时至少24周。

    在另一项具体实施方案中，当其它治疗剂为ROFERON A干扰素α2a(可市购得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂在3MIU(11.1微克/毫升)/TIW下通过皮下或肌内注射给药，历时至少48至52周，或者，在6MIU/TIW下历时12周，接着为3MIU/TIW，历时36周。

    在又另一项具体实施方案中，当其它治疗剂为被PEG化的PEGASUS干扰素α2a(可市购得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂在180微克/1毫升或180微克/0.5毫升下通过皮下注射给药，一周一次，历时至少24周。

    在又再另一项具体实施方案中，当其它治疗剂为INFERGEN干扰素alphacon-1(可市购得自Amgen)时，此药剂在9微克/TIW下通过皮下注射给药，对第一次治疗历时24周，而对不响应或复发治疗为至多达15微克/TIW，历时24周。

    在进一步具体实施方案中，当其它治疗剂为利巴韦林(可用REBETOL利巴韦林市购得自Schering-Plough，或COPEGUS利巴韦林得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂在日服剂量为约600至约1400毫克/天给药，历时至少24周。

    组合物与给药

    由于其活性，故式(I)化合物可使用在兽医与人类医药中。如上文所述，式(I)化合物可在有需要的患者中用于治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。

    当给予患者时，ID可以包含药学上可接受载体或介质的组合物的一种成分给予。本发明提供医药组合物，其包含有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。在本发明的医药组合物与方法中，活性成分典型上与适当载体物质混合给予，该载体适当地针对所意欲的给药形式作选择，意即口服片剂、胶囊(无论是固体充填、半固体充填或液体充填)、供赋形用的粉末、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等，并与常规医药实践相一致。例如，对于呈片剂或胶囊形式供口服给药而言，可将活性药物成分与任何口服无毒性药学上可接受的惰性载体合并，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的本发明组合物。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。

    再者，当想要或需要时，适当粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂，也可被掺入混合物中。适当粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米增甜剂，天然与合成胶质，例如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡类。其中可被指出供使用在这些剂型中的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。增甜与矫味剂和防腐剂，在适当情况下也可加入。

    液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳化液，且可包括水或水-丙二醇溶液，供非经肠注射用。

    液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。

    适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体。

    也包括固体形式制剂，其意欲在其可使用前不久被转化成液体形式制剂，无论是供口服或非经肠给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液和乳化液。

    关于制备栓剂，首先使低熔点蜡熔解，例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，并使活性成分均匀地分散在其中，例如通过搅拌。然后，将熔融态均匀混合物倒入合宜大小的模具中，使其冷却和因此固化。

    本发明的式(I)化合物也可用经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，这在本领域中常规地用在此项目的中。

    此外，本发明组合物可被调配在持续释出形式中，以提供任一种或多种组份或活性成分的速率受控释出，以使治疗作用达最优选化，意即消炎活性等。供持续释出的适当剂型包括层合片剂，其含有不同崩解速率层，或受控释出聚合体基质，其用活性成分浸渍，且被制成片剂形式或含有此种被浸渍或包覆多孔性聚合体基质的胶囊。

    在一项具体实施方案中，该一或多种式(I)化合物用口服方式给药。

    在另一项具体实施方案中，该一或多种式(I)化合物用静脉内方式给药。

    在另一项具体实施方案中，该一或多种式(I)化合物用局部方式给药。

    在又另一项具体实施方案中，该一或多种式(I)化合物用舌下方式给药。

    在一项具体实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的医药制剂呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如达成所要目的的有效量。

    组合物可个别根据常规的混合、粒化或涂覆方法制备，且本发明组合物可在一项具体实施方案中含有约0.1％至约99％重量或体积比的式(I)化合物。在不同具体实施方案中，本发明组合物可在一项具体实施方案中含有约1％至约70％，或约5％至约60％重量或体积比的式(I)化合物。

    式(I)化合物在制剂的单位剂量中的量可自约0.1毫克至约2000毫克改变或调整。在不同具体实施方案中，该量为约1毫克至约2000毫克，100毫克至约200毫克，500毫克至约2000毫克，100毫克至约1000毫克，和1毫克至约500毫克。

    为方便起见，若需要则可将总日服剂量区分，并在一天期间分次给予。在一项具体实施方案中，日服剂量用一份给药。在另一项具体实施方案中，总日服剂量用两份分离剂量给药，历时24小时期间。在另一项具体实施方案中，总日服剂量用三份分离剂量给药，历时24小时期间。在又另一项具体实施方案中，总日服剂量用四份分离剂量给药，历时24小时期间。

    式(I)化合物的给药量与频率根据负责临床医师的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状和大小，以及被治疗病征的严重性。一般而言，式(I)化合物的总日服剂量范围涵盖每天约0.1至约2000毫克，尽管必须依疗法的标的、患者和给药途径而发生改变。在一项具体实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在另一项具体实施方案中，剂量为约10至约2000毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在另一项具体实施方案中，剂量为约100至约2000毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。在又另一项具体实施方案中，剂量为约500至约2000毫克/天，用单一剂量或用2-4个分离剂量给予。

    本发明的组合物可进一步包含一或多种其它治疗剂，选自上文所列示的。因此，在一项具体实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(i)至少一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；(ii)一或多种不为式(I)化合物的其它治疗剂；和(iii)药学上可接受的载剂，其中组合物中的量一起有效治疗病毒感染或病毒相关病症。

    药盒

    在一方面，本发明提供一种药盒，其包含治疗上有效量的至少一种式(I)化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂化物、酯或前体药物，和药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

    在另一方面，本发明提供一种药盒，其包含至少一种式(I)化合物或该化合物的药学上可接受盐、溶剂化物、酯或前体药物的量，和上文列出的至少一种其它治疗剂的量，其中该两种或多种成分的量会造成所要的治疗作用。

    本发明并不受限于实施例中所公开的特殊具体实施方案，该实施例意欲作为本发明几个方面的说明，而在功能上相当的任何具体实施方案都在本发明的范围内。事实上，本发明的各种修正，除了本文中所示与所述的以外，为本领域技术人员所明了，且意欲落在所附权利要求的范围内。

    许多参考资料已在本文中被引用，其全部公开内容均并入本文供参考。

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本发明涉及4，5-环化吲哚衍生物，包含至少一种4，5-环化吲哚衍生物的组合物，和使用该4，5-环化吲哚衍生物在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法。其中式(I)的环Z为环戊基、环戊烯基、5-员杂环烷基、5-员杂环烯基或5-员杂芳基环。 。

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