顽发克星在治疗妇女非抑郁 下丘脑性经闭中的应用 本发明涉及顽发克星(Venlafaxine)的一种新用途。更具体地讲，本发明包括一种治疗非抑郁雌性哺乳动物，特别是女性人类的非抑郁下丘脑性经闭(HA)的治疗方法。
本发明的有效成分，(1-[2-(二甲基氨)-1-(4-甲氧基苯基)乙基}环己醇)，它的类似物或其治疗上可接受的盐，作为顽发克星已是公知的。这些成分已在美国专利U.S.No.4,535,186(Husbands等)中公开，且以前它都是作为抗抑郁药被报道的。美国专利U.S.No.4,535,186公开了顽发克星及其类似物的制备方法，本文引作参考。
顽发克星已被证明为单胺神经递质吸收的强有力的阻断剂，这一机制不仅与已被临床证实的抗抑郁活性有关，而且还通过间接影响下丘脑-垂体-卵巢轴与生殖功能有关。由于它的新颖结构，顽发克星的作用机制不同于其他可获得的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药去甲丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，丙咪嗪，阿米替林，三甲丙咪嗪和多虑平，而且也不同于5-羟色胺再吸收抑制剂(SRIs)，例如，氟丙氧丙胺，珊特拉林和氟苯哌苯醚。
已证实顽发克星的作用机制与其强烈的抑制单胺神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收有关。顽发克星对多巴胺的再吸收也有抑制作用，但作用较弱，它对单胺氧化酶没有抑制活性。O-去甲基顽发克星，顽发克星在人体内的主要代谢产物，显示出类似的药理模型。但是，可以预言，顽发克星抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)吸收的能力不仅对抑郁症有作用，而且通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)的神经递质对生殖功能也有影响。
在下丘脑的促垂体区域富含生物胺(例如，去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA))，它们既可以作用在中枢神经系统(CNS)也可以作用在内分泌系统。垂体激素地合成和释放是由存在于此解剖区域的释放和抑制性激素控制的，这些释放和抑制性激素是由产生于下丘脑和较高级中枢然后输入并贮存于促垂体区域的神经递质5-HT，去甲肾上腺素，和多巴胺控制的。
中枢神经递质的水平的改变可导致CNS的机能障碍，在某些情况下，对下丘脑-垂体-卵巢轴系统(HPO)产生的较强作用导致有生理缺陷的生殖功能。
过量的中枢生物胺可引起脉搏频率的改变和促性腺激素释放激素(GnRH)分泌幅度异常。这些变化导致GnRH周期的破坏且由垂体受体脱敏引起的垂体向下调节导致黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌受损并因此导致性腺功能受损。另一方面，中枢生物胺的不足会导致GnRH合成和释放减少，但周期可以正常。对垂体的影响是受体数目的减少，导致LH和FSH的分泌受损，并因此导致性腺功能受损。这样，不管是神经递质(即，去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺)过量或不足都可以导致性腺功能受损。
中枢神经系统CNS和内分泌系统有着不可分割的联系，所以精神治疗药总是对两个系统产生可检知的作用。但是，在下丘脑性经闭的情况下，可通过测量促性腺激素释放激素(GnRH)，LH，下丘脑激素本身，以及使用更客观的终点-恢复月经来测量下丘脑激素的直接作用。这样的测量方法可与区分于抑郁终点的有效的物理终点明显地区分开，因为它去除了抑郁产生的影响。这种建议的处理方法是为了治疗伴有或不伴有抑郁病的内分泌病而设计的。这种治疗的目的是为了恢复正常生殖功能。
现有的治疗下丘脑性经闭的方法是使用博动方式的静脉滴注GnRH的方法，以及使用其它侵入性支持治疗方法，例如，注射人绒毛促性腺激素(HCG)。本发明提供口服制剂，不需要支持的辅助治疗或使用侵入性技术。
下丘脑性经闭，也称继发性经闭，已知是由于中枢介导的神经内分泌应答作用于下丘脑-垂体-卵巢轴异常引起的病理性月经缺乏。这种月经暂停能导致许多现象的发生。包括严重的压力，精神异常或连续的如跑步运动员或芭蕾舞演员的高强度运动，或体重突然减轻(神经性食欲缺乏)等，但与抑郁无关。
在所有来月经的妇女中约有5％会发生下丘脑性经闭，随着年龄的分布范围约为18岁(15％)到41岁以上(21％)，在22到29岁达到最大值52％。其特征在于促性腺激素低于正常水平且不能证明为病理性退隐出血。它的特征不是抑郁。已知有压力的事情会导致经闭，且这种现象会持续几个月到几年。停止排卵和月经的后遗症为不育症。这种异常一般通过用于对垂体肿瘤的存在进行特别观察的分离过程来诊断。下丘脑性经闭患者的人绒毛促性腺激素水平通常低于正常水平，而且通常在这种异常开始之前发生过需承受较大压力的事。所导致的后遗症如：无排卵和经闭，这些现象的出现都可追溯到促性腺激素释放性激素(GnRH)节律异常。要恢复正常的节律和周期，可通过实施本发明，重新开始月经，排卵和生育能力。本发明的治疗方法，特别适用于妇女的非抑郁下丘脑性经闭，这些患者在其它方面如身体和精神上是正常的。
本发明提供了一种治疗非抑郁哺乳动物特别是非抑郁女性人类的下丘脑性经闭的方法。本方法包括对哺乳动物给药，所给药物含有一种或几种选自具有下列通式结构的取代的苯乙胺化合物及其药学上可接受的盐。其中A具有以下结构其中
虚线代表任意不饱和键；
R1为氢或具有1-6个碳原子的烷基；
R2为具有1-6个碳原子的烷基；
R4为氢，具有1-6个碳原子的烷基，甲酰基，或具有2-7个碳原子的烷醇；
R5和R6分别代表氢，羟基，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，个有2-7个碳原子的烷酰氧基，氰基，硝基，具有1-6个碳原子的烷硫基(alkglmercapto)，氨基，具有1-6个碳原子的烷氨基，其中每个烷基为具有1-6个碳原子的二烷基氨基，具有2-7个碳原子的烷酰氨基，卤素，三氟甲基，或它们一起形成亚甲二氧基；
R7为氢或具有1-6碳原子的烷基；n为0，1，2，3，或4中的一个整数。
优选的化合物及其药学上可接受的盐具有如下结构：其中
A定义如上；
R1为氢或具有1-3个碳原子的烷基；
R2为具有1-3个碳原子的烷基；
R4为氢，羟基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有1-3个碳原子的烷基；
R5为氢，羟基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有1-3个碳原子的烷基；
R6为具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，氯，溴，三氟甲基或具有2-3个碳原子的烷酰氧基；
R7为氢或具有1-3个碳原子的烷基。
更优选的化合物是那些其中R5和R6都在间位，或R5和R6之一在对位，且n是2。
特别适用的化合物是1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇和1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羟基苯)乙基]环己醇及其药学上可接受的盐。
已发现当R4为甲酰基或具有2-7个碳原子的烷酰基时并没有相应的含游离羟基的衍生物作用强。但是，在长期治疗中，酰氧基衍生物可作为前药，因为酰基可在胃中经酸解或酶解可被除去。
本公开和下述权利要求的目的，应被理解为在使用顽发克星治疗下丘脑性经闭时包括使用顽发克星的游离碱，其药学上可接受的盐，它的外消旋物和每个对映体，及顽发克星的类似物及其外消旋物和每个对映体。
本发明的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐是通过游离碱与等当量的酸经常规反应形成的无毒盐。所使用的酸既可以是无机酸也可以是有机酸，包括氢氯酸，氢溴酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，硫酸，磷酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，草酸，及类似的酸。尽管本发明的下丘脑性经闭治疗剂的游离碱的药学上可接受的盐既可以口服给药也可以胃肠外给药，但在胃肠外给药时，优选使用可溶于水的盐。卤素取代的化合物是指R5或R6含有氯，溴，碘，或氟取代。
含有本发明化合物的药物组合物是本发明的另一方面，可将活性组分制成常见的口服制剂形式，包括片剂，胶囊和液体制剂如含有各种着色剂，调味剂，稳定剂和味觉掩盖剂的酏剂和悬浮剂，为了制成口服制剂形式，可将活性组分与不同的常规片剂化材料如淀粉，碳酸钙，乳糖，蔗糖和磷酸氢二钙混合以便于片剂化有效囊化过程。当希望具有润滑功能时，硬脂酯镁可作为添加剂。
可将活性组分溶于或悬浮于药学上可接受的无菌液体载体，例如无菌水，无菌有机溶剂或它们的混合物。优选适用于胃肠外给药的液体载体。当活性组分溶解度较好时，可用常规的盐水作载体；如果它不易溶解，一般可使用适宜的有机溶剂，例如，水溶性丙二醇或聚乙二醇溶液。一般选用含10％-75％重量比的二醇的水溶性丙二醇。在其它的例子中，其它形式的组合物可通过将研磨较细的活性组分分散于水溶性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液，或合适的油，例如花生油中。液体形式的药学上可接受的组合物是无菌溶液或无菌悬浮液，它们可通过肌肉内，腹膜内或皮下注射使用。
优选的药物组合物是单元剂量形式，例如，片剂或胶囊。在这种形式下，组合物可进一步细分为含有适当活性组分量的单元剂量；单元剂量形式可被包装为组合物，例如，包装的粉剂或小瓶或安瓿。单元剂量形式可以胶囊，扁胶囊或片剂本身，或可将它们以适当的数量制成包装形式。在单元剂量的组合物中，活性组分的量可根据特殊需要和活性组分的活性而变化，可从约1mg或更少到25mg或更多。一般的用于给人治病的顽发克星的建议剂量为25到200mg/天或更高，但是不能超过375mg/天，而且这个剂量可分次服用，最好饭后立即口服。用于人的每天最大建议剂量为约225mg。治疗方案可从最低剂量开始，如25mg，且剂量可逐渐增加，例如，以25mg为增加量，最后达到最大建议剂量。可以按月间隔逐渐增加剂量直到月经恢复正常周期间隔。在遵照医嘱时，本发明的化合物可不按日剂量给药。
本领域的普通技术人员应理解，本发明的药物剂量是由每件病例特定的环境，给药途经(例如，口服，皮下注射，药学植入等)决定的。应被理解为，优选当本发明的化合物及其药学上可接受的形式包括口服制剂，如胶囊或片剂时，在治疗下丘脑性经闭时本发明包括以上述化合物的有效剂量以任何形式对病人给药。这些给药形式包括以大丸剂形式，间歇-释放形式，持续口服给药形式或定时-释放形式，即隔一段时间释放药物，例如，一天使用一次的剂型。
应被理解为，本发明包括各种方法，治疗各种原因导致的非抑郁哺乳动物的下丘脑性经闭，优选用于人，所述治疗方法包括以有效剂量的顽发克星或其类似物或药学上可接受的盐对病人给药。为了本发明的目的，治疗下丘脑性经闭应被理解为包括预防，治疗，抑制病情发展，补救维持，治愈等过程或其它使用顽发克星或其类似物及其盐的给药形式，治疗方案和处理方法，以达到所希望的使非抑郁的下丘脑性经闭的哺乳动物，特别是女性人类恢复月经。