覆盖膜、由其制备的成形体和其制备方法 本发明涉及一种用于组织再生和/或骨再生的覆盖膜，其应用和由其制备的成形体。此外本发明还涉及该覆盖膜的制备方法。
在骨外科中，例如在矫形外科的骨重建术中或者颌外科手术中，常见用骨构造材料充填自体骨组织内因掏空或挖空所形成的骨缺损部位，这些骨构造材料一般由骨替代材料，如羟基磷灰石颗粒，和自体骨微粒的混合物所组成。为了保障骨构造材料基本上仅仅从骨侧渗透生长骨质，而非以未曾希望的方式在上皮和粘膜下结缔组织内生长，采用覆盖膜封闭掏空空腔。只是在此之后，如果能够保障骨构造材料完全渗透生长骨质，则可以基本上消除骨缺损部位。
现有技术描述的覆盖膜例如由聚四氟乙烯膜所组成，其缺点是，骨缺损区愈合后它们可能仍然存在于体内而导致并发症。
随着可生物吸收的聚酯薄膜的开发，例如WO92/15340中所描述的，创造了如下条件：通过自体骨组织的生长在消除骨缺损区的同时或以后，先前需要的覆盖膜由于吸收而不复存在。
这种聚酯薄膜的一个较大缺点是：如果不添加软化剂，便具有较高的僵硬性和脆性。因这些特性，结果使由这种材料制备地覆盖膜难以适应三维空间结构的骨缺损区。此外在吸收以前潜在着使位于覆盖膜之上的非常薄层的软组织(粘膜)受到损伤的危机。
尽管通过添加软化剂可以最大限度地消除僵硬性和脆性，但是应用相应的软化剂本身并非不存在着问题，也即它们可能会引起异体反应，例如神经刺激作用或变态反应。应用软化剂的另一个缺点是，相应物质的临床试验结果只是以仅仅应用极少量的各种软化剂进行了极少量的试验为基础。
由聚酯构成的覆盖膜还有一个缺点，即其机械负荷承受力很小。即使较小的机械负荷也能使这种膜被压进骨缺损区，结果使骨缺损区的一部分被骨质所充填。
WO92/10218说明了一种用于覆盖膜的聚合物材料，其玻璃化温度接近体温。因此这种覆盖膜在现场更具揉曲性，它更易于适应骨缺损区。这样虽然解决了聚合物材料揉曲性小的问题，但并没有解决机械稳定性差的问题。
还有一个方面，在制作覆盖膜时应加以考虑，即覆盖膜的生物相容性，它表现有润湿度、膜表面细胞生长的速度以及细胞长入的范围。用合成膜典型地尝试，通过相应的表面造型补偿材料固有的较小生物相容性，但是考虑到由此导致的结果以及因此付出的费用，却不能令人满意。
与合成膜相反，以胶原为基础的覆盖膜具有明显改善的生物相容性。此外，胶原膜在润湿状态下可以膨胀20-50％，这样覆盖膜可以张紧于复杂的三维骨缺损区上。
正是这种可膨胀性使这种覆盖膜比合成膜更难适应于机械应力的吸收。因此，被以胶原为基础的覆盖膜覆盖的骨缺损区，实际上必须完全用增大材料(Augmentations material)或骨替代材料补充。尤其是当骨缺损区较大时，更难以应用增大材料或骨替代材料，因为需要稳定的固定以及所说材料能渗透通过自体骨材料。
如文章开头所叙，应用覆盖膜的意向在于，骨构造材料主要地仅由骨侧渗透生长骨质。其前提是，由一个相当的分解动力学针对整个有待于分解的覆盖膜，或者分解动力学并不因为安置覆盖膜而以不可控制的方式发生改变。如果张紧在骨缺损区的为胶原膜，则覆盖膜在特定部位会变薄，导致分解动力加快，最后致使骨缺损区由骨侧不仅仅渗透生长骨质。
本发明的目的是，提供一种覆盖膜，它具有生物分解性、高度生物相容性和高度机械负荷承受力，及其制备方法。此外还应指定覆盖膜的应用，以及公开其成形体，后者具有特别良好的生物相容性，并尤其是当缺损区较大时，具有较高的机械稳定性。
通过一种用于组织再生和/或骨再生的覆盖膜达到了本发明目的，它具有至少三个层面，其外面二个层面分别由天然材料构成，中间层面由至少一种合成材料所构成。
此外达到本发明目的通过一种本发明覆盖膜的第一种制备方法，其特征为有以下步骤：a)将由天然材料构成的一层面置入压模中，b)涂布至少一层合成材料，c)用天然材料涂布第二层，d)闭合压模，e)将压模置入一压力器中，并且关闭，f)通入CO2和/或N2进入压力器，g)调节压力p和温度T，h)在时间t内保持压力p和温度T，和i)降低压力器内部的压力p。
按照本发明可供选择的第二种制备覆盖膜的方法建议，至少一个由一种天然材料构成的层面挤压在覆盖膜的至少另外一个层面上，后者包括至少位于外面二层天然材料构成的层面之间的由至少一种合成材料构成的层面。
按照本发明另外一种选择是第三种制备覆盖膜的方法，即至少一个天然材料构成的层面浇铸到至少另外一个覆盖膜层面上，后者包括至少位于外面二层天然材料构成的层面之间的由至少一种合成材料构成的层面。
按照本发明另外一种选择是第四种制备覆盖膜的方法，即将构成覆盖膜的层面排列放至热压模具中，使热压模具运转并调制温度T1和压力P1(热压方法)。
按照本发明的覆盖膜按照本发明可应用于试管内和/或活体内和/或活体外。
另一种本发明的应用为，本发明覆盖膜可应用于被调控的组织再生和/或被调控的骨再生。
最后，通过由本发明覆盖膜构成本发明的成形体达到以本发明为基础的目的。
对于本发明覆盖膜可以拟定，位于二个由天然材料构成的外层之间的层面的合成材料可生物分解。
本发明还建议，合成材料由一种热塑性塑料构成。
此外还可以拟定，热塑性塑料具有聚-α-羟基酸族的至少一种聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮(polydioxanon)、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己内酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)。
在本发明的实施方式中，合成材料为聚(右、左-丙交酯)。
在另一种实施方式中，合成材料为聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
优选合成材料的左-丙交酯对右、左-丙交酯的重量比为约40∶60、约50∶50、约70∶30或约80∶20。
在本发明中，位于二个由天然材料构成的外层之间的由合成材料构成的层面具备细胞闭合的孔隙结构。
或者在本发明中，位于二个由天然材料构成的外层之间的由合成材料构成的层面具备细胞闭合的无孔结构。
在优选的实施方式中，二个由天然材料构成的外层中的至少一层含有胶原。
在特别优选的实施方式中，二个由天然材料构成的外层中的至少一层由胶原构成。
在另外一种特别优选的实施方式中胶原为Ⅰ型和/或Ⅳ型。
特别优选的是，二个由天然材料构成的外层由胶原构成，和二个由胶原构成的层面具备孔隙性结构。
或者可以拟定，二个由天然材料构成的外层由胶原构成，一个由胶原构成的层面具备孔隙性结构，而另一个由胶原构成的层面具备平滑结构。
另一种选择方法是可以拟定，二个由天然材料构成的外层由胶原构成，二个由胶原构成的层面具备纤维样结构。
另一种选择方法是可以拟定，二个由天然材料构成的外层由胶原构成，一个由胶原构成的层面具备纤维样结构，而另一个由胶原构成的层面具备平滑结构。
本发明建议，本发明覆盖膜具有胶原边缘。
在一种特别优选的实施方式中可以拟定，胶原边缘具有约5mm至约10mm的厚度。
可以拟定，构成覆盖膜的层面中至少一层含有骨替代材料。
在此特别优选地，二个由天然材料构成的外层中至少一层和/或位于上述外层面间的至少一个层面可以与骨替代材料混合。
本发明还建议，构成覆盖膜的层面中至少一层和/或骨替代材料含有至少一种具有生物活性因子。
在本发明一种优选的实施方式中，二个由天然材料构成的外层中至少一层和/或位于上述外层面之间的至少一个层面和/或骨替代材料含有生物活性因子。
本发明此外建议，生物活性因子选自：生长因子、抗生素、镇痛因子、影响细胞分布和血管形成的因子、胶原形成和抗胶原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、细胞因子、化学吸引剂、酶及其结合物。
可以拟定，除由合成材料构成的层面以外，至少构成覆盖膜的另外一层包含由合成材料组成的聚合物基质。
优选地，二个由天然材料构成的外层中至少一层包含由合成材料组成的聚合物基质。
特别优选该合成材料可生物分解。
此外还优选该合成材料由热塑性塑料构成。
本发明建议，该热塑性塑料具有聚-α-羟基-酸族的至少一种聚酯，和聚碳酸盐丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己内酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基丁酸酯-共-羟基-戊酸酯)。
在本发明的一种优选实施方式中，合成材料为聚(右、左-丙交酯)。
在本发明的另一种实施方式中，覆盖膜的合成材料为聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
优选合成材料的左-丙交酯对右、左-丙交酯的重量比为约40∶60、约50∶50、约70∶30或约80∶20。
此外可以拟定，聚合物基质具有孔隙性。
本发明建议，含有由合成材料构成的聚合物基质的层面面向有待于再生的组织和/或骨质。
此外还可以拟定，覆盖膜可三维成型。
在一种特别优选的实施方式中，覆盖膜可以三维热成形。
按照本发明制备覆盖膜的第一本发明方法拟定，在涂敷至少一层合成材料前和/或后，涂敷用于构成覆盖膜的另外一层或几层的其它材料。
此外还拟定，天然材料为胶原。
在一种特别优选的实施方式中，胶原为Ⅰ型和/或Ⅳ型。
可以拟定，合成材料以粉末状和/或颗粒状和/或片状使用。
本发明建议，至少合成材料含有至少一种生物活性因子。
在特别优选的实施方式中拟定，生物活性因子选自：生长因子、抗生素、镇痛因子、影响细胞分裂和血管形成的因子、胶原形成和抗胶原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、细胞因子、化学吸引剂、酶及其结合物。
本发明建议，合成材料可生物分解。
此外本发明还建议，该合成材料由热塑性塑料构成。
在优选的实施方式中可以拟定，该热塑性塑料具有聚-α-羟基酸族的至少一种聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己内酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基丁酸酯-共-羟基-戊酸酯)。
在一种优选实施方式中，合成材料为聚(右、左-丙交酯)。
在本发明的另一种实施方式中，合成材料为聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
优选的是合成材料的左-丙交酯对右、左-丙交酯的重量比为约40∶60、约50∶50、约70∶30或约80∶20。
此外本发明还建议，在没有压力的情况下闭合模具。
本发明建议，在步骤f)中置入压力器中的二氧化碳和/或氮以液态形式置入。
此外还可以拟定，二氧化碳和/或氮因为步骤g)而转化成超临界状态。
本发明建议，压力p在约2×106Pa至约2×108Pa之间。
在一种特别优选的实施方式中，压力p在约5×106Pa至约1.5×107Pa之间。
此外本发明还建议，温度T应低于37℃。
在本发明的一种实施方式中，时间t在约10分钟至约100分钟之间。
在一种特别优选的实施方式中，时间t约30分钟。
此外本发明还建议，按照一定的梯度解除压力p。
在按照本发明制备覆盖膜的本发明方法中，这些方法的特征为，在位于外面二层天然材料构成的层面之间的由至少一种合成材料构成的层面上挤压或浇铸其它层面，可以拟定，该合成材料构成的层面被预成形。
在按照本发明制备覆盖膜的本发明方法中，该方法拟定，将构成覆盖膜的层面排列放至热压模具中，使热压模具运转并调制温度T1和压力P1，温度T1约等于或少于100℃。
在该方法的优选实施方法中本发明建议，压力p1在约1×106Pa至约2×106Pa之间。
本发明建议，由本发明覆盖膜构成的本发明成形体为一种用于消除骨缺损区的增大成形体。
此外本发明还建议，构成成形体的覆盖膜的二个由天然材料构成的外层的孔隙度各不相同。
在优选的实施方式中拟定，与背向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层相比较，面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层具有较高的孔隙度。
此外本发明建议，面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层的厚度与背向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层的厚度各不相同。
在本发明一种优选的实施方式中，与背向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层相比较，面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层更厚。
在此尤其优选，至少面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层明显厚于背向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层。
此外还可以拟定，至少面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层的孔隙其容积约为1-5mm3。
此外本发明还建议，至少面向骨缺损区的由天然材料构成的覆盖膜外层孔隙含有自体骨材料。
本发明以令人惊异的理论为基础，本发明覆盖膜用以组织再生和/或骨再生，它具有至少三个层面，其中二个外面的层面由天然材料构成，位于这二个层面之间的至少一个层面由至少一种合成材料构成，并且可生物降解或生物吸收，具有特别良好的降解动力学和吸收动力学，除具有高度的机械稳定性以外，以优异的方式保障组织再生和/或骨再生所需要的屏障功能，这种屏障功能此外使覆盖膜适应于由待消除骨缺损区的几何形状所决定的形状，不会因此使起着屏障作用的层面的僵硬度受到损坏。
天然材料还包括与此相关的类似物的衍生物形式和混合物。
本发明覆盖膜可以为较小至中等大小的骨缺损区保持至少6个月的屏障功能，然后在9至12个月的时间内被机体或器官代谢，而没有临床症状。对于较大容积的骨缺损区，屏障功能保持至少9个月，覆盖膜可以在15至18个月的时间内被机体或器官代谢，而没有临床症状。
由于本发明覆盖膜具有高度的生物机械稳定性，不需要骨替代组织的在机械不稳定的覆盖膜所需要的支持作用，这样可以防止骨缺损区内的萎陷。
由于二个外层面由天然材料构成，因此软组织迅速而无并发症地整合至覆盖膜的膜表面，这是防止覆盖膜裂开的一个重要的生物和临床前提。
可生物分解的合成材料的应用不仅取决于本发明覆盖膜的可代谢性，而且只要保障与合适生物材料的可用性无关，便具有意义，这些生物材料此外在各种情况下具有与负荷有关的区别，它们可以未所预知的方式方法改变覆盖膜的特性。
应用合成材料，尤其是热塑性塑料，相对于由胶原制备的覆盖膜来说此外还有一个特别的优点，因为本发明覆盖膜在适应结构复杂的三维骨缺损区时，对覆盖膜的功能来说至关重要的层面不会由于适应过程而变薄，它们可能会引起分解动力学的加速和不可控制。
特别是应用聚(右、左-丙交酯)或聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)作为合成材料可使本发明覆盖膜具有独特的降解动力学和吸收动力学，这些正是当今可用的可生物降解的天然材料所不能保障的，在此左-丙交酯对右、左-丙交酯的重量比为约40∶60、约50∶50、约70∶30或约80∶20对于其降解动力学和吸收动力学特别具有优点。
由合成材料构成的位于二个由天然材料构成的外层之间的层面可以具有细胞闭合的孔隙性结构。在参与组织和/或骨再生的组织之间的分隔清楚，对骨质再生具有重要的意义。在此如果细胞闭合结构具有孔隙性可能更具优点。尤其是当鉴于细胞的生长特征，例如需要粗糙的表面和例如作为生长细胞的附着点时，更能显示出这一优点。相反地，在以下情况下也能显示其优点：如果细胞闭合层面具有无孔隙结构，尤其是当位于二个由天然材料构成的外层之间的层面无需细胞生长，而是作为屏障需要时，以使例如产生细胞生长的接触抑制作用，并且因此而达到特定的组织结构。
在本发明覆盖膜中应用胶原具有许多优点，它们源自于：二个由天然材料构成的外层面中至少一层含有胶原，二个由天然材料构成的外层面中至少一层由胶原构成。
该材料的高度生物耐受性和基本上可生物降解性使之适合于胶原应用。因为稳定性和覆盖膜所需要的屏障作用，主要取决于位于二个由天然材料构成的外层面中间的由至少一种合成材料构成的层面，因为胶原具有优异的可生物降解性，因而可以容忍其在材料的稳定性和因为张力高而局部变薄的缺点，并且作为本发明覆盖膜的整体而具有其独特的特性。
与仅仅应用合成聚合物和由此构成覆盖膜的情况相比较，由于二个由天然材料构成的外层面中至少一层由胶原构成，使细胞的润湿和生长还有软组织生长至覆盖膜表面的速度得以改善。
当胶原为Ⅰ型和/或Ⅳ型时特别显现上述优点。
胶原为细胞和组织的迁徙生长提供了最佳表面。此外胶原因其天然来源为细胞提供了生物化学过程和结合的化合物。例如在骨缺损区再生的情况下，为达到完好的骨再生，可以结合骨质方面所需要的血凝块并保持在局部也即骨缺损区。软组织方面，胶原使粘膜组织迅速生长，使覆盖膜在较短时间内整合至软组织内却不出现并发症。
由胶原构成的外层面可以二者均具有孔隙和纤维，或者一层具有孔隙和纤维而另一层为平滑结构。如果面向骨缺损区的覆盖膜层面具有孔隙和纤维结构，则在生长情况方面提供特别有利的表面。与此相反，第二个外层面的平滑结构保障使所希望的和不希望的组织细胞定居生长不发生或可调控延迟。因此有可能进一步影响吸收动力学，并且不仅仅是由天然材料构成的外层面还有由合成材料构成的位于中间的层面的吸收动力学。以这种方式方法，通过表面改性进一步影响主要起屏障作用的由合成材料构成的层面的吸收动力学。
相反地，通过由天然材料，特别是由胶原构成的二个外层面的纤维或孔隙结构可以保障：为覆盖膜的二个面创造了在细胞生长和无并发症的覆盖膜的整合方面必要的条件。这种方案尤其显现其优点，如果有待于消除的骨缺损区相对较小，细胞在二个层面上生长的速度和范围大约相同，则没有必要通过提供对细胞生长不太合适的表面，例如以平滑表面结构的形式，以达到延缓在覆盖膜的一侧细胞生长的目的，典型的是软组织的生长。
覆盖膜的胶原边缘有利于部分机械应力的吸收，它出现在覆盖膜对有待于消除的组织缺损区和/或骨缺损区的适应过程中，由于聚合物基质增强作用。因此这样一种大约5至10mm的胶原边缘可以使覆盖膜紧密适应骨质。因此不会出现在胶原覆盖膜所观察到的变薄现象。
如果构成覆盖膜的层面中至少一层具骨质替代材料，则骨再生明显加快，相应的在技术中所列举的骨质替代材料作为进一步的软骨成形和骨成形活性的起始点。
骨质替代材料基本上可以置于覆盖膜的任一层面中，在此由于可想而知的理由尤其有优点的是，将骨质替代材料掺入至由天然材料构成的二个外层面中，优选掺入面向骨缺损区的层面，和/或任选其它的、位于天然材料构成的面向骨缺损区的外层和位于二个天然材料构成的外层面之间的由至少一种合成材料构成的层面之间的层面。
除掺入骨质替代材料以外，掺入至少一种生物活性因子可以通过多种生物过程影响再生过程。
相应生物活性因子基本上可以添加至构成覆盖膜的每一个层面上，以及其中含有的元素或结构中，例如骨质替代材料中。
尤其显示其优点的是，如果位于由天然材料构成的二个外层面之间的层面含有至少一种生物活性因子时。
在此作为生物活性因子可以是生长因子、抗生素、镇痛因子、影响细胞分裂和血管形成的因子、胶原形成和抗胶原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、细胞因子、化学吸引剂、酶及其结合物。
上述因子的作用尤其是作用机制为专业人员已知。例如生长因子用于激活普遍的细胞和特殊细胞种类的生长加速，以使尽快填补存在的组织缺损区或骨缺损区。抗生素的应用特别适宜于以下情况，如果为大面积的或难以清洁的组织缺损区，或者覆盖膜所置入的环境具有高度的细菌负荷。影响细胞分裂和血管形成的因子促使组织缺损区或骨缺损区的顺利再生。根据血流情况可能有必要添加胶原形成因子以及抗胶原形成因子。免疫抑制因子的应用特别适宜于以下情况，如果由于变态反应出现愈合过程的恶化。相反地，免疫激活因子特别适宜于以下情况，如果欲使覆盖膜范围内产生较强的免疫应答。细胞因子和化学吸引剂由于其作用机制，对各种类细胞的游移影响能够进一步控制或强制愈合过程。酶的添加使再生过程进一步改进，它既可以对覆盖膜的材料，也可以对已经再生的或正再生的组织产生作用。
在所列举的因子中基本上也有可以是：既可以在层面之内，也可以经过层面横断面和/或层面纵断面呈梯度，以适应组织再生的相应需求。
覆盖膜特别在稳定性方面的其它优点得以显现，如果二个由天然材料构成的外层面中至少一层包含有合成材料构成的聚合物基质。该聚合物基质可以由合成材料构成，类似于位于二个由天然材料构成的外层面中间的由合成材料构成的层面所含有的材料。前面所叙的关于可分解性和可成形性的优点这里也同样具有。
通过聚合物基质的孔隙结构，使细胞有可能生长入含有聚合物基质的覆盖膜层面。因此，天然材料可以被生长进入的组织吸收或取代，并且，与选择的聚合物基质及其大小有关，其吸收被调控，结果是，聚合物基质转移至再生的组织中并且还赋予稳定性，直至它最后同样地被吸收。
尽管将所述的聚合物基质整合入本发明覆盖膜的多个层面中基本上具有意义，但更有利的是将所叙的基质整合至位于有待于再生的组织和/或骨质、和二个由天然材料构成的外层面之间的层面，以保障尤其是在这个范围内较大骨缺损区时所需要的机械稳定性。
通过覆盖膜的三维成形性，能够保障最佳地适应有待于消除的组织-和/或骨缺损区，尤其是结合已经提及过的胶原边缘。热成形性主要受到合成材料的材料特性影响，可以使覆盖膜在置入以后任选准确变形，而不需要使用较大的机械应力，即已能够使覆盖膜的应用安全而可靠。
由上述列举即可看出，本发明覆盖膜首先应用于活体内。此外也可以试管内应用这种覆盖膜，例如当需要产生复合的三维组织或器官结构任选用于移植时。
一种基本的应用也可以是活体外，例如在心-肺-或透析仪中。在此，在相应的仪器内，现有的组织-或器官部分应用了本发明覆盖膜作为生长-和造型底物，完成正常情况下自体结构所完成的功能。
本发明的方法允许本发明覆盖膜的制备以各种实施形式进行，在此展示本发明覆盖膜固有的优点。
通过在本发明第一方法中温度低于约37℃，可以毫无问题地添加热稳定的生物因子。
本发明方法允许，在本发明覆盖膜中的特定层面单独或配合地含有一定含量的生物活性因子，任选地还可以构成相应的梯度。
由本发明覆盖膜以有利的方式可以制备一种成形体。
原则上这种成形体可应用于多种应用用途，例如用于组织和/或骨质缺损区的再生。下面举例一种用于消除骨缺损区的成形体的优点。对专业人员却是一目了然：本发明成形体的相应型式还可以用以消除其它骨缺损，正如在此叙述的那样，并且能产生相似优选的作用。
从构成成形体的覆盖膜的二个由天然材料构成的外层面来看，本发明成形体在孔隙度方面具有的区别在于，以典型方式面向骨缺损区的由天然材料构成的外层面具有较高的孔隙度，这相对于细胞材料的生长速度和坚固组织结构的形成来说特别有利。此外这种高孔隙度使骨缺损区能被完全充填，然后才是位于二个由天然材料构成的外层面之间的含有合成材料的层面，按照调控的动力学进行机体分解过程，每时间单位内代谢的机体分解产物量正好使器官在增强的同时不发生关系重大的异体反应。
构成成形体的覆盖膜的面向骨缺损区层面和背向骨缺损区层面的厚度不同具有很大优点，在此由天然材料构成的面向骨缺损区的覆盖膜外层面明显厚于由天然材料构成的背向骨缺损区的覆盖膜外层面。其理由在于用覆盖膜以及由此形成的成形体的相应层面充填骨缺损所致空腔。由此可以提高机械稳定性，除此之外，还可以保障作为成形-、支持-和生长底物的成形体的外层面与残余组织的直接相互作用。
由天然材料构成的面向骨缺损区的覆盖膜外层面有1至5mm3容积的孔隙，尤其适合于促进细胞的生长，消除骨缺损区。通过在孔隙中含有自体骨质材料，并非要固定其上，而是作为起始点以使消除骨缺损区的组织特别旺盛地生长，可以增强这种正面效应。
本发明的其它特征和优点见于以下借助于示意图详细解释诸多实施例的说明，以及按照制备本发明覆盖膜的本发明方法的制备实施例。
其中：图1．本发明覆盖膜的实施方式的横断面示意图；图2．按照本发明覆盖膜的另一实施方式的横断面示意图；图3．按照本发明覆盖膜的实施方式的示意透视图；图4．按照本发明增大成形体实施方式的示意透视图；图5．图4所示按照本发明增大成形体的横断面示意图；图6．实施例1中按照本发明制备的覆盖膜的光栅电子显微镜照片；图7．实施例1中按照本发明制备的覆盖膜的另一张光栅电子显微镜照片；图8．实施例2中按照本发明制备的覆盖膜的光栅电子显微镜照片；图9．实施例2中按照本发明制备的覆盖膜的另一张光栅电子显微镜照片；图10．实施例3中按照本发明制备的覆盖膜的光栅电子显微镜照片；图11．实施例3中按照本发明制备的覆盖膜的另一张光栅电子显微镜照片。
图1表示按照本发明覆盖膜的实施方式，它由三个层面构成，其中二个外层面1和1′由胶原构成，具有孔隙结构。位于这二个由胶原构成的外层面中间的为一个由合成材料构成的中间层2。二个由天然材料构成的外层面的宽度大于位于二者之间的层面2，这样可以存在有一个典型的5至10mm宽的胶原边缘，它特别适合于使覆盖膜适应有待于消除的骨缺损区，并且还吸收部分出现的机械负荷。
图2所表示的按照本发明覆盖膜实施方式，其特征为，由胶原构成的外层面1比由胶原构成的外层面1′具有明显高的孔隙度。层面1的高孔隙胶原材料此外还具有骨替代材料5，它作为特别旺盛的组织再生活性的起始点。位于二个由胶原构成的外层面之间的层面2具有可生物吸收的合成材料，它阻止细胞由层面1渗透生长出来。层面1′具有同样细胞闭合作用的结构。
图3以空间线图示意了按照本发明覆盖膜的结构原理。层面1在本发明中由胶原构成，它具有的孔隙结构使细胞的长入特别容易。紧贴层面1的是由可生物分解的合成材料构成的层面2，在生长进入由胶原构成的层面1和1′的细胞的影响下，按照规定，该层面2被这些细胞及其生物化学活性所解体。按照本发明覆盖膜的总共三层的实施方式中，最后为层面1′，它具有较致密的胶原结构，起着细胞闭合的作用。层面1此外还具有由可生物分解的合成材料构成的聚合物基质，它因为具有交互作用而能提高整个覆盖膜的机械稳定性。
图4显示由按照本发明覆盖膜构成的增大成形体的原理结构，它用以消除骨缺损区。特别突出的由胶原构成的层面1具有很高的孔隙度，与之相连的是层面2，由可生物分解的合成材料构成。背向骨缺损区的层面1′由胶原构成，其孔隙度和厚度明显小于层面1。层面1由于其强度使骨缺损区被充填，并且通过直接接触保障细胞的快速长入。聚合物基质4由可生物分解的材料构成，它能特别增强层面1，并因此提高增大成形体的机械负荷承受力，这样当有待于消除的骨缺损区很大时特别具有重要优点。
图5表示图4增大成形体横断面。二个外层面1和1′包绕由可生物分解的合成材料构成的层面2。
本发明覆盖膜借助于本发明方法制备，通过下面列举的实施例进行阐明。实施例
所有在表1中所列举的实施例中均实施以下方法步骤：
将第一个胶原层置入模具中，然后将聚合物以颗粒形式装置于第一胶原层上。接着将第二个胶原层置于颗粒形式的合成材料上，将模具用模压印模关闭，并且作为一个整体送进高压釜内。
用经活塞膜泵压缩的CO2充盈高压釜。用增压单位和调温器对压力p和温度T在压力器内进行调节。所应用高压釜的温度原则上可以调节在-70至400℃之间的界限内。在气化时间t后，用可调梯度解除压力。然后将模具从高压釜取出，打开，并且由模具中取出这样所制得的有三个层面的本发明覆盖膜。
试验参数见表1，其中PDLLA为聚(右、左-丙交酯)、TCP为磷酸三钙。
所应用的胶原层厚为0.2mm，无论它们是方形还是圆形均为同样厚度。
表1实施例下中上试验参数p[bar]-9[℃]-dp/dt[bar/s]1胶原(3×3cm2)PDLLA(1.5g)胶原(3×3cm2)120-32-502胶原(3×3cm2)PDLLA(1.5g)胶原(3×3cm2)120-30-0.83胶原(3×3cm2)PDLLA(1.5g)+20％TCP胶原(3×3cm2)120-30-0.84胶原(φ10cm)PDLLA(1.5g)胶原(φ10cm)125-30-505胶原(φ10cm)PDLLA(1.5g)胶原(φ10cm)130-37-506胶原(φ10cm)PDLLA(1.5g)+20％TCP胶原(φ10cm)130-34-50
所有这样制备的覆盖膜具有高度的机械稳定性，并且可以热塑成形。
图6至11所示照片为上述实施例的光栅电子显微镜照片，其中图6和7显示实施例1的结果，图8和9显示实施例2的结果，图10和11显示实施例3的结果。试验在氮中冷中断。
由图6至11可知，可生物吸收的聚合物层较为致密，二个胶原层的纤维结构未受到损害。
在上述说明书中、在图表中以及在权利要求书中公开的本发明特征既可以单独又可以任意组合应用于各种实施方式的本发明实施中。