用作药物的嘧啶或三嗪羧酸衍生物 本发明涉及一些特定羧酸衍生物作为药物的用途。
内皮缩血管肽是由血管内皮合成和释放的由21个氨基酸组成的多肽。内皮缩血管肽以三种异构形式ET-1、ET-2和ET-3存在。本文中所述的内皮缩血管肽意指内皮缩血管肽的一种或全部异构形式。内皮缩血管肽是一种有效的血管收缩剂，并对血管状况有影响。已知这种血管收缩作用是通过内皮缩血管肽与其受体结合引起的(Nature 332(1988)411-415；FEBS Letters 231(1988)440-444，和Biocheni.Biophys.Res.Commun.154(1988)868-875)。
太多或过量释放内皮缩血管肽会在外周、肾和大脑血管中导致持续血管收缩，引起病症。文献中报道，发现高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺综合症或动脉粥样硬化患者以及哮喘病患者的气管中的血浆内皮缩血管肽量较高(Japan.J.Hypertension 12(1989)79，J.Vascular Med.Biology2(1990)207，J.Am.Med.Association 264(1990)2868)。
因此，专一地抑制内皮缩血管肽与受体结合的物质也应能对抗内皮缩血管肽的上述各种生理作用，因此适于用作药物。
我们已发现，某些特定羧酸衍生物是内皮缩血管肽受体的良好抑制剂。
本发明涉及下式I所示羧酸衍生物用于制备药物、特别是用于制备内皮缩血管肽受体的抑制剂的用途，式中：
R是甲酰基、CO2H或者可被水解成COOH的基团；
R2是卤、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基；
X是氮或CR14，其中，R14是氢、或者与R3一起形成其中的一个亚甲基被氧代替的3元或4元亚烷基或亚烯基；
R3是卤、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基，或者如上所述R3与R14相连形成一个5元或6元环；
R4是
·可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C1-C10烷基：C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基：C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
·可带有1-5个卤原子并带有1个下列取代基的C1-C10烷基：含有1-3氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；
·可含有1个氧或硫原子、并且可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基：C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
·可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C3-C6链烯基或C3-C6链炔基：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基：C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
·含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子地5元或6元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基：C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
·可被1个或多个下列基团取代的苯基或萘基：卤，硝基，氰基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4烷硫基，氨基，C1-C4烷氨基，或者C1-C4二烷基氨基；
·R4和R5以及相邻的碳原子一起形成3-8元环，该环可含有1个氧或硫原子、并且可带有1-3个下列取代基：C1-C4烷基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
R5是氢、C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基烷基、苯基，或者如上所述R5与R4相连形成3-8元环；
R6是
·C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C6链炔基或C3-C8环烷基，这些基团可被1或多个下列基团取代：卤，硝基，氰基，C1-C4烷氧基，C3-C6链烯基氧基，C3-C6链炔基氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4烷基)氨基，苯基，苯氧基，或者被1或多个(例如1-3个)卤、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基取代的苯基；
·可被1或多个下列基团取代的苯基或萘基：卤，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氨基，或C1-C4二烷基氨基；
·含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基：C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；
Y是硫或氧，或者是一单键；
Z是硫或氧。
本发明化合物由环氧化物IV起始制备，IV由常规方法用醛或酮II或者烯烃III制备(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)第2版，1983，862和750页)：
使式IV所示环氧化物(例如R＝COOR10)与式V所示醇或硫醇(其中的R6和Z的意义如权利要求1中所述)反应，可以制得式VI所示羧酸衍生物：
为此，将式IV化合物与过量(例如1.2-7、优选2-5摩尔当量)式V化合物在50-200℃(优选80-150℃)加热。
该反应也可在稀释剂存在下进行。为此可以使用对所用试剂呈惰性的所有溶剂。
这些溶剂或稀释剂的示例是：水；可被氯化的脂族、脂环族和芳族烃，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯化乙烯和三氯乙烯；醚，如二异丙醚、二丁醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃；酮，如丙酮、丁酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇；酯，如乙酸乙酯和乙酸戊酯；酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；亚砜和砜，如二甲亚砜和环丁砜；以及碱，如吡啶。
该反应优选在0℃至溶剂或其混合物的沸点进行。
采用催化剂可能比较有利。适宜催化剂是强的有机和无机酸以及路易斯酸。其示例包括硫酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼醚化物和钛(IV)的醇盐。
式中的Y是氧、其余取代基如定义式I时所述的本发明化合物，例如可由式VI所示羧酸衍生物(式中取代基的定义如前所述)与式VII化合物反应制备：
其中，R15是卤或R16-SO2-，其中的R16可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。该反应优选在一种前述惰性稀释剂中进行，同时加入适宜碱、即使中间体VI去质子化的碱，反应温度为室温至溶剂的沸点。
可使用的碱是：碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙；或者碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，如钠或钾的碳酸盐；碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；有机金属化合物，如丁基锂或碱金属氨化物(如二异丙基氨化锂)。
式中的Y是硫、并且其它取代基如定义式I时所述的本发明化合物，例如可由式VII羧酸衍生物(它可用常规方法由式VI化合物制备，其中的取代基如前定义)与式IX化合物(其中的R2、R3和X具有式I中的含义)反应制备：
该反应优选在一种前述惰性稀释剂中进行，同时加入适宜碱、即使中间体IX去质子化的碱，反应温度为室温至溶剂的沸点。
除了前述碱以外，还可使用有机碱，例如叔胺，如三乙胺、吡啶、咪唑或二氮杂双环十一碳烯。
式I化合物还可由相应的羧酸、即式中的R1是羟基的式I化合物为起始原料来制备，并且首先以常规方式将羧酸活化，例如转化为酰氯、酸酐或咪唑酰胺，然后与适宜的羟基化合物HOR10反应。该反应可在常规溶剂中进行，并且常常需要加入碱，其中前面提到的碱比较适宜。也可以将这两个步骤简化，例如，在脱水剂如碳化二亚胺的存在下使该羧酸与该羟基化合物反应。
式I化合物还可由适宜羧酸的盐、即式中的R是COR1(R1是OM，其中的M可以碱金属碱离子或等当量碱土金属阳离子)的式I化合物为起始原料制备。这些盐可与许多式R1-A化合物反应，式中的A为常规离核离去基团，例如：卤如氯、溴、碘；或者未取代或被卤、烷基或卤代烷基取代的芳磺酰基或烷磺酰基，如甲苯磺酰基和甲磺酰基；或者其它等价离子基团。带有活性取代基A的式R1-A化合物是已知的，并且可用专业知识容易地制备。该反应可在常规溶剂中进行，最好加入碱，前述的碱是适宜的。
式I中的基团R可以变化很大。例如，R是
式中，R1的意义如下：
a)氢原子；
b)琥珀酰亚氨氧基；
c)通过氮原子与主结构相连的5元杂芳环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它们可带1个或2个卤原子、特别是氟和氯原子和/或1个或2个下列基团：
C1-C4烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基；
C1-C4卤代烷基、特别是C1-C2卤代烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；
C1-C4卤代烷氧基、特别是C1-C2卤代烷氧基，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，特别是三氟甲氧基；
C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基，特别是甲氧基、乙氧基或1-甲基乙氧基；
C1-C4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基，特别是甲硫基或乙硫基；
d)R1还可以是下式所示基团
其中，m为0或1，R7和R8可相同或不同，意义如下：
氢原子；
C1-C8烷基，特别是如前所述的C1-C4烷基；
C3-C6链烯基，如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特别是2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基；
C3-C6链炔基，如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基或1-甲基-2-丁炔基，特别是2-丙炔基；
C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
上述烷基、环烷基、链烯基和链炔基还可以带有1-5个卤原子、优选氟或氯原子和/或1或2个下列基团：
*如前所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基，C3-C6链烯基氧基，C3-C6链烯基硫基，C3-C6链炔基氧基，C3-C6链炔基硫基，这些基团中的链烯基和链炔基部分优选具有如前所述意义；
*C1-C4烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基；
*C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基；
*C3-C6链烯基羰基、C3-C6链炔基羰基、C3-C6链烯基氧基羰基和C3-C6链炔基氧基羰基，其中的链烯基和链炔基优选具有如前所述定义；
*未取代的或者被卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基单取代或多(如1-3)取代的苯基，如2-氟苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-硝基-5-氰基苯基、2，6-二氟苯基；
*二(C1-C4烷基)氨基，特别是二甲基氨基、二丙基氨基、N-丙基-N-甲基氨基、N-丙基-N-乙基氨基、二异丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基；
R7和R8还可以是苯基，苯基可以被1个或多个(例如1-3个)特别是如前所述的卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基取代；或者
R7和R8一起形成环化的取代或未取代C4-C7亚烷基链，该链中可含有选自氧、硫和氮的杂原子。如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-NH-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-(CH2)3-；
e)R1还可以是下式所示基团
式中：k为0、1或2；p为1，2，3或4；R9为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或者未取代或取代的苯基，特别是如上所述的那些基团；
f)R1还可以是基团OR10，其中的R10为：
i)氢原子，碱或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和钡离子，或者是可与周围环境相容的铵离子，如四(C1-C4烷基)铵或铵[NH4+]离子；
ii)如前所述的C3-C8环烷基，它可带有1-3个C1-C4烷基；
iii)C1-C8烷基，特别是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基，它们可带有1-5个卤原子、特别是氟和氯原子和/或1个下列基团；C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C4烷基羰基，C3-C8环烷基，C1-C4烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，这些芳香基上又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，特别是如上所述的那些基团；
iv)可带有1-5个卤原子、特别是氟和/或氯原子，并且带有1个下列基团的如上所述的C1-C8烷基；含有1-3个氮原子的5元杂芳环，或者含有1个氮原子和1个氧或硫原子的5元杂芳环，并且这些杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或2个下列基团：硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别可提及的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3-异丙基-5-异噁唑基、3-甲基-5-异噁唑基、-2-恶唑基、-2-噻唑基、-2-咪唑基、3-乙基-5-异噁基、3-苯基-5-异噁唑基、3-叔丁基-5-异噁唑基；
v)在2-位上带有1个下列基团的C2-C6烷基：C1-C6烷氧基基亚氨基，C3-C6链炔基氧基亚氨基，C3-C6卤代链烯基氧基亚氨基，或苯甲氧基亚氨基；
vi)C3-C6链烯基或C3-C6链炔基，这些基团又可以带有1-5个卤原子；
vii)R10还可以是可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团的苯基：硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，特别是如前所述的那些基团；
viii)通过氮原子与主结构相连，并且含有1-3个氮原子的5元杂芳环，这些杂芳环还可以带有1个或2个卤原子和/或1个或2个下列基团：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基，苯基，C1-C4卤代烷氧基，和/或C1-C4烷硫基。具体示例为1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3，4-二氯咪唑-1-基；
ix)R10还可以是下式所示基团
式中，R10和R12可相同或不同，为：
C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或C3-C8环烷基，这些基团还可以带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或未取代或取代的苯基，特别是如前所述的那些基团；
可被1或多个(如1-3个)下列基团取代的苯基：卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，这些基团特别是上述的基团；
或者R11和R12一起形成可带有1-3个C1-C4烷基和可含有选自氧、硫和氮的杂原子的C3-C12亚烷基，特别是在定义R7和R8时的基团；
g)R1还可以是下式所示基团
其中的R13是：
C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基，特别是如前所述的那些基团，这些基团可带有如前所述的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；
取代或未取代的苯基，特别是如前所述的基团。
考虑到生理效果，优选的式I所示羧酸衍生物中的取代基具有下述含义：
R2是在定义R1时所述的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤原子，特别是氯原子、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，特别优选甲氧基；
X是氮原子或CR14，其中，R14为氢原子，或者R14与R3一起形成其中的一个亚甲基被氧原子代替的4元或5元亚烷基或亚烯基链，如-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH2O-，特别是氢原子和-CH2-CH2-O-；
R3是定义R1时所述的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤原子，特别是氯原子、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、或者如上所述连于R14上形成5元或6元环，R3特别优选为甲氧基；
R4为
在定义R1时所述的C1-C10烷基，它可带有1-5个卤原子，如氟、氯、溴或碘原子，特别是氟或氯原子，和/或1个下列基团：一般和优选情况如在定义R1时所述的烷氧基、烷硫基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯基羰基；
在定义R1时所述的可带有1-5个如上所述的卤原子、特别是氟或氯原子，并且带有未取代或取代的5元杂芳环的C1-C10烷基；
C3-C12环烷基、特别是C3-C7环烷基，或者C3-C12环烯基、特别是C4-C7环烯基，这些饱和或不饱和环中的一个亚甲基可被氧或硫原子代替，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢比喃基、四氢噻喃基、环丙烯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢噻喃基，这些环烷基或环烯基可被1-5个如上所述的卤原子(特别是氟或氯原子)和/或1个下列基团取代：一般和优选情况如前所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、苯基、苯氧基或苯基羰基；
在定义R1时所述的C3-C6链烯基或C3-C6链炔基，它可带有1-5个如上所述的卤原子(特别是氟或氯原子)和/或1个下列基团：一般和优选情况如前所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、苯基、苯氧基或苯基羰基；
R4还可以是5元或6元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噁-2，4-二唑基、噁-3，4-二唑基、噻-2，4-二唑基、噻-3，4-二唑基和三唑基，这些杂芳环可带有1-5个如上所述的卤原子(特别是氟或氯原子(和/或1-3个下列基团：一般和优选情况如前所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、硝基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯基羰基；
R4还可以是苯基或萘基，它们都可以被1或多个(例如1-3个)下列基团取代：卤原子、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基，特别是在定义R7和R8时所述的基团，例如3-羟基苯基、4-二甲氨基苯基、2-巯基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-乙酰基苯基、1-萘基、2-萘基、3-溴-2-萘基、4-甲基-1-萘基、5-甲氧基-1-萘基、6-三氟甲基-1-萘基、7-氯-1-萘基、8-羟基-1-萘基；
或者R4和R5与相邻的碳原子形成3-6元环，该环可含有氧或硫原子，并且根据环的大小可以是未取代的或带有1-3个下列基团：一般和优选情况如前所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基；
R5是氢原子，C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基烷基或苯基，特别是在R4中所述的那些基团；
R6是
特别是如前所述的C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或C3-C8环烷基，这些基团可带有1个或多个下列取代基：卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6链炔基氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基或者未取代或取代的苯基或苯氧基，特别是如前所述的那些基团；
可被1个或多个下列基团取代的苯基或萘基：卤原子、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基，特别是在定义R7和R4时所述的基团；
含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元或6元杂芳环，它可带有1-4个卤原子和/或1个或2个下列基团；C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，苯基、苯氧基或苯基羰基，这些基团中的苯环上又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，特别是在定义R4时所述的基团；
Y是硫或氧原子，或是一单键；以及
Z是硫或氧原子。
特别优选式中的R2和R3都是甲氧基、并且X是CH的式I化合物。还优选式中的R2和R3都是甲氧基、X是CH、Y和Z都是氧原子、并且R5是C1-C4烷基的式I化合物。R1优选为其中的R10为氢原子或C1-C4烷基的基团OR10。
R4特别优选C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，或含有1个杂原子的杂芳环基如呋喃基或噻吩基。
R6特别优选为苯基，它是未取代的或被1-3个卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4烷硫基取代。
优选化合物的示例列于下表中。
化合物4.42和4.58(实施例10，表4)是本发明特别优选使用的。表 R1 R4 R5 R6 R2 R3 X Y ZOH 苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH S SOH 苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH O SOCH3 苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH S SOH 苯基 异丙基 甲基 OCH3 OCH3 CH O OOCH3 2-氟苯基 乙基 甲基 OCH3 OCH3 CH O OOC2H5 3-氯苯基 丙基 甲基 OCH3 OCH3 N O OON(CH3)2 4-溴苯基 异丙基 甲基 CF3 CF3 CH S OON＝C(CH3)2 2-噻吩基 甲基 甲基 OCF3 OCF3 CH O SHNSO2C6H5 3-噻吩基 甲基 甲基 CH3 CH3 CH O ONH苯基 2-呋喃基 甲基 甲基 Cl Cl CH O OONa 3-呋喃基 甲基 甲基 OCH3 -OCH2CH2- S OO-CH2-C＝CH 苯基 乙基 乙基 OCH3 CF3 CH O OOH 苯基 丙基 丙基 OCH3 OCF3 CH O SOCH3 苯基 异丙基 异丙基 OCH3 CH3 CH O OOC2H5 苯基 甲基 仲丁基 OCH3 Cl CH S OON(CH3)2 甲基苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH O OON(CH3)2 甲氧基苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH O OON＝C(CH3)2 硝基苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH O ONH苯基 噁唑基 甲基 甲基 CF3 CF3 N S O R1 R4 R5 R6 R2 R3 X Y ZONa 4-噁唑基 甲基 3-丙烯基 OCF3 OCF3 N O SO-CH2-C≡CH 5-噁唑基 甲基 3-丙炔基 CH3 CH3 N O OOH 3-异噁唑基 甲基 环戊基 Cl Cl N O OOCH3 4-异噁唑基 甲基 环己基 OCH3 -O-CH2-CH2- O OOCH2H5 5-异噁唑基 甲基 环丙基甲基 OCH3 CF3 N S OON(CH3)2 苯基 甲基 1-苯基-3-丙炔基 OCH3 OCF3 N O SON＝C(CH3)2 2-羟基苯基 甲基 甲基 OCH3 CH3 N O OONSO2C6H5 3-三氟甲基苯基 甲基 甲基 OCH3 Cl N O ONH苯基 4-二甲氨基苯基 甲基 甲基 OCH3 OCH3 CH S OONa 2-咪唑基 乙基 甲基 OCH3 OCH3 CH S SO-CH2-C≡CH 4-咪唑基 丙基 甲基 OCH3 OCH3 N S SOH 3-吡唑基 异丙基 甲基 CF3 CF3 CH O SOCH3 4-吡唑基 甲基 甲基 OCH3 OCF3 CH O OOC2H5 苯基 甲基 三氟乙基 CH3 CH3 CH O OON(CH3)2 苯基 甲基 苯甲基 Cl Cl CH O OON(CH2)2 苯基 甲基 2-甲氧基乙基 OCH3 -O-CH2-CH2- S OON＝C(CH3)2 苯丙基 甲基 3-甲氧羰基- OCH3 CF3 N S SNH-苯基 2-吡啶基 甲基 2-氯乙基 OCH3 OCH3 N S SONa 3-吡啶基 甲基 甲基 OCH3 CH3 N O OO-CH2-C≡CH 4-吡啶基 甲基 甲基 OCH3 Cl N O O R1 R4 R5 R6 R2 R3 X Y ZOCH3 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 -O-CH2-CH2- O OOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 N O OOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH S OOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH S SOH 苯基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH O SOH 苯基 H 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOH 苯基 异丙基 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOH CH3 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOH -(CH2)5- 苯基 苯基 OCH3 CH O OOH 苯基 CH3 2-噻唑基 OCH3 OCH3 CH O OOH 2-噻吩基 CH3 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOCH3 2-氟苯基 乙基 苯基 OCH3 OCH3 CH O OOC2H5 3-氯苯基 丙基 苯基 OCH3 OCH3 N O OON(CH3)2 4-溴苯基 异丙基 苯基 CF3 CF3 CH S OON＝C(CH3)2 2-噻吩基 甲基 苯基 OCF3 OCF3 CH O SNH-SO2-C6H5 3-噻吩基 甲基 苯基 CH3 CH3 CH O ONH苯基 2-呋喃基 甲基 苯基 Cl Cl CH O OONa 3-呋喃基 甲基 苯基 OCH3 -O-CH2-CH2- S OO-CH2≡CH 苯基 乙基 2-氟苯基 OCH3 CF3 CH O O R1 R4 R5 R6 R2 R3 X Y ZOH 苯基 丙基 3-氯苯基 OCH3 OCF3 CH O SOCH3 苯基异丙基 4-溴苯基 OCH3 CH3 CH O OOC2H5 苯基 甲基 4-噻唑基 OCH3 Cl CH S OON(CH3)2 2-甲基苯基 甲基 苯基 OCH3 OCH3 CH O OON＝C(CH3)2 3-甲氧基苯基 甲基 苯基 OCH3 OCH3 CH O ONH-SO2-C6H5 4-硝基苯基 甲基 苯基 OCH3 OCH3 CH O ONH苯基 甲基 甲基 苯基 CF3 CF3 N S OONa 甲基 甲基 2-甲基苯基 OCF3 OCF3 N O SO-CH2-C≡CH 甲基 甲基 3-甲氧基苯基 CH3 CH3 N O OOH 甲基 甲基 4-硝基苯基 Cl Cl N O OOCH3 苯基 甲基 3-咪唑基 OCH3 -O-CH2-CH2- O OOC2H5 苯基 甲基 4-咪唑基 OCH3 CF3 N S OON(CH3)2 苯基 甲基 2-吡唑基 OCH3 OCF3 N O SON＝C(CH3)2 2-羟基苯基 甲基 苯基 OCH3 CH3 N O ONH-SO2-C6H5 3-三氟甲基苯基 甲基 苯基 OCH3 Cl N O ONH苯基 4-二甲氨基苯基 甲基 苯基 OCH3 OCH3 CH S OONa 3-咪唑基 乙基 苯基 OCH3 OCH3 CH S SO-CH2-C≡CH 4-咪唑基 丙基 苯基 OCH3 OCH3 N S SOH 3-吡唑基异丙基 苯基 CF3 CF3 CH O SOCH3 4-吡唑基 甲基 苯基 OCF3 OCF3 CH O OOC2H5 苯基 甲基 2-二甲氨基苯基 CH3 CH3 CH O O R1 R4 R5 R6 R2 R3 X Y Z ON(CH3)2 苯基 甲基 3-羟基苯基 Cl Cl CH O O ON＝C(CH3)2 苯基 甲基 4-三氟甲基苯基 OCH3 -O-CH2-CH2- S O NH-SO2-C6H5 苯基 甲基 2-噁唑基 OCH3 CF3 N S S NH-苯基 2-吡啶基 甲基 4-异噁唑基 OCH3 OCF3 N S S ONa 3-吡啶基 甲基 苯基 OCH3 CH3 N O O O-CH2-C≡CH 4-吡啶基 甲基 苯基 OCH3 Cl N O O
本发明化合物可用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌硬塞、心绞痛、急性肾炎、肾衰、大脑血管痉挛、大脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素性休克、内毒素诱导的器官损伤、血管内血凝固、血管成形术后的再狭窄以及环孢菌素诱导的肾炎或高血压。
本发明化合物的良好效果可由以下试验证明：
受体结合试验
在结合试验中，使用克隆的人的表达ETA受体的CHO细胞和带有＞6O％ETB受体(与ETA受体相比)的豚鼠小脑膜。
膜的制备
使表达ETA受体的CHO细胞在具有10％胎腓血清、1％谷氨酰胺、100U/ml青霉素和0.2％链霉素的F12价质(Gibco BRL，Gaithershurg，MD，USA)中生长。48小时后，用PBS洗涤这些细胞，并用含0.05％胰胆白酶钠的PBS孵育5分钟。然后用F12介质将该混合物中和，在300xg下离心分离细胞。为了溶解细胞，用溶解缓冲液(5mM三羟甲基氨基甲烷-HCL，PH为7.4，10％的甘油)洗涤，并在107个细胞/ml溶解缓冲液的浓度下，在4℃培养30分钟。将该膜在20000xg下离心10分钟，并贮存于液氮中。
将豚鼠小脑在Potter-Elvejhem均化机中均化，在10O0xg下离心分离10分钟，并将上清液在20000xg下再离心10分钟。
结合试验
为进行ETA和ETB受体结合试验，将膜悬浮于培养缓冲液150mM三羟甲基氨基甲烷-HCL，PH为7.4，加有5mM MnCl2、40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)，在50μg蛋白质/试验混合物的浓度下，在25℃用25pM[125I]-ET1(ETA受体试验)或25pM[125I]-RZ3(ETB受体试验)在有或没有试验物质存在下培养。用10-7MET1确定非专一性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)中用GF/B玻璃滤器(Whatman，England)过滤分离游离的和结合的辐射性配位体，并用水冷却的三羟甲基氨基甲烷-HCI(pH为7.4，加有0.2％SBA)洗涤滤器。用Packard2200CA液体闪烁计数器定量测量滤器上收集的物品的辐射性。
采用LIGAND程序通过非线性归一化分析确定Ki值。
表A给出了在上述试验中测定的式I化合物的效果，以Ki值[mol/l]表示。
表A 化合物 Ki[mol/l] ET-A ET-B 4.42 2.5×10-7 3.0×10-6 4.58 1.6×10-7 4.7×10-6
用于研究内皮缩血管肽受体(亚类A)拮抗剂的体外功能试验体系
本试验体系是内皮缩血管肽的基于功能细胞的试验。用内皮缩血管肽I(ET1)刺激时，某些细胞表现出胞内钙浓度增加。这一增加可用用对钙敏感染料处理的完整细胞测量。
以下列方式用荧光染料Fura 2-an处理1-纤维细胞(该细胞从鼠中分离，并具有内生的亚类A内皮缩血管肽受体)：受胰蛋白酶作用之后，将细胞重新悬浮在缓冲液A(120mM Nacl，5mMKCL，1.5mM MgCl2，1mMCaCl2，25mM HEPES，10Mm葡萄糖，pH为7.4)中使浓度为2×106个/ml，并用Fura 2-am(2μM)、Pluronics F-127(0.04％)和DMSO(0.2％)在37℃、在暗室中接种30分钟。然后将细胞用缓冲液A洗涤2次，并以2×106个/ml的浓度再次悬浮。
在30℃连续记录2×105个细胞/ml在Ex/Em380/510处的荧光信号。向细胞中加入试验物，用ET1接种3分钟后，测定荧光的最大变化。预先未加入试验物的细胞对ET1的响应作为参比，计为100％。
表B给出了在上述试验中测定的式I化合物的效果，以IC50[mol/l]表示。
表B 化合物 IC50[mol/l] 4.42 7.4×10-7 4.58 1.0×10-6
ET拮抗剂的体内试验
将重250-300g的雄性SD鼠用异戊巴比妥麻醉，人工换气，切断迷走神经并刺毁脑脊髓。向颈动脉和颈静脉中插入导管。
在对比鼠中，静脉注射1μg/kg的ET1，导致它们长时间的明显血压升高。
在注射ET15分钟之前，向试验动物中活体注射1ml/kg的试验化合物。为测定对ET的拮抗性能，比较这些试验动物与对比鼠的血压升高。
内皮缩血管肽1诱导的鼠突然死亡。
预先用内皮缩血管肽受体拮抗剂处理，来测验抑制由内皮缩血管肽引起的鼠突然死亡(可能是由于冠状血管收缩)。以5ml/kg体重静脉注射10nmol/kg内皮缩血管肽后，在几分钟内这些动物死亡。
用一小组动物确定内皮缩血管肽-1的致死剂量。静脉注射试验物后(通常为5分钟后)，注射致死量的内皮缩血管肽。采用其它注射方式时，两次注射之间的时间间隔可以长一些，有时可长达数小时。
记录存活率并确定保护50％的动物在24小时或更长时间内不会由于内皮缩血管肽诱导的心脏死亡的有效剂量(ED50)。
内皮缩血管肽的血管功能试验
首先，在Krebs-Henseleit溶液中，在37℃和pH7.3-7.4下，将兔主动脉片断(首先以2g的拉伸，随后松驰1小时)用K+诱导收缩。洗出后，作出内皮缩血管肽的最大响应曲线。
在开始作内皮缩血管肽响应曲线前15分钟，向相同血管的其它试样中注入可能的内皮缩血管肽拮抗剂。内皮缩血管肽的效果以K+诱导收缩的％表示。有效的内皮缩血管肽拮抗剂使内皮缩血管肽剂量响应曲线右移。
本发明化合物可按常规方式口服或胃肠外(皮下、静脉、肌肉、腹膜内)注射。也可通过鼻咽以蒸汽或喷剂施用。
施用剂量决定于患者的年龄、病状和体重以及施药方式。一般情况下，口服时的日剂量为约0.5-50mg活性物/kg体重，胃肠外施药时为约0.1-10mg/kg。
本发明化合物可以常规固体或液体药剂形式施用，例如未涂衣或涂衣(膜)片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、栓剂、溶液、膏剂、乳剂或喷雾剂。它们按常规方式制成。为此，可将活性物与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂、填料、防腐剂、片剂崩解剂、流动性调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或加压气体(参见H.Sucker等人：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以上述方式得到的药剂形式通常含有0.1-90wt％的活性物。
合成实施例
式VI化合物的合成
实施例1
3-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-2-羟基丁酸甲酯
将19.5g(88mmol)3-(3-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酸甲酯溶于200ml绝对甲醇中，并加入0.1ml三氟化硼、乙醚。将该混合物在室温搅拌12小时，蒸去溶剂。残余物收集于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸去溶剂后，得到21.1g浅黄色油状物。
产率：94％(非对映体的1∶1混合物)。
实施例2
3-苯甲氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酯
将9.6g(50mmol)3-苯基-2，3-环氧丁酸甲酯溶于150ml苯甲醇中，并加入0.5ml浓硫酸。将该混合物在50℃搅拌6小时，冷却至室温。用碳酸氢钠溶解中和后，在高真空下蒸去过量的苯甲醇，残余量用9∶1的正己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行闪色谱提纯。蒸去溶剂后，得到6.5g无色油状物。
产率：43％(非对映体的3∶2混合物)
以类似方式制备表1中的化合物。表1：R1为CH3的式VI中间体 No. R6 R4 R5 DR* M.p.〔℃〕 1.1 甲基 3-甲氧基苯基 甲基 1∶1 油状 1.2 苯甲基 苯基 甲基 3∶2 油状 1.3 甲基 2-氟苯基 甲基 1∶1 油状 1.4 甲基 4-异丙基苯基 甲基 1.5 甲基 2-甲基苯基 甲基 2∶1 油状 1.6 甲基 3-甲基苯基 甲基 1.7 甲基 4-甲基苯基 甲基 3∶2 油状 1.8 甲基 3-硝基苯基 甲基 1.9 甲基 4-溴苯基 甲基 3∶1 油状 1.10 甲基 2-呋喃基 甲基 1.11 甲基 3-呋喃基 甲基 1.12 甲基 2-噻吩基 甲基 1.13 甲基 3-噻唑基 甲基 1.14 甲基 2-吡啶基 甲基 1.15 甲基 3-吡啶基 甲基 1.16 甲基 4-吡啶基 甲基 1.17 甲基 2-噻唑基 甲基 1.18 甲基 3-异噁唑基 甲基 1.19 甲基 4-咪唑基 甲基 1.20 甲基 2-吡唑基 甲基 1.21 甲基 4-氯苯基 甲基 2∶1 油状 1.22 苯甲基 3-甲基苯基 甲基 1∶1 油状 1.23 甲基 4-氟苯基 甲基 1∶1 油状 1.24 苯甲基 4-溴苯基 甲基 1∶1 油状 1.25 苯甲基 4-氯苯基 甲基 3∶2 油状 1.26 苯甲基 4-氟苯基 甲基 1∶1 油状 1.27 甲基 苯基 乙基 1∶1 油状 1.28 甲基 3-硝基苯基 甲基 2∶1 油状 1.29 乙基 4-甲基苯基 甲基 1∶1 油状 1.30 苯甲基 4-甲基苯基 甲基 1∶1 油状 1.31 苯甲基 苯基 乙基 1∶0 油状 1.32 4-氟苯甲基 苯基 乙基 1∶1 油状*非对映体比
式I化合物的合成
实施例3
3-苯甲氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸甲酯
将3g(10mmol)3-苯甲氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于40ml二甲基甲酰胺中，并加入0.3g(12mmol)氢化钠。将该混合物搅拌1小时，然后加入2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶。将该混合物在室温搅拌24小时，然后用10ml水小心水解，用乙酸将pH调至5，在高真空下蒸去溶剂。残余物收集于100ml乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸去溶剂。向残余物中加入10ml甲基叔丁基醚，抽滤出沉淀物。干燥，得到2.4g白色粉末。
产率：55％(非对映体的1∶1混合物)
M.P.：1.15-117℃。
实施例4
3-苯甲氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸
将1.4g(3mmol)3-苯甲氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸甲酯(实施例3)溶于20ml甲醇和20ml四氢呋喃中，并加入3.7g10％NaOH溶液。将该混合物在60℃搅拌6小时，在室温搅拌12小时，减压蒸去溶剂，残余物收集于100ml水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，以除去未反应的酯。然后用稀盐酸将水相的pH调至pH为1-2，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥并蒸去溶剂后，向残余物中加入少量丙酮，抽滤出沉淀物。干燥，得到1.2g白色粉末。
产率：88％(非对映体的3∶2混合物)
M.P.：165℃(分解)。
实施例5
3-苯甲氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫基]丁酸甲酯
将11g(25mmol)3-苯甲氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，并在搅拌下滴加入3.2g(28mmol)甲磺酰氯。将该混合物在室温搅拌2小时，用水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物收集于DMF中，并在0℃滴加到12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氢钠在100mlDMF中的悬浮液中。在室温搅拌2小时、在60℃搅拌2小时后，将该混合物倒入1升冰水中，抽滤出沉淀物。干燥，得到3.2g白色粉末。
产率：29％(非对映体的1∶1混合物)。
按类似于上述实施例的方式制备表2中的化合物。
表2 No. R6 R4 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃) 2.1 苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 1∶1 115-117 2.2 苯甲基 苯基 甲基 O OH 3∶2 165(分解) 2.3 苯甲基 苯基 甲基 S OCH3 1∶1 2.4 苯甲基 苯基 甲基 S OH 2.5 甲基 2-氟苯基 甲基 O OCH3 1∶1 126-128 2.6 甲基 2-氟苯基 甲基 O OH 2∶1 185-186 2.7 甲基3-甲氧基苯基 甲基 O OCH3 1∶0(5∶1) 131-132(93-95) 2.8 甲基3-甲氧基苯基 甲基 O OH 1∶0 187-189 2.9 甲基4-异丙基苯基 甲基 O OCH3 2.10 甲基4-异丙基苯基 甲基 O OH 2.11 甲基2-甲基苯基 甲基 O OCH3 3∶1 122-124 2.12 甲基2-甲基苯基 甲基 O OH 1∶1 135-137 No. R6 R4 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃) 2.13 甲基 3-甲基苯基 甲基 O OCH3 1∶1 105-110 2.14 甲基 3-甲基苯基 甲基 O OH 1∶1 130-132 2.15 甲基 4-甲基苯基 甲基 O OCH3 1∶1 99-102 2.16 甲基 4-甲基苯基 甲基 O OH 1∶1 145-147 2.17 甲基 4-溴苯基 甲基 O OCH3 1∶0 148-150 2.18 甲基 4-溴苯基 甲基 O OH 1∶0 189-190 2.19 甲基 2-呋喃基 甲基 O OCH3 2.20 甲基 2-呋喃基 甲基 O OH 2.21 甲基 3-呋喃基 甲基 O OCH3 2.22 甲基 3-呋喃基 甲基 O OH 2.23 甲基 2-噻吩基 甲基 O OCH3 2.24 甲基 2-噻吩基 甲基 O OH 2.25 甲基 2-吡啶基 甲基 O OCH3 2∶1 油状 2.26 甲基 2-吡啶基 甲基 O OH 175-176 2.27 甲基 3-吡啶基 甲基 O OCH3 2.28 甲基 3-吡啶基 甲基 O OH 2.29 甲基 4-吡啶基 甲基 O OCH3 2.30 甲基 4-吡啶基 甲基 O OH 2.31 甲基 3-氯苯基 甲基 O OCH3 2.32 甲基 3-氯苯基 甲基 O OH 2.33 甲基 2-噻唑基 甲基 O OCH3No. R6 R5 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃)2.34 甲基 2-噻唑基 甲基 O OH2.35 甲基 3-异噁唑基 甲基 O OCH32.36 甲基 3-异噁唑基 甲基 O OH2.37 甲基 4-咪唑基 甲基 O OCH32.38 甲基 4-咪唑基 甲基 O OH2.39 甲基 2-吡唑基 甲基 O OCH32.40 甲基 2-吡唑基 甲基 O OH2.41 苯甲基 4-氯苯基 甲基 O OCH3 1∶1 112-1142.42 苯甲基 4-氯苯基 甲基 O OH2.43 异丙基 2-氟苯基 甲基 O OCH3 4∶1 115-1202.44 异丙基 2-氟苯基 甲基 O OH 2∶1 143-1452.45 甲基 4-氟苯基 甲基 O OCH3 1∶1 122-1252.46 甲基 4-氟苯基 甲基 O OH 3∶1 170-1722.47 苯甲基 3-甲基苯基 甲基 O OCH3 1∶1 94-952.48 苯甲基 3-甲基苯基 甲基 O OH 1∶1 154-1562.49 甲基 4-氯苯基 甲基 O OCH3 1∶1 125-1272.50 甲基 4-氯苯基 甲基 O OH 5∶1 206-2072.51 甲基 苯基 乙基 O OCH3 1∶0 95-1002.52 甲基 苯基 乙基 O OH 1∶0 140-1422.53 苯甲基 4-氟苯基 甲基 O OCH3 1∶1 95-982.54 苯甲基 4-氟苯基 甲基 O OH 4∶1 153-154 No. R6 R4 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃) 2.55 4-氟苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 1∶0 152-153 2.56 4-氟苯甲基 苯基 甲基 O OH 7∶3 160-162 2.57 4-溴苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 9∶1 158-160 2.58 4-溴苯甲基 苯基 甲基 O OH 1∶0 203-204 2.59 苯甲基 2-氟苯基 甲基 O OCH3 1∶0 129-130 2.60 苯甲基 2-氟苯基 甲基 O OH 1∶0 200-201 2.61 苯甲基 4-溴苯基 甲基 O OCH3 1∶1 78-79 2.62 苯甲基 4-溴苯基 甲基 O OH 1∶1 156-158 2.63 苯甲基 4-甲基苯基 甲基 O OCH3 1∶1 油状 2.64 苯甲基 4-甲基苯基 甲基 O OH 4∶1 158-159 2.65 苯甲基 苯基 乙基 O OCH3 1∶0 110-112 2.66 苯甲基 苯基 乙基 O OH 1∶0 92-93 2.67 乙基 4-甲基苯基 甲基 O OCH3 1∶0 117-119 2.68 乙基 4-甲基苯基 甲基 O OH 1∶1 油状 2.69 甲基 2-呋喃基 H O OCH3 1∶1 油状 2.70 甲基 2-呋喃基 H O OH 1∶1 油状 2.71 4-氯苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 1∶0 172-174 2.72 4-氯苯甲基 苯基 甲基 O OH 1∶0 60-61 NO. R6 R4 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃) 2.73 2-丁基 4-溴苯基 甲基 O OCH3 - 104-106 2.74 2-丁基 4-溴苯基 甲基 O OH 1∶0 153-154 2.75 正丙基 4-氟苯基 甲基 O OCH3 9∶1 119-120 2.76 正丙基 4-氟苯基 甲基 O OH 9∶1 104-105 2.77 甲基 3-硝基苯基 甲基 O OCH3 1∶1 101-102 2.78 甲基 3-硝基苯基 甲基 O OH 1∶1 165-172 2.79 甲基 4-三氟苯基 甲基 O OCH3 1∶0 112-113 2.80 甲基 4-三氟苯基 甲基 O OH 4∶1 68-70 2.81 甲基 3-噻吩基 H O OCH3 1∶1 80-82 2.82 甲基 3-噻吩基 H O OH 1∶1 油状 2.83 4-氯苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 0∶1 112-113 2.84 4-氯苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 0∶1 60-61 2.85 甲基 苯基 乙基 O OCH3 1∶3 125-130 2.86 甲基 苯基 乙基 O OH 0∶1 133-135 2.87 苯甲基 3-甲氧基苯基 甲基 O OCH3 3∶1 86-87 2.88 苯甲基 3-甲氧基苯基 甲基 O OH 1∶0 155 2.89 苯甲基 3-甲氧基苯基 甲基 O OH 0∶1 138-140 2.90 2-苯乙基 苯基 甲基 O OH 1∶0 147-149 2.91 甲基 3-呋喃基 H O OCH3 1∶1 油状 2.92 甲基 3-呋喃基 H O OH 1∶1 131-135 No. R6 R4 R5 Y R1 非对映体 M.p.(℃) 2.93 3-CF3-苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 2∶1 151-152 2.94 3-CF3-苯甲基 苯基 甲基 O OH 1∶1 油状 2.95 2-氟苯- 苯基 甲基 O OCH3 2∶1 170-173 2.96 2-氟苯- 苯基 甲基 O OH 1∶0 160-162 2.97 2-氟苯甲基 苯基 甲基 O OH 1∶3 138-141 2.98 3-氟苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 1∶1 81-86 2.99 3-氟苯甲基 苯基 甲基 O OH 4∶1 195-197 2.100 3-氟苯甲基 苯基 甲基 O ONa 3∶1 250-260 2.101 4-氟苯甲基 苯基 甲基 O OCH3 1∶1 112-115 2.102 4-氟苯甲基 苯基 甲基 O OH
式VI化合物的合成
实施例6
3-苯氧基-3-苯基-2-轻基丁酸甲酯
将28.2g(0.3mol)苯酚与19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-环氧丁酸甲酯一起在100℃加热6小时。在高真空下蒸去过量苯酚，用己烷/乙酸乙酯混合物在硅胶上将残余物色谱提纯，得到17.9g浅黄色油状物。
产率：62.5％
实施例7
3-(4-溴苯基)氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酯
将51.9g(0.3mol)4-溴苯酚和19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-环氧丁酸甲酯在100℃搅拌8小时，并在室温搅拌12小时。蒸去过量的酚后，残余物用闪色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯，得到7.2g白色固体。
产率：20％，熔点：133-135℃。
以类似方式制备表3中的化合物。
表3：R1为CH3的式VI中间体 No. R6 R4 R5 M.p.〔℃〕 3.1 苯基 苯基 甲基 油 3.2 4-溴苯基 苯基 甲基 130-133 3.3 苯基 甲基 甲基 3.4 苯基 苯基 异丙基 3.5 2-氟苯基 苯基 甲基 3.6 3-氟苯基 苯基 甲基 油 3.7 4-氟苯基 苯基 甲基 油 3.8 4-氯苯基 苯基 甲基 3.9 4-硝基苯基 苯基 甲基 3.10 4-甲基苯基 苯基 甲基 油 3.11 苯基 2-氟苯基 甲基 3.12 苯基 3-甲氧基苯基 甲基 3.13 苯基 4-异丙基苯基 甲基 3.14 苯基 2-甲基苯基 甲基 3.15 苯基 3-硝基苯基 甲基 3.16 苯基 4-溴苯基 甲基 3.17 苯基 2-呋喃基 甲基 3.18 苯基 2-噻吩基 甲基 油 3.19 苯基 3-呋喃基 甲基 3.20 苯基 3-噻吩基 甲基 3.21 3-甲基苯基 苯基 甲基 油 3.22 2-甲基苯基 苯基 甲基 油 3.23 4-异丙基苯基 苯基 甲基 油 3.24 苯基 4-氯苯基 甲基 油
式I化合物的合成
实施例8
3-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸甲酯
将4.4g(15.4mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酸(化合物1.1)溶于40ml二甲基甲酰胺中，并加入0.46g(18.4mmol)氢化钠。将该混合物搅拌1小时，然后加入3.4g(15.4mmol)4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧淀。将该混合物在室温搅拌24小时，然后用10ml水小心水解，用乙酸将pH调至5，在高真空下蒸去溶剂。残余物收集于100ml乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸去溶剂。向残余物中加入10ml甲基叔丁基醚，抽滤出沉淀物。干燥，得到1.6g白色粉末。
产率：24.5％，熔点：143-145℃。
实施例9
3-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸
将1.3g3-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧基丁酸甲酯(实施例8)溶于20ml甲醇和40ml四氢呋喃中，并加入3.7g10％NaOH溶液。将该混合物在60℃搅拌6小时、在室温搅拌12小时，减压蒸去溶剂，残余物收集于100ml水中。用乙酸乙酯萃取除去未反应的酯。然后用稀盐酸将水相的pH调至1-2，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到1.0g白色粉末。
产率：79.7％，熔点：50-55℃。
实施例10
3-苯氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫基]丁酸甲酯
将7.2g(25mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羟基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，并在搅拌下滴加入3.2g(28mmol)甲磺酰氯。将该混合物在室温搅拌2小时，用水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物收集于100mlDMF中，并在0℃滴加到12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氢钠在100mlDMF中的悬浮液中，在室温搅拌2小时、在60℃搅拌2小时，将该混合物倒入1升冰水中，抽滤出沉淀物。干燥，得到4.2g白色粉末。
产率：38％
以类似于上述实施例的方式制备表4中的化合物。表4 EX. No. R6 R4 R5 R1 Y M.P. 〔℃〕 4.1 苯基 苯基 甲基 OCH3 O 100-103 4.2 苯基 苯基 甲基 OH O 50-55 4.3 苯基 苯基 甲基 OCH3 S 4.4 苯基 苯基 甲基 OH S 4.5 苯基 苯基 异丙基 OCH3 O 4.6 苯基 苯基 异丙基 OH O 4.7 苯基 甲基 甲基 OCH3 O 4.8 苯基 甲基 甲基 OH O 4.9 4-溴苯基 苯基 甲基 OCH3 O 130-135 4.10 4-溴苯基 苯基 甲基 OH O 155-160 EX. No. R6 R4 R5 R1 Y M.P. 〔℃〕 4.11 2-氟苯基 苯基 甲基 OCH3 O 128-134 4.12 2-氟苯基 苯基 甲基 OH O 170-171 4.13 3-氟苯基 苯基 甲基 OCH3 O 85-90 4.14 3-氟苯基 苯基 甲基 OH O 167-169 4.15 4-氟苯基 苯基 甲基 OCH3 O 115-116 4.16 4-氟苯基 苯基 甲基 OH O 122-125 4.17 4-氯苯基 苯基 甲基 OCH3 O 油 4.18 4-氯苯基 苯基 甲基 OH O 94-98 4.19 4-甲基苯基 苯基 甲基 OCH3 O 100-114 4.20 4-甲基苯基 苯基 甲基 OH O 油 4.21 4-硝基苯基 苯基 甲基 OCH3 O 4.22 4-硝基苯基 苯基 甲基 OH O 4.23 苯基 2-氟苯基 甲基 OCH3 O 130-132 4.24 苯基 2-氟苯基 甲基 OH O 194-195 4.25 苯基3-甲氧基苯基 甲基 OCH3 O 油 4.26 苯基3-甲氧基苯基 甲基 OH O 油 4.27 苯基4-异丙基苯基 甲基 OCH3 O 4.28 苯基4-异丙基苯基 甲基 OH O 4.29 苯基 4-溴苯基 甲基 OCH3 O 129-131 4.30 苯基 4-溴苯基 甲基 OH O 油 4.31 苯基 2-呋喃基 甲基 OCH3 O 4.32 苯基 2-呋喃基 甲基 OH O 4.33 苯基 3-呋喃基 甲基 OCH3 O 4.34 苯基 3-呋喃基 甲基 OH O 4.35 苯基 2-噻吩基 甲基 OCH3 O 4.36 苯基 2-噻吩基 甲基 OH O 4.37 苯基 3-噻吩基 甲基 OCH3 O 4.38 苯基 3-噻吩基 甲基 OH O 4.39 3-甲基苯基 苯基 甲基 OCH3 O 155 4.40 3-甲基苯基 苯基 甲基 OH O 100-101 4.41 4-异丙基苯基 苯基 甲基 OCH3 O 130-131 4.42 4-异丙基苯基 苯基 甲基 OH O 230 4.43 苯基 4-氯苯基 甲基 OCH3 O 143-144 4.44 苯基 4-氯苯基 甲基 OH O 90-92 4.45 苯基 2-甲基苯基 甲基 OCH3 O 179-180 4.46 苯基 2-甲基苯基 甲基 OH O 4.47 2-甲基苯基 苯基 甲基 OCH3 O 95-114 EX. No. R6 R4 R5 R1 Y M.P. 〔℃〕 4.48 2-甲基苯基 苯基 甲基 OH O 80-85 4.49 苯基 甲基苯基 甲基OCH3 O 110-112 4.50 苯基 甲基苯基 甲基 OH O 156-157 4.51 苯基 甲基苯基 甲基OCH3 O 油 4.52 苯基 甲基苯基 甲基 OH O 158-160 4.53 4-甲氧基苯基 苯基 甲基OCH3 O 157-158 4.54 4-甲氧基苯基 苯基 甲基 OH O 106-107 4.55 苯基 4-氟苯基 甲基OCH3 O 160-165 4.56 苯基 4-氟苯基 甲基 OH O 99-100 4.57 4-甲硫基苯基 苯基 甲基OCH3 O 160-163 4.58 4-甲硫基苯基 苯基 甲基 OH O 248-250 4.59 4-叔丁基苯基 苯基 甲基OCH3 O 106-110 4.60 4-叔丁基苯基 苯基 甲基 OH O 250 4.61 苯基 苯基 乙基OCH3 O 115-117 4.62 苯基 苯基 乙基 OH O 84-85 4.63 4-乙酰氧基苯基 苯基 甲基OCH3 O 157-159 4.64 4-羟基苯基 苯基 甲基 OH O 80-90