本发明涉及具有药物活性的新化合物、它们的制备方法及它们作为药物的用途。 European Journal of Pharmacology 146（1988），187-188，及Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.（1989）340：403-410，描述了一种非经典的5-羟色胺受体，现在称为5-HT4受体，以及也为5-HT3受体拮抗剂的ICS205-930，作为这种受体的拮抗剂。
WO 91/16045（SmithKline and French Laboratories Limited）描述了心脏的5-HT4受体拮抗剂在治疗前房心律失常及中风中的用途。
EP-A-501322（Glaxo Group Limited），WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040及WO 93/18036（SmithKline Beecham plc）描述了具有5-HT4受体拮抗剂活性的化合物。
现在发现了某些也具有5-HT4受体拮抗剂性质的新化合物。
因此，本发明提供了通式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐，以及通式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐在制备用作5-HT4受体拮抗剂的药物方面的用途：
X-CO-Y-Z （Ⅰ）
其中
X是单环或多环芳香基，如式（a）（b）（c）（d）（e）（f）或（g）的基团：
其中
L是N或CRs其中Rs是氢，C1-6烷氧基，卤素，C1-4烷基或氰基;
Q是NRa1，CH2，O或S
W是CH或N;
这里X1-（CH2）x-X2形成5-7元环其中X1是O或S;
X2是O，S，NR或NRCO其中R是氢或C1-6烷基;及
X是1，2或3;
X3及X4之一为N和另一个为C;及
X5是N或CR其中R是氢、C1-6烷氧基、卤、C1-6烷基或氰基;
Ra1是氢、C1-10烷基、C2-6链烯基、芳烷基、C2-6烷酰基或C2-6烷酰基C1-3烷基;
Ra3是氢，卤，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基;
Ra4是氢，卤，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Rb1是C1-6烷氧基;及
Rb2是氢、氯或氟;
Rb3是氢、C1-6烷基、被C1-6烷基任意取代的氨基，卤素、羟基或C1-6烷氧基;
Rb4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;及
Rb5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
Rc是氢、C1-6烷氧基、卤或C1-6烷基;
Rd1是氢、氨基、卤、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
Rd2是氢、卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
Rd3是氢、卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
Rd4和Rd5分别是氢和C1-6烷基;
Re1是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-7酰基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-7酰氨基、羟基、硝基或氨基、氨基羰基、或氨基磺酰基，任意地被一或两个选自C1-6烷基、C3-8环烷基、和C3-8环烷基C1-4烷基的基团N-取代的或被C4或C5多亚甲基双取代;苯基或苯基C1-4烷基，在苯环上被一或两个卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任意取代;
Re3是氢、卤、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
Re4是氢、卤、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
X6-X7是NRZ-CO或CRf1Rf2-CRf3Rf4其中
R2和Rf1-Rf4分别为氢或C1-6烷基;和/或
Rf1/Rf2和Rf3/Rf4一起为一个键和/或Rf1/Rf2/Rf3/Rf4连接形成C3-6多亚甲基;
Raf是氢、卤、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
Rbf是氢、卤、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Xg是O、S、SO、SO2、CH2、CH、N或NR其中R是氢或C1-6烷基;
A是2-4个碳原子饱和或不饱和的多亚甲基链;
Rg1和Rg2是氢或C1-6烷基;
Rg3是氢、卤、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基;
Rg4是氢、卤、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Y是O或NH;
Z是子式：
其中
-（CH2）n1连接在碳上;和
n1是0、1、2、3或4;
q是0、1、2或3;
Ra是链长1-6个碳原子终端被R7取代的直链或支链亚烷基，其中R7是芳基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5或6元单环杂芳基或通过碳原子连接的9或10元稠双环杂芳基，或R7是C2-7烷氧羰基或仲或叔羟基取代的C1-6烷基;及
R6是氢或C1-6烷基;
或其中CO-Y键被杂环生物（电子）等排物替代的通式（Ⅰ）化合物。
烷基或含烷基基团的实例包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支链、直链或环烷基为较合适。C1-4烷基包括甲基、乙基、正-及异丙基，正、异、仲和叔丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，它们可被一或多个多至4个碳原子的烷基任意取代。
芳基包括被一或多个选自卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基任意取代的苯基或萘基。
卤包括氟、氯、溴和碘，优选为氯。
对于通式（Ⅰ）中含Y的酰胺或酯键的合适地生物等排物为下式：
]中
虚线环表示在5-元环的任何位置的一或两个双键;H、J和I分别代表氧、硫、氮或碳，条件是H、J和I中至少一个不为碳;U代表氮或碳。
合适的生物等排物的实例在EP-A-328200（Merck Sharp & Dohme Led.）中被描述为X、Y和Z，如噁二唑部分。
式（a）中L优选是C-H、C-CH3、C-Cl或C-OCH3。
式（a）中Q优选是NRa1。
Ra1优选是氢或甲基或乙基。
Rb1优选是甲氧基。
Rb3优选是氨基。
Rb4优选是卤。
Rb5优选是氢。
取代基为卤时选自氟、氯、溴和碘，Ra4为卤素时优选为碘。
X1-（CH2）x-X2部分合适的实例包括O-（CH2）2-O、O-（CH2）3-O、O-CH2-O、O-（CH2）2-NR、O-（CH2）2-S或O-（CH2）2-CONR，其中任何亚甲基键可被一或两个C1-6烷基任意取代，如甲基。优选的X1-（CH2）2-X2是O-（CH2）2-O。
Rd1优选是氢或氨基。
Rd2优选是氢或卤。
Rd3优选是氢或卤。
Rd4和Rd5常为氢，当Ra4/Rd5为C1-6烷基时，常是甲基。特别是Rd4和Rd5为甲基使含X1和X2的双取代基为O-C（CH3）2-O。
Re1优选是CF3或乙基
X5优选是N，C-H或C-OCH3;
Re3优选是氢。
Re4优选是氢或卤，如碘。
X6-X7的合适的实例是为CRf1Rf2-CRf3Rf4时包含CH2-CH2和CH＝CH，然而X6-X7优选是NRz-CO如NH-CO或者NEt-CO。
Raf优选是氢。
Rbf优选是氢或卤，如碘。
A的含义包括-CH2-（CH2）r-CH2-其中r是0、1或2;-CH2-CH＝CH;-C（CH3）＝CH-或当Xg是CH或N时，A可为-（CH2）2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其它实例在后面的实施例中叙述。
Rg1和Rg2常为氢或Rg1和Rg2是偕二甲基。
r常为1。
Rg3优选是氢。
Rg4优选是氢或卤，如氟。
X的其它合适的含义在PCT/GB93/020208，PCT/EP93/02808，PCT/EP93/02775、PCT/EP93/02809、PCT/GB93/02130（均以SmithKline Beecham plc的名义）中有叙述。
Y优选是O或NH。
当q是2时n1优选是1和氮杂环优选接在4-位碳原子上。
好的Z含义包括4-哌啶甲基和4-吡咯烷基甲基，被RaN-取代。
R7含义当为单环杂芳基时包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基或噻唑基（所有可能异构体）。R7为双环杂芳基时包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑、喹啉基和异喹啉基（所有可能的异构体）。
R7含义当为3-8元杂环基时，包括由C或N连接的、被一或两个N、O或S间断的多亚甲基环，例如N-连接的哌啶基或吡咯烷基。
通式（Ⅰ）化合物药物上可接受的盐包括与常规酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸的酸加成盐以及与药物上可接受的有机酸如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘油磷酸及葡萄糖-1-磷酸的酸加成盐。
药物上可接受盐的实例包括通式（Ⅰ）化合物的季衍生物如被化合物Rx-T季化的化合物，其中Rx是C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，和T是对应于酸的阴离子的基团。Rx的合适的实例包括甲基、乙基及正和异丙基;及苄基和苯乙基。合适的T的实例包括卤化物如氯化物、溴化物和碘化物。
药物上可接受盐的实例也包括内盐如N-氧化物。
通式（Ⅰ）化合物、它们药物上可接受的盐（包括季衍生物及N-氧化物）也可形成药物上可接受的溶剂化物，如水合物、它包括提到的任一通式（Ⅰ）化合物或其盐。
其中CO-Y是酯或酰胺键的通式（Ⅰ）化合物可通过常规的Z部分和合适的酸偶合制备。合适的方法在GB2125398A（Sandoz Limited），GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170及WO 92/05174（Beecham Groupp.l.c）中有叙述。当CO-Y被杂环生物等排物替代时，合适的方法在EP-A-328200（Merck Sharp & Dohme Limited）中有叙述，也须参考EP-A-501322（Glaxo Gloup Limited）。
本发明也包括制备其中X是式（d）的通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括使合适的苯甲酸衍生物与合适的醇或胺反应。这个方法包括苯甲酸衍生物，其中的芳香取代基是最终的通式（Ⅰ）化合物需要的或者是到那时可转化的，与含有Z或那时可转化基团的醇或胺反应，随后若需要，转化苯甲酸取代基和/或Z，并任意形成药物上可接受的盐。
芳香取代基转化的合适的实例包括氢到氯的氯化、硝基到氨基的还原、脱卤化氢反应如脱溴化氢反应，和/或2，3-二取代苯甲酸与乙二醇的加工作用形成苯并二噁烷。但是，X的任何加工作用通常在酯或酰胺偶合前进行。
含Z部分转化的合适的实例包括通过取代和/或脱保护对N-取代基的常规修饰，或在2-，3-或4-取代哌啶为所需终产物的情况下，对合适的吡啶衍生物的还原。
含中间体的Z含义在后面提及的SmithKline Beecham plc名下的专利公开中有叙述。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此确信它们可用于治疗或预防胃肠疾病、心血管疾病和CNS疾病。
它们在治疗刺激性肠综合症（IBS）上有潜在优势，特别是在IBS腹泻方面，即这些化合物抑制了5-HT通过活化肠神经无刺激肠蠕动的能力。在IBS的动物模型中，这可以很方便通过排粪速度的减少来测量。它们在与IBS有关的尿失禁的治疗中也有潜在的用途。
它们在治疗其它胃肠疾病方面也有潜在的用途，如那些与上消化道蠕动有关的疾病，和如作为止吐剂。特别地，它们在治疗胃-食管反流疾病和消化不良引起的噁心和胃症状方面具有潜在的作用。催吐剂活性是由细胞者素剂/放射诱导呕吐的已知的动物模型测定。
可抑制与5-HT有关的心房纤维性颤动和其它心房心律失常的特殊的心脏5-HT4受体拮抗剂，也可期望它减少中风出现（对于合适的动物试验方法参考A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622）。
抗焦虑活性可能通过海马（hippocampus）（Dumuis等，1988，Mol Pharmacol.，34，880-887）起作用。活性可由标准动物模型、群居试验和X-迷宫试验测定。
偏头痛患者在头疼前常经历焦虑和情绪紧张（Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London）。也观察到在偏头痛期间和48小时之内，脑脊髓液的环AMP水平显著上升（Welch等，1976，Headache 16，160-167）。已确信偏头痛，包括前驱症状（the prodomal phase）和有关的环AMP水平的升高，是与5-HT4受体的刺激相关的，因此服用5-HT4拮抗剂对减轻偏头痛有有效的作用。
对之可有益处的其它CNS疾病包括精神分裂症、帕金森氏症和亨延顿舞蹈病。
本发明也提供了药物组合物，包括通式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。
这样的组合物可通过混合制备，通常以适于进入人体的方式如口服给药、鼻或直肠给药、或非肠道给药，和如片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、重组粉剂、鼻喷雾剂、栓剂、注射和灌输溶液或悬浮液。口服给药组合物是优选的，因为它们在通常使用中更方便。
口服的片剂和胶囊通常按单位剂量，并且含有常规的赋形剂如粘接剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂。片剂可采用本领域熟知的方法包衣，例如用肠溶衣包衣。
使用的合适的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖及其它类似剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
药物上可接受的合适的润滑剂包括月桂基硫酸钠。口服液体制剂可以如水溶液、油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或制成在使用前用水或其它合适赋形剂重组的干产品。这样的液体制剂可含常规的填加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪，乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或金合欢胶;非水载体（包括可食用油）例如杏仁油、精制的椰子油、油脂如甘油、丙二醇、或乙醇的酯;防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要的话，可加入常规的调味剂或着色剂。
口服液体制剂通常以水溶液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或制成使用前用水或其它赋形剂重组的干产品形式。这样的液体制剂可含常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水载体（包括可食用油）、防腐剂、及调味剂或着色剂。
口服组合物可按常规方法如混合、填充或压片制备。可采用再混合操作将活性剂分散剂使用了大量填充剂的组合物中。当然，这样的操作在本领域也是常规的。
对于非肠道给药，液体单位剂量形式是包含本发明化合物及无菌的赋形剂。根据赋形剂及浓度，该化合物可为悬浮或溶解的。非肠道给药溶液的制备通常是在填充到合适的管瓶或安瓿并密封之前，将化合物溶于赋形剂并过滤灭菌。优选的，在赋形剂中也可溶解添加剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲液。为增强稳定性，填入管瓶和真空除去水后可将组合物冷冻。
非肠道给药悬浮剂按基本相同的方式制备，只是化合物是悬浮而非溶解在赋形剂中，以及在悬浮于无菌赋形剂中之前通过暴露于环氧乙烷而灭菌。优选的，组合物中可加入表面活性剂或润滑剂，以有利于本发明均匀分散。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物如人的刺激性肠综合症、消化不良、心房心律失常和中风、焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括施用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。
治疗上述疾病的有效量取决于本发明化合物的相对有效性、所治疗疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。总之，70Kg成人的单位剂量通常是含0.05到1000mg例如0.5到500mg的本发明化合物。单位剂量可每天服用一次或多于一次，例如每天2，3或4次，更常见是每天1到3次，那即是在约0.0001到50mg/Kg/天范围内，更通常0.0002到25mg/Kg/天。
在前面提到的剂量范围中没有毒副作用。
本发明也提供了通式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗刺激性肠综合症、胃-食管倒流性疾病、消化不良、心房心律失常和中风、焦虑和/或偏头痛。
下面的实施例描述了通式（Ⅰ）化合物的制备，下面的叙述是有关中间体的制备。实施例及叙述1-1，2-1等是通式（Ⅰ-1）化合物和中间体的制备。实施例及叙述1-2，2-2等是通式（Ⅰ-2）化合物的制备，通式（Ⅰ-3）到（Ⅰ-5）化合物也是类似。
当然，所制备的任何其中Y为O的化合物，可提供相应的其中Y为NH的化合物。
优选的化合物对应于实施例中所制备的任意化合物，只是还包括在苯甲酸核的4-位有一个氨基取代基及5-位有一个氯取代基的通式（Ⅰ-1）-（Ⅰ-5）。
实施例1[X＝（d），X1-（CH2）x-X2＝O-（CH2）-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝3-吡啶甲基]
5-（1-（3-吡啶基甲基）-4-哌啶基）甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷羧酸酯（E1）
搅拌下的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-（4-哌啶基甲基）羧酸酯（0.1g，0.31mmol）的丙酮（10mL）溶液，用Et3N（0.043mL，0.31mmol）及3-吡啶甲基氯化物（0.043g，0.34mmol）处理。反应混合物于回流加热48小时，冷却并真空蒸发。油状残留物通过硅胶柱色谱纯化，采用CHCl3增加到2%MeOH，98%CHCl3作为洗脱剂，得到浅黄色胶状标题化合物（0.05g），它可以转化成草酸盐，mp 219-221℃。
1H NMR 250MHz（CDCl3）（游离碱）
δ：8.60-8.40（m，2H），7.65（d，1H），7.50（s，1H），7.30-7.20（m，1H），4.45（s，2H），4.40-4.25（m，4H），4.10（d，2H），3.50（s，2H），2.90（d，2H），2.00（t，2H），1.75（d，2H），1.50-1.25（m，3H）
实施例2[X＝（g）Xg＝O，A＝（CH2）3，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝4-吡啶基甲基]
N-[（1-（4-吡啶基甲基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E2）
采用实施例1所述方法，用4-吡啶甲基氯化物处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固体的标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ∶8.55（d，2H），8.35（d，1H），7.10-7.40（m，5H），6.57（t，1H），4.55（t，2H），4.14（t，2H），3.51（s，2H），3.37（t，2H），2.80-2.98（bd，2H），2.30-2.50（m，2H），1.93-2.14（m，2H），1.50-1.93（m，3H），1.31-1.50（m，2H）.
实施例3[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）3，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-（1-哌啶基）乙基]
N-[（1-2-（1-哌啶基）乙基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E3）
采用实施例1所述方法，用1-（2-氯乙基）哌啶处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固体的标题化合物;mp 139-141℃
1H NMR（CDCl3）
δ∶8.35（d，1H），7.07-7.48（m，3H），6.55（t，1H），4.56（t，2H），4.13（t，2H），3.35（t，2H），2.90-3.07（bd，2H），2.28-2.60（m，10H），1.95-2.19（bt，2H），1.23-1.90（m，11H）.
实施例4[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）3，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶甲基，Ra＝苯并呋喃-2-基甲基]
N-[（1-（苯并呋喃-2-基甲基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E4）
采用实施例1所述方法，用2-（氯甲基）苯并呋喃（Blicke等，J.Amer.Chem.Soc.，1949，71，2856）处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固体的标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.32（d，1H），7.40-7.62（m，2H），7.02-7.37（m，5H），6.61（s，1H），6.55（t，1H），4.49（t，2H），4.06（t，2H），3.73（s，2H），3.35（t，2H），2.95-3.15（bd，2H），2.25-2.46（m，2H），2.02-2.25（bt，2H），1.33-1.90（m，5H）.
实施例5[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）3，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝喹啉-2-基甲基]
N-[（1-（喹啉-2-基甲基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E5）
采用实施例1所述方法，用2-（氯甲基）喹啉处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.32（d，1H），8.16（d，1H），8.08（d，1H），7.65-7.90（m，3H），7.54（t，1H），7.07-7.35（m，3H），6.58（t，1H），4.52（t，2H），4.09（t，2H），3.96（s，2H），3.35（t，2H），3.00-3.15（m，2H），2.25-2.50（m，4H），1.35-1.95（m，5H）.
实施例6[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）3，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝5-苯基戊基]
N-[（1-（5-苯基戊基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E6）
采用实施例1所述方法，用1-氯-5-苯基戊烷处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.28（d，1H），7.08-7.30（m，8H），6.61（t，1H），4.54（t，2H），4.10（t，2H），3.34（t，2H），3.15-3.27（bd，2H），2.52-2.66（m，4H），2.26-2.43（m，4H），1.55-1.97（m，9H），1.26-1.42（m，2H）.
实施例7[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）4，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-噻吩基甲基]
N-[（1-（2-噻吩基甲基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E7）
采用实施例1所述方法，用2-（氯甲基）噻吩处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.32（d，1H），6.85-7.35（m，6H），6.55（bt，1H），4.52（t，2H），4.10（t，2H），3.74（s，2H），3.32（t，2H），2.90-3.05（m，2H），2.25-2.50（m，4H），1.30-1.90（m，5H）.
实施例8[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）4，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-（环己基）乙基]
N-[（1-（2-（环己基）乙基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E8）
采用实施例1所述方法，用2-环己基乙基溴处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.28（d，1H），7.10-7.35（m，3H），6.64（t，1H），4.57（t，2H），4.13（t，2H），3.22-3.44（m，4H），2.65-2.80（m，2H），2.30-2.55（m，4H），1.55-2.05（m，12H），1.10-1.35（m，4H），0.85-1.05（m，2H）.
实施例9[X＝（g），Xg＝O，A＝（CH2）4，（Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝1-萘基甲基]N-[（1-（1-萘基甲基）-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（E9）
采用实施例1所述方法，用1-溴甲基亚萘（1-bromomethylnaphthylene）处理N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺（D2）及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）
δ：8.23-8.48（m，2H），7.70-7.90（m，2H），7.33-7.57（m，4H），7.00-7.30（m，3H），6.52（t，1H），4.46（t，2H），4.01（t，2H），3.90（s，2H），3.31（t，2H），2.90-3.07（bd，2H），2.22-2.40（m，2H），2.07（bt，2H），1.55-1.85（m，3H），1.20-1.50（m，2H）.
实施例10[X＝（d），X1-（CH2）x-X2＝O-（CH2）2-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-羰乙氧乙基]
[1-（2-羰乙氧乙基）-4-哌啶基]甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（E10）
4-哌啶甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（0.100g;0.31mmol）溶于丙酮（10mL）中，并用丙烯酸乙酯（0.037mL，0.34mmol）处理。溶液于回流加热（18小时）、冷却并真空蒸发得到深棕色胶，该胶通过快速硅胶色谱法纯化，采用CHCl3→2%MeOH/CHCl3作为洗脱剂，制得无色油状的标题化合物（0.053g;41%），将之转化成草酸盐mp＝176-178℃。
NMR（270MHz，CD3OD）（草酸盐）
δ：7.40（s ，4.27（s，2H），4.20-4.10（m，2H），3.60-3.50（d，2H），3.37（t，2H），3. m，6H），3.10-2.90（t，2H），2.85（t，2H），2.10-1.90（d，2H），1.70-1.55 ，1.30-1.20（m，3H）
实施例11[X＝（d），X1-（CH2）x-X2＝O-（CH2）2-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-吡啶基甲基，Ra＝3-羟基丁基]
[1-（3-羟基丁基）-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（E11）
a）将4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（0.100g;10.31mmol）溶于丙酮（10mL）并用三乙胺（0.043mL;0.31mmol）和甲基乙烯基酮（0.026ml;0.34mmol）处理。溶液于回流加热（18小时），冷却并真空蒸发得到黄色胶，该胶通过快速硅胶色谱法纯化，采用CHCl3作为洗脱剂，得到[1-（3-氧代丁基）-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯为无色胶状物（0.050g;41%），将之转化成草酸盐。
m.p.160℃（分解）
1H NMR（250MHz，CDCl3）（游离碱）
δ： 7.47（s，1H），4.47（s，2H），4.40-4.30（m，4H），4.10（d，2H），2.90（d，2H），2.65（s，4H），2.17（s，3H），2.00（t，2H），1.85-1.70（m，2H），1.47-1.25（m，3H）
b）搅拌下将[1-（3-氧代丁基）-4-哌啶基]甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（0.135g，0.34mmol）溶于EtOH（8ml）中，并用NaBH4（0.013g，0.340mmol）处理。一小时后，反应混合物减压蒸发，残留物在CH2Cl2和水间分配，再用CH2Cl2萃取水层，合并的有机层干燥（Na2SO4）并减压蒸发得到无色油，将之通过硅胶色谱纯化（CH2Cl2/10%MeOH为洗脱剂）得到无色油状的标题化合物（0.048g，35%），将之转化为草酸盐m.p.220-220℃。
1H NMR（200MHz，CDCl3）（游离碱）δ7.50（s，1H），4.50（s，2H），4.35（s，4H），4.10（d，2H），3.96（m，1H），3.25（d，1H），3.00（d，1H），2.65（m，2H），2.18（t，1H），2.00-1.35（m，9H），1.20（d，3H）.
叙述
叙述1
（1-苄基-4-哌啶基）甲胺
搅拌下的异3-哌啶甲酰胺（30.1g，0.23mol）及苄基溴（27.9mL，0.23mol）的乙醇（250ml）溶液，用无水碳酸钾（64.9g，0.47mol）处理并加热回流3小时。混合物冷却、然后过滤并真空浓缩滤液。残留油溶于氯仿（200mL）中并用水洗涤（1×150ml），然后干燥（Na2SO4）并真空浓缩得到黄色固体（41.0g）。该固体与五氧化磷（38.3g，0.27mole）充分混合，并将混合物于温和搅拌下180℃氮气气氛中加热2.5小时。使反应混合物冷却，然后用水（300ml）处理。当固体块溶解后，溶液通过加入固体K2CO3碱化并用乙酸乙酯（2×250ml）萃取。合并的萃取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩得到棕色油（35.3g）。将之溶于无水乙醚（250ml），于0℃氮气气氛下30分钟内滴加到搅拌中的氢化铝锂（0.1g，0.26mol）的乙醚（150ml）悬浮液中。添加完后，混合物升温到室温并搅拌1.5小时。再冷却到0℃，再小心地用水（10ml）、10%NaOH溶液（15ml）及水（25ml）处理。混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液得到棕色油，将之真空蒸馏，蒸馏后得到无色油状标题化合物（27.8g，67%）bp 106℃于0.25mmHg下。
1H NMR（CDCl3）
δ：7.20-7.37（m，5H），3.48（s，2H），2.85-2.95（m，2H），2.55（d，2H），1.87-2.00（m，2H），1.60-1.75（m，2H），1.10-1.40（m，5H）.
叙述2
a）N-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]吲哚-3-甲酰胺
氮气气氛下向搅拌中的吲哚-3-羧酸（1.5g，0.093mole）的二氯甲烷（250ml）溶液中加入草酰氯（8.7ml，0.10mole）及无水二甲基甲酰胺（6滴）。2小时后，减压蒸去溶剂，残留的酰氯（0.093mole）溶于二氯甲烷（100ml）中，并于5℃滴加到搅拌下的N-（1-苄基-4-哌啶基）甲胺（D1，16.4g，0.093mole）及三乙胺（15.5ml，0.11mole）的二氯甲烷（150ml）溶液中。室温搅拌过夜后，反应混合物用10%Na2CO3洗涤并干燥有机层（Na2SO4）。减压蒸去溶剂，残留的固体用乙酸乙酯重结晶得到白色固体的标题化合物（17.5g，60%）
1H NMR（CDCl3）
δ：9.90（s，1H），7.85-7.95（m，1H），7.64（d，1H），7.15-7.43（m，8H），6.17（t，1H），3.48（s，2H），3.37（t，2H），2.83-2.98（m，2H），1.87-2.08（m，2H），1.54-1.82（m，3H），1.23-1.50（m，2H）.
b）N-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺
室温下，搅拌下的N-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]吲哚-3-甲酰胺（17.5g，0.050mole）的氯仿（250ml）悬浮液用3-溴-1-丙醇（10.1ml，0.11mole）及N-氯琥珀酰亚胺（8.7g，0.065mole）处理，15分钟后得到澄清的溶液。1小时后反应混合物颜色变深从浅黄色到橙色而且温度升至38℃。再过1小时后，反应混合物用10%NaHCO3溶液处理并分离氯仿层，干燥（Na2SO4）并真空浓缩得到黄色油，将之通过硅胶色谱分离用3%甲醇/氯仿洗脱。2-（3-溴丙氧基）吲哚中间体溶于丙酮（400ml）中，用无水碳酸钾（11g，0.08mole）处理并在室温下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，残留物用水（200ml）处理并用氯仿（2×250ml）萃取。干燥Na2SO4合并的萃取液，真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化用5%甲醇/氯仿洗脱，得到浅黄色油状标题化合物（3.1g，15%）。它可转化成草酸盐并用丙酮结晶得到白色固体mp 169-170℃。
游离碱：1H NMR（CDCl3）
δ：8.32（d，1H），7.05-7.38（m，8H），6.53（t，1H），4.50（t，2H），4.08（t，2H），3.48（s，2H），3.31（t，2H），2.83-2.97（m，2H），2.27-2.41（m，2H），1.54-2.06（m，5H），1.25-1.45（m，2H）.
c）N-（4-哌啶基甲基）3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺
搅拌下的N-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺草酸盐（2.25g，0.0046mole）于乙醇（100ml）及冰醋酸（4ml）中的悬浮液，在1个大气压下45℃用10%Pd-C（0.8g）氢化18小时。将混合物过滤并真空浓缩滤液。产品的绝大部分是固体，被滤掉了。该物质与浓碳酸钾溶液（50mL）及氯仿（50ml）以及滤液残留物一起振荡。过滤混合物，分离氯仿层并干燥（Na2SO4），然后真空浓缩得到白色固体（1.52g，100%）的标题化合物（D2）。将之用氯仿/60-80汽油重结晶。m.p.139-141℃
1H NMR（CDCl3）
δ：8.32（d，1H），7.03-7.30（m，3H），6.53（t，1H），4.48（t，2H），4.05（t，2H），3.30（t，2H），3.02-3.15（m，2H），2.52-2.70（m，2H），2.27-2.40（m，2H），1.65-1.90（m，4H），1.10-1.30（m，2H）.
叙述3
4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯盐酸盐
a）向搅拌中的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸（从相应的7-H酸制备（按GB1571278），通过对被保护形式的氯化）的乙腈溶液，加入二羰基咪唑（0.77g）。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，得到粗的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷。
b）于0℃氮气气氛中，向N-叔丁氧羰基-4-羟基甲基哌啶（0.25g）的无水THF（10ml）溶液中加入甲基锂（1.5M于二乙醚中;0.78mL）。在室温继续搅拌10分钟。将于THF（10mL）中的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷（0.33g）加到反应混合物中并继续搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，加入水，减压除去溶剂，残留物在氯仿与水之间分配。有机相用水洗涤（3×），干燥（Na2SO4）、过滤并真空浓缩。采用氯仿和乙醇作为洗脱剂进行快速硅胶色谱分离，得到标题化合物（0.26g）。
1H NMR 250MHz（CDCl3）
δ：7.47（s，1H），4.49（s，2H），4.36（s，4H），4.08-4.22（m，4H），2.64-2.80（m，2H），1.84-2.01（m，1H），1.70-1.83（m，2H），1.46（s，9H），1.18-1.38（m，2H）
c）向8-氨基-7-氯-（N-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基）-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯（0.26g）的二噁烷（50mL）冷溶液中，鼓泡入HCl（g）25分钟。真空浓缩溶剂，残留物用Et2O研制，得到纯标题化合物。
mp 249-251℃
1H NMR 250MHz（DMSO）
δ：8.99-9.10（m，1H），8.59-8.78（m，1H），7.29（s，1H），5.73（s，2H），4.25-4.34（s，4H），4.03（d，2H），3.20-3.42（m，2H），2.75-2.97（m，2H），1.76-2.06（m，3H），1.48-1.57（m，2H）
5-HT4受体拮抗剂活性
1）豚鼠结肠
采用雄性豚鼠，重250-400g。从远侧结肠区得到纵向肌肠肌层丛，长约3cm，在0.5g负荷下，将之悬浮于以5%CO2/O2鼓泡的、含有Krebs溶液的离析组织浴中，并保持37℃。在所有试验中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7M及granisetron 10-6M以抑制对5-HT1、5-HT2、和5-HT3受体的效应。
采用30秒接触时间及15分钟给药周期，建立了对于5-HT的一个简单的浓度-反应曲线后，选择5-HT浓度使得肌肉收缩约为最大值的40-70%（约10-9M）。然后每个15分钟以该浓度5-HT、再以约等效浓度的烟碱受体刺激剂二甲苯基哌嗪嗡（DMPP）轮流给药。得到对5-HT4和DMPP的一致反应后，再加更大浓度假定的5-HT4受体拮抗剂到浴溶液中。这个化合物的效果就通过它由5-HT或DMPP引起的收缩的减少的百分比测定。从这个数据，可得到PIC50值，PIC50定义为减少收缩50%所需拮抗剂的负对数浓度。减少5-HT引起的反应而对DMPP引起的反应不减少的化合物，确信为5-HT4受体拮抗剂。
试验化合物的PIC50＞7，E1的PIC50＞9
2）鼠食管
根据Baxter等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446（1991），建立鼠食管膜粘膜肌层。分离粘膜肌层的内层平滑肌束，于37℃在氧化（95%O2/5%CO2）Tyrodes溶液中等张力悬挂。所有的试验都是在pargyline预处理制剂液中（100μM 15分钟随后淘汰）和可卡因（30μM）的存在下完成的。碳酰胆碱（3μM）引起的食管组织预收缩后，可以得到对5-HT的松弛反应。