头孢拉宗的精制方法 【技术领域】
本发明涉及头孢拉宗的制备方法，该方法适用于工业上大规模制备头霉素类抗生素——头孢拉宗钠。
背景技术
头头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本富山化学公司开发，于1985年上市，临床研究认为头孢拉宗对敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等诸多感染有良好的疗效，因其疗效确切、有效率高、抗菌谱广、耐酶性能强，对β-内酰胺酶稳定性优于同类品种、穿透力强等优点使其具有广阔的前景。
描述头孢拉宗钠制备方法的文献，主要见于专利JP55141491(等同专利：GB2048241)。该专利中，头孢拉宗的合成方法主要有2类：
先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经脱除4位保护基等步骤得到头孢拉宗。
先引入甲氧基，再与侧链对接，然后经脱除保护基等步骤，得到头孢拉宗：
方法1中，甲氧基的引入是通过甲醇锂在深冷条件下引入的，工艺条件苛刻，不易实现工业化，且在对接后引入甲氧基不符合最佳“合成汇聚原则”。
方法2中，将侧链与引入甲氧基的“母环”中间体，即“7-MAC”，对接形成酰胺基，然后脱除保护基，得到头孢拉宗。该方法较方法1路线简单，易实现工业化。但方法2中，制备7位对接产物式1所示中间体时，需要采用柱层析精制方法(以苯-乙酸乙酯为洗脱剂)。头孢拉宗钠是使用剂量较大的药物，制备规模要求高，采用柱层析的方法精制该中间体，必然会加大规模化生产的难度，极大的增加生产成本，且苯是有毒溶剂。因此，如要实现头孢拉宗钠的规模化生产，必须采用更简单经济的方法。
式1
专利CN101279981A公开了一种头孢拉宗中间体的精制方法。将式1所示的头孢拉宗中间体于异丙醇中精制，分离得到高纯度的产品。申请人经过反复实验，效果不理想。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种简单、可以实现规模化生产头孢拉宗的精制方法。
本发明提供了一种式2所示头孢拉宗的精制方法，申请人经过大量研究发现，方法2中所得式1粗品，可以无需精制，直接进行水解，制得头孢拉宗粗品，再采用合适的溶媒对式2粗品进行精制，可制得高纯度的头孢拉宗。
式2
将式2粗品于丙酮中搅拌，冰水浴条件下搅拌，抽滤，滤饼用冰冷丙酮洗涤，得到浅黄色固体滤饼。将该滤饼加入到二氯甲烷/甲醇/丙酮的混合液中，室温搅拌过夜，抽滤，得到高纯度的头孢拉宗。
式2粗品与丙酮的比例为1∶2～8g/ml；式2粗品与二氯甲烷/甲醇/丙酮混合溶液的比例为1∶3～12g/ml；二氯甲烷/甲醇/丙酮的体积比例为1∶1∶2；搅拌的温度为-10℃～5℃；搅拌的时间为6～24h。
式2粗品与丙酮的比例优选1∶3～6g/ml
式2粗品与二氯甲烷/甲醇/丙酮混合溶液的比例优选为1∶6～8g/ml
二氯甲烷/甲醇/丙酮混合溶液的体积比优选1∶1∶2
其中搅拌的温度优选0℃；搅拌的时间优选8～12h
根据公开的报道，头孢拉宗可按如下的方法简单经济地制备：
将母核7-MAC与7位侧链对接，制得式1。无需纯化，直接在三氟乙酸-苯甲醚体系中脱除二苯甲酯保护基，制得头孢拉宗粗品式2，再经精制得高纯度的头孢拉宗，但在已公开的方法中，一种方法是式1粗品采用柱层析的方法进行精制，不利于经济规模化地制备头孢拉宗；另一种方法是式1粗品经异丙醇精制得式1纯品，再进行水解制备头孢拉宗粗品，再进行精制得到头孢拉宗。该方法需进两步精制，操作较繁琐，溶剂量使用大，而且纯度很难达到药典要求
由于“β-内酰胺”类抗生素热不稳定的结构特点，通常采用的于溶剂中加热溶解，降温析晶的重结晶方法一般不适合。由于式1的4位羧基被保护，采用酸碱中和析晶的方法也不适合。申请人尝试了洗涤分液、溶媒析晶等其它常用方法，均未达到有效的精制效果，或不能除去杂质，或不能析出产品。
对头孢拉宗粗品的精制过程中发现，头孢拉宗在丙酮中有较小的溶解度，所带部分杂质在丙酮中有一定的溶解度。因此，可用少量丙酮除去部分杂质。后发现，如果采用一定比例的二氯甲烷/甲醇/丙酮的混合溶液，部分不溶于丙酮的杂质在该混合溶液中的溶解度较大。如将二者结合，可以将杂质近乎完全除去。因此，本发明放弃对中间体式1的精制，直接进行水解制得头孢拉宗粗品，再进行一次精制得到高纯度的头孢拉宗。将头孢拉宗成盐后进行冻干，即得到药用的头孢拉宗钠。
与已公开的方法比较，采用本发明具有以下优点：
1.克服柱层析方法，操作简单，对设备及制备条件要求不高，适于经济、大规模化制备头孢拉宗。
2.对式1无需纯化，直接投料制备式2粗品，以适当的溶剂精制得到头孢拉宗。减少了精制步骤，操作简单，降低了溶剂的使用量，所得头孢拉宗纯度高。
为了更加清楚地对本发明进行说明，以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式进行更为详细地说明。
【附图说明】
图1为式1，头孢拉宗中间体的化学式；
图2为式2，头孢拉宗的化学式。
【具体实施方式】
实施例一式2地制备
50L反应釜中，依次加入式1粗品2.7kg、苯甲醚9L，搅拌，溶解完全后降温至约10℃，滴加三氟乙酸9L，固体全部溶解，控温15？以下滴入，滴毕，室温搅拌60min；
向反应液中加入22.5L乙酸乙酯，室温搅拌约30min，反应液转入200L反应釜中，加入67.5L石油醚，析出固体，室温搅拌1小时，抽滤，得浅黄色固体滤饼，用约1500ml石油醚洗涤，干燥得式2的粗品1.72kg。HPLC纯度75％。
实施例二式2的精制
将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T＝0℃)搅拌12h，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1650g；滤饼转入30L反应器中，加入15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1∶1∶2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，滤饼于40℃真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1.275kg，HPLC纯度99.5％。
实施例三式2的精制
将滤饼转入30L反应器中，加入8L丙酮，冰水浴(T＝0℃)搅拌18h，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1660g；滤饼转入30L反应器中，加入15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1∶1∶2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，滤饼于40℃真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1.165kg，HPLC纯度99.1％。
实施例四式2的精制
将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T＝0℃)搅拌12h，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，用约5500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1665g；滤饼转入30L反应器中，加入12L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1∶1∶2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，滤饼于40℃真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1.170kg，HPLC纯度98.7％。
实施例五式2的精制
将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T＝5℃)搅拌15h，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1640g；滤饼转入30L反应器中，加入15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1∶1∶2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，滤饼于40℃真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1.170kg，HPLC纯度99.0％。
实施例六式2的精制
将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T＝0℃)搅拌12h，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1650g；滤饼转入30L反应器中，加入20L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1∶1∶2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄色固体滤饼，滤饼于40℃真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1.070kg，HPLC纯度99.3％。