抗炎剂.pdf

本发明是关于一些新颖的白三烯拮抗剂。这些白三烯拮抗剂在酚环上具有不寻常的2，4，5-取代形式（相对于标准的2，3，4形式）。本发明的拮抗剂化合物不仅作为过敏性反应的慢反应物质（SRS-A）白三烯（LTC₄，LTD₄，和LTE₄）的拮抗剂有效，同时作为白三烯LTB₄的拮抗剂也有效。而LTB₄已被指明是炎症疾病（例如牛皮癣和炎性肠疾病）的致病物质。
    在肺的变态反应领域中的研究已提供证据证明，在脂（肪）氧合酶作用下生在的花生四烯酸衍生物与各种疾病状态有关。这种花生四烯酸的一些代谢物已被归类为二十碳四烯酸族的成员并命名为白三烯。这些物质中的三种（即白三烯C₄，D₄和E₄）近年来已被认为是以前称之为过敏反应的慢反应物质（SRS-A）的主要成分。

    白三烯B₄（LTB₄）为前体炎症脂类，它已与牛皮癣，关节炎，慢性肺疾病，炎性肠疾患和其他炎症状态（其特征为多形核白细胞的浸润和聚集）的发病机理有关。这种聚集，使多形核白细胞释放出组织-降解酶和活性化学物而引起炎症。因此，LTB₄的拮抗剂应可提供治疗这些疾病的一种新的治疗途径。

    有许多化合物可以拮抗Sufido肽白三烯（Sufidopeptido-leukotriene）LTC₄，LTD₄和LTE₄的作用。例如，见Marshall等：美国专利NO.4，661，505和R.D.Dillard，欧洲专利申请NO.132，366。这些参考文献中的化合物，以及该领域中的许多其他化合物，都局限在或明显的优选于酚环上的2，3，4-取代类型。确实， 取代在酚环的5-位被认为将大大地降低或失去该化合物对LTD₄的拮抗作用。

    使我们惊异的是，我们发现本发明的2，4，5-取代的酚化合物不仅是LTD₄拮抗剂，而且很多申请专利的化合物也是LTB₄的拮抗剂。LTB₄在慢性炎症疾病中〔例如牛皮癣和炎性肠疾患（IBD）〕是一主要致病物质。对该牛皮癣和IBD目前尚无合适的疗法。

    因而，本发明的新颖的2，4，5-取代的酚白三烯拮抗剂可用于治疗炎症。同样，大多数化合物也是LTB₄拮抗剂，因而应该也可用于治疗一些病症如牛皮癣，炎性肠疾患和过敏性疾病例如哮喘，在这些病症中白三烯被认为是致病介质。

    具体地说，本发明提供了式Ⅰ的化合物及其可供药用的盐类，其

    

    中

    R₁为氢或R′OOC-;

    Z为-（CH₂）n-或亚苯基;

    n为1-8;

    R₂为羟基，卤素，或-O-（CH₂）m-Y;

    R₃为C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷酰基，C₂-C₄链烯基，C₁-C₄烷氧基，羟基-取代的C₁-C₃烷基，或-CH₂-D;

    A为一个键或直链或支链C₁-C₁₀亚烷基;

    R₄为C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆链炔基，1，2，4-三唑-1-基，羟基，-CN，卤素，-N₃，-NR₅R₆，-COR₇，-S（O）_p-（C₁-C₄烷基），可被C₁-C₄烷基或-（CH₂）_g-COOR′任意取代的5-四唑基，或可被一个或二个选自下列基团任意取代的苯基，这些基团为：卤素，氰基，C₁-C₃烷基，三氟甲基，-CH₂CN，-CH₂Br，-C₁-C₄烷氧基，-S（O）_p-（C₁-C₄烷基），乙炔基，-COOR′，5-四唑基，或被C₁-C₄烷基或-（CH₂）_g-COOR′取代的5-四唑基;

    其中每个R′各自独立地为氢或C₁-C₄烷基;

    m为1-4;

    g为1-4;

    Y为氢或-CN;

    D为卤素，C₁-C₄烷氧基，或-S-（C₁-C₄烷基）;

    R₅和R₆各自独立地为氢，C₁-C₃烷基，或C₂-C₄烷酰基，或者与它们相连的氮原子一起形成吗啉代环;

    R₇为羟基，C₁-C₄烷氧基，卤素，-NR₅R₆，-NHOH， ，或C₁-C₃烷基;而各个P为0，1，或2，当A为一个键时，则R₄必须是C₁-C₆烷基或一个可被任意取代的苯基;当进一步假定R₅和R₆之一为C₂-C₄烷酰基时，则R₅和R₆的另一个为氢。

    本发明的第二方面为药物配方，它包括上述定义的式Ⅰ化合物或其可供药用的盐作为活性组份，并与一个或多个可供药用的载体或赋形剂 相结合。

    优选的一组化合物为式Ⅰa的化合物：

    

    或其可供药用的盐，其中：

    R^′₁是甲基或乙基;

    R^′₂是氢或甲基;

    R^′₃是乙基，丙基，-CH₂-S-CH₃，或烯丙基;和

    R^′₄是羟基，氰基，-COOR′，-CONR₅R₆，-CO（C₁-C₃烷基），-S（O）_p-（C₁-C₄烷基）;可被C₁-C₄烷基任意取代的5-四唑基，或在间位可被上面所列基团之一（特别是CN）任意取代的苯基。

    本发明全文中所用的各种术语的定义有如下述。

    术语“C₁-C₆烷基”指的是1-6碳原子的直链和支链脂肪基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，异丁基，戊基，己基等。该术语中也包括术语“C₁-C₃烷基”和“C₁-C₄烷基”。术语“C₁-C₄烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲-丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。术语“C₁-C₄烷氧基”包括在它定义内的术语“C₁-C₃烷氧基”。术语“卤素”指的是氟，氯，溴和碘。

    术语“C₂-C₆链烯基”指的是例如乙烯基，烯丙基，丁烯基，己烯基等的基团。而术语“C₂-C₆链炔基”指的是诸如乙炔基，丙炔基， 丁炔基，己炔基等的基团。术语“C₁-C₆烷酰基”指的是1至6碳原子的直链和支链脂肪酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，己酰基等。

    术语“C₁-C₁₀亚烷基”和“亚苯基”为从相应的C₁-C₁₀烷烃或苯衍生成的二价基团。

    当式Ⅰ中的任一取代基为羧酸或5-四唑基部分时，则本发明的化合物包括其可供药用的碱加成盐。这种盐包括从无机碱衍生而得地盐，例如铵盐以及碱和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐等等，也包括从碱性有机胺衍生而得的盐，如从脂肪的和芳香的胺，脂肪族二胺，羟基烷基胺等。因此，可用于制备本发明的盐的这种碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，甲胺，二乙胺，乙二胺，环己胺，乙醇胺等等。而钾和钠盐形式是最好的。

    已认识到当任一烷基分支时，则可存在各种立体异构体产物。本发明并不局限于任一特定的立体异构体但包括所有可能的各异构体及其混合物。

    本发明的化合物可按文献中已知的标准方法制备。因此，本发明的进一步内容还包括制备式Ⅰ的化合物的下述方法。例如，最终产物和中间体可通过酰化苯的衍生物加以制备，如图Ⅰ所示：

    

    其中：

    R_3a为R₃或氢，而Q为-A-R₄或氢。

    按照该反应图，式Ⅱ的一种酰基氯在弗瑞德-克莱福特酰化反应条件下与苯衍生物Ⅲ反应，而得酰化衍生物Ⅳ。可影响该转化反应的任一组反应条件在文献中均是已知的并且是可行的。较好的一组条件包括Ⅱ与Ⅲ的反应是与路易士酸例如三氯化铝在无反应活性的溶媒存在下，最好是二氯甲烷中进行。反应最好是在从0至约25℃温度下进行并一般在2-4小时内完成。或者，也可用一种酸酐或其他的酰基卤以代替酰基氯Ⅲ。当R_3a为氢时，有可能得到二酰化合物。如果希望得到两个不同的酰基部分，则该酰化反应可逐一依次进行。

    典型的是，酰化反应可用下式的一种酰化剂进行：

    

    其中LG为一离去基团例如氯，溴或碘或可形成酸酐的一基团。

    当Q为氢时，则酚可在酰化前或之后用标准方法烷基化。酚是在典型的双分子亲核性取代反应（“SN2”）条件下进行烷基化的-即在极性的，非质子传递溶剂〔例如酮类（丙酮，甲基乙基酮）;酰胺（二甲基甲酰胺），六甲基磷酰胺，乙腈和二甲基亚砜〕;最好是与下式的一种烷化剂反应：X-A-R₄

    其中X为一好的离去基团-诸如-卤原子（氯、溴、碘）（即威廉逊氏合成）;-磺酸酯基（对甲苯磺酸酯，甲基磺酸酯，三氟甲基磺酸酯）;-锍基团（二甲基锍）等等。烷化反应最好是在有足够的PKa以使酚的羟基脱质子化的非亲核性碱的存在下进行，例如象氢化钠。而且最好是将烷化剂上存在的任一其他的活性功能基，例如羧基或四唑基应先加以保护-例如将羧基转化为相应的酯基。而且也可 采用较新的烷化反应，例如应用甲基、乙基或二-异丙基偶氮二羧酸酯和烷基或芳基膦以将酚与式为HO-A-R₄的烷醇在一种芳烃或醚溶剂中进行偶合。相似的方法在美国专利NO.4，604，386中有描述。当R₂是羟基时，也采用相似的方法以在R₂位上引入-（CH₂）m-Y功能基。

    含有酯或腈功能基的式Ⅳ（或Ⅰ）的衍生物可按标准方法转化成本发明的相应的酸和/或四唑化合物。例如，酯类的水解可通过任一种酸或碱性条件，最好是在含水条件下加以完成。两种较好的方法包括应用氢氧化锂在丙酮/水溶剂混合物中或氢氧化钾在甲醇/水混合液中。在前一种条件下，水解一般是在约20-30℃温度下，约12-18小时内完成，而后者通常是在20-30℃，1小时内完成。

    同样，本发明的腈类转化成相应的四唑类也可按任一种标准方法完成。一般是将腈与叠氮化物试剂在非活性溶媒中反应。较好的条件包括使用叠氮化铵在二甲基甲酰胺中或三（正丁基）甲锡烷基叠氮化物在非活性溶剂中如二甲氧基乙烷或四氢呋喃中。在后一条件下，反应通常加热在或接近反应混合物的迴流温度。在这些条件下转化反应一般在2-3天内完成。

    当化合物含有腈基和酯基二功能基时，一般较好的是，在酯基水解前，先把腈基转换成四唑物。

    当A-R₄或-（CH₂）m-Y为甲基时，相应的酚类可通过标准的脱甲基方法而得到。用于这种转换的标准方法包括在醋酸中使用氢溴酸或者用熔融的吡啶盐酸盐处理。这种方法通常也可将羧酸酯转换成相应的游离羧酸。

    化合物间的其他转换对于熟练的化学家来说也早已是熟悉的。例 如，当R₄为卤素时，用氰化物（如氰化钠或钾）在非活性溶剂中（例如二甲基甲酰胺）处理化合物，则可转换成其中R₄为-CN的同系物。使用催化量的碘化物是为了加速反应。这种腈类可如上述转换成四唑类，或者在碱（诸如氢氧化钾和钠）存在下在醇性水中进行水解，给出相应的羧酸。另外一种将卤化物转变成腈的方法包括通过用碳负离子在胺钠和液氨中的置换反应，如后边实例68中所述。

    在其他的互换中，式Ⅰ的卤代衍生物（R₄为卤素）可与一种叠氮化物（如叠氮化钠），胺（如R₅R₆NH），或硫醇〔如（C₁-C₄烷基）-SH〕反应，相应地得到其中R₄为-N₃，-NR₅R₆，和-S-（C₁-C₄烷基）的类似物。这些适当的试剂通常是在非活性溶剂存在时（如二甲基甲酰胺）选用，而转换反应通常在约25℃进行时，一般可在约12-18小时内完成。当使用硫醇试剂时，则最好也加入一种强碱，如氢化钠。伯胺化合物（例如R₄为-NH₂）也可通过将相应的叠氮化物还原（例如通过催化氢化）而得。用任一这种方法生成的伯胺可以用标准方法酰化，例如在非活性的酸清除剂存在下用烷酰基卤或酸酐处理。

    其他的转换也是熟知的。羧酸可用标准方法酯化，或转换成酰基卤而后再与式R₅R₆NH的胺反应，得到相应的酰胺。相似地，酯，酰胺和腈也可通过前述方法水解成羧酸。腈也可通过用含水碱处理水解生成一级酰胺。

    四唑物的烷基化，例如用-C₁-C₄烷基卤X-（CH₂）_q-COOR′在一种酸清除剂（如碳酸钾）和一种惰性溶媒中（如二甲基甲酰胺）存在下，可给出1-和2-取代的四唑-5-基衍生物，它们可用标准方法，例如用高压液相色谱层析加以分离。

    虽然许多化合物（其中R₄为羟基）可以直接通过将相应的酚与卤 代烷基醇反应烷基化而制得，但是一些甲醇物也可通过还原相应的酯或酮而制得，或者也可通过将酰基卤衍生物烷基化而制得，如后边实例102和103所述。

    相似的转换也可用R₄中任意被取代的苯环上的取代基进行，也可用各种相应于R₃的取代基进行。例如，当R₃是链烯基时，双键可用一种过酸氧化成相应的环氧物中间体，它在催化氢化后，则转换成羟基烷基衍生物。还原烷酰基衍生物也可得到甲醇类似物。氢化一种链烯衍生物或进一步还原甲醇物可得烷基取代的化合物。在将苯甲醛转变成甲醇的特例中，用氯化锂和可力丁在二甲基甲酰胺中处理甲醇时，可给出通用的氯甲基衍生物，它在被烷硫醇或甲醇/高氯酸银处理时，可作为一种中间体而相应的得到本发明的烷硫基甲基和甲氧甲基化合物。

    本发明的含硫衍生物和中间体（P为0），在用温和的氧化剂处理后，例如用过氧化氢在甲醇中，间-氯代过苯甲酸（MCPBA）在0℃下在二氯甲烷中，或者用碱金属高碘酸盐在含水醇中，可转换成相应的亚砜（P为1）。而相应的砜（P为2）可自含硫（醚型）或亚砜化合物用强氧化剂如过氧化氢在乙酸中或间-氯代过苯甲酸于20-30℃在二氯甲烷中处理而制得。此外，式Ⅰ的各种化合物可自其他式Ⅰ的化合物、前体、或中间体用标准的方法例如水解，酯化，烷基化，氧化，还原等制得，而这些方法对于熟悉本领域的人是熟知的。

    本发明的较好的方法如反应图Ⅱ所示：

    

    在上面图Ⅱ中，二酚V与1，5-二溴戊烷用约1∶1化学计算量进行烷基化而得羟基苯乙酮Ⅵ。羟基苯乙酮然后又与2-氰基丙烷-2-钠盐（将钠溶于氨混合物中就地生成）反应而得氰基化合物Ⅶ。该氰基化合物再与叠氮试剂反应〔例如三（正-丁基）锡叠氮化物〕而生成四唑化合物Ⅷ。

    中间体化合物Ⅱ和Ⅲ和任一其他必需的试剂或者可自市场购得，或文献中为已知，或者可按文献中已知的方法制备，如下面实例中所示。下面的实例进一步说明了本发明的化合物和中间体的制备。这些实例只是供示范说明，但绝不是用以限制本发明的范围。当结构是用红外光谱、核磁共振氢谱或质谱分析证实时，该化合物相应用“IR”，“NMR”或“MS”注明。

    制备1

    2-烯丙基-4-乙酰基-5-甲氧基苯酚

    A.4-烯丙氧基-2-羟基苯乙酮的制备

    将60.8克2，4-二羟基苯乙酮，38.0毫升烯丙基溴，60.7克碳酸钾，5克碘化钾和500ml甲乙酮的混合物加热回流24小时，将混合物过滤，滤液真空浓缩，残留物溶在乙酸乙酯/石油醚B中，再用碳酸钾和氯化钠溶液依次洗涤，硫酸钠干燥，过滤;真空浓缩，得小标题中间体油状物69.4克，无需进一步纯化即可使用。

    B.4-烯丙氧基-2-甲氧基苯乙酮的制备

    将10.6克50%氢化钠（分散在油中）和18.7毫升碘甲烷溶在150毫升二甲基甲酰胺的混合物，外部用冰浴冷却到0℃，然后在30分钟期间加入38.4克4-烯丙氧基-2-羟基苯乙酮在100毫升二甲基甲酰胺的溶液，将混合物温至室温，然后在50～60℃加热5小时，混合物冷却后，将反应混合物加入至乙酸乙酯和稀的盐酸中，分离液层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物溶解在最少量的热的庚烷中，并随后冷却到室温，得所需的小标题中间体13.63克，熔点＜25℃。

    元素分析 C₁₂H₁₄O₃

    计算值：C    70.23    H    6.38

    实测值：C    70.02    H    6.56

    C.2-烯丙基-4-乙酰基-5-甲氧基苯酚的制备

    在氮气氛下，将7.4克4-烯丙氧基-2-甲氧基苯乙酮于210℃下加热搅拌。冷却后，将残留物溶解在二氯甲烷/庚烷中，并在冰箱中（约-20℃）冷却过夜，将形成的结晶过滤，得小标题中间体1.78克，核磁共振谱。

    元素分析 C₁₂H₁₄O₃

    计算值：C    69.89    H    6.84

    实测值：C    68.81    H    6.42

    制备2

    5-烯丙基-2，4-二羟基苯乙酮

    在-78℃氮气氛下，将1.5毫升1.0摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液加入到106毫克2-烯丙基-4-乙酰基-5-甲氧基苯酚在15毫升二氯甲烷的溶液中，然后在30分钟内将混合物温到-45℃，而后加到乙酸乙酯和饱和氯化钠的溶液中，分离液层，有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得所需小标题中间体51毫克，用乙醚/己烷结晶，得产物，熔点为74～76℃，核磁共振谱。

    制备3

    6-（5-乙基-2，4-二羟基苯基）-6-氧代己酸甲酯

    将3.08克的6-（5-乙基-2，4-二甲氧基苯基）-6-氧代己酸 甲酯（见实例6）加入到冷却至0℃的50毫升的1摩尔三溴化硼在二氯甲烷溶液的混合物中，当温度升至室温时，将该混合物搅拌24小时，再加入另外的25毫升三溴化硼，反应混合物再搅拌过夜，将反应混合物在冷的氯化铵和乙酸乙酯层之间分层，有机层再用冷的氯化铵溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物溶在200毫升甲醇中，在氮气氛下，加入2毫升硫酸，并将混合物加热回流3小时，真空除去甲醇，残留物溶在乙酸乙酯中，用饱和的氯化钠洗涤二次，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，所得残留物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～40%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，合併适当的部分，真空浓缩，得所要的小标题中间体0.36克，熔点62～64℃。

    按照相同的操作（在某些情况下，可减少再成酯步骤），下面的中间体可从相应的例1～5和7～9的二甲氧基化合物制备。

    3-（5-乙基-2，4-二羟基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率43%，熔点146～147℃。

    元素分析 C₁₇H₁₆O₅

    计算值：C，67.99;H，5.37;

    实测值：C，66.77;H，5.56;

    4-（5-乙基-2，4-二羟基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率21%，熔点150～153℃。

    2-（5-乙基-2，4-二羟基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率39%。

    5-正丁基-2，4-二羟基苯乙酮，产率64%。

    5-戊基-2，4-二羟基苯乙酮，产率53%。

    5-甲基-2，4-二羟基苯乙酮，产率48%。

    5-（5-乙基-2，4-二羟基苯基）-5-氧代戊酸甲酯，产率49%。

    5-乙基-2，4-二羟基苯乙酮，产率36%。

    5-己基-2，4-二氢基苯乙酮，产率70%。

    制备4

    4，6-二乙酰基间苯二酚

    3克4，6-二乙酰基间苯二酚，二甲醚（见实例10），50毫升醋酸和50毫升48%氢溴酸的混合物回流2小时，在真空浓缩之后，将残留物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液层之间分配。分离液层，有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，蒸发溶剂，所得粗产物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱、合併适当的部分，真空浓缩得所需标题中间体0.9克，熔点182～184℃。

    元素分析 C₁₀H₁₀O₄

    计算值：C，61.85;H，5.19;

    实测值：C，62.74;H，5.45。

    制备5

    5-乙酰基-2，4-二羟基苯甲醛

    将49.8克2，4-二甲氧基苯甲醛，23.6毫升乙酰氯和1000毫升二氯甲烷的混合物冷至约0℃，在搅拌及氮气氛下，加入119.7克氯化铝。升温至室温并搅拌过夜，将混合物加到冰和浓盐酸的淤浆中。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～40%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，合併适当部分并浓缩，得所需标题中间体5.85克，熔点142～143℃。

    制备6

    5-乙酰基-2，4-二羟基苄醇

    1克5-乙酰基-2，4-二羟基苯甲醛在1克10%钯碳存在下于150毫升乙醇中氢化。约1小时后，停止吸氢，氢化反应结束，反应混合物过滤并真空浓缩，残留物溶在约30毫升乙酸乙酯中，放入冰箱冷却，将形成的固体过滤收集，得所需标题中间体0.66克，熔点151～152℃。当用5倍规模继续相同反应时得27.6克。

    元素分析 C₉H₁₀O₄

    计算值：C，59.34;H，5.53;

    实测值：C，59.29;H，5.74。

    实例1

    5-丁基-2，4-二甲氧基苯乙酮

    A.2，4-二甲氧基丁酰苯的制备

    100克间-二甲氧基苯和84.86克丁酰氯加到1000毫升二氯甲烷中，该溶液外用丙酮/冰浴冷却到0℃。于搅拌下，将144.76克氯化铝在1小时内分批加入，全部氯化铝加完后，混合物在0℃搅拌2.5小时，然后倾入到冰和浓盐酸的混合物中。分离液层，有机层用饱和碳酸钾液和饱和氯化钠液依次洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得粗的油状物142.3克，无需进一步纯化即可在下一步的反应使用。

    B.1-（2，4-二甲氧基苯基）-1-丁醇的制备

    将142.3克实例1A的粗产品溶在800毫升甲醇中。在冷却到约0℃后，分批加入31.02克硼氢化钠。反应混合物升到室温，并搅拌过夜。再加入6.46克硼氢化钠，反应物在室温下搅拌2天。反应混 合物加热回流三小时，并真空浓缩，残留物用冷的1当量盐酸研磨并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得小标题中间体137.5克，无需进一步纯化即可使用。

    C.1-丁基-2，4-二甲氧基苯的制备

    137.5克实例1B的中间体分5批在冰醋酸中催化氢化，每批用5克5%的钯碳作催化剂，每批氢化反应在约30～40分钟完成，合併反应物，过滤，真空浓缩，残留物用冷的1当量的盐酸研磨，并用乙酸乙酯提取，分离液层，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，继而用氯化钠溶液洗涤。硫酸镁干燥后，溶液真空浓缩，得所需小标题中间体106.1克，无需进一步纯化，即可在下一步使用。

    D.5-丁基-2，4-二甲氧基苯乙酮

    106.1克实例1C的中间体和42.87克乙酰氯溶在1000毫升二氯甲烷中。反应混合物外用乙二醇/干冰浴冷却到-15℃。将80.06克氯化铝在90分内分批加入，其加入速度以保持温度在-12℃和-18℃之间。反应混合物倾入冰和浓盐酸的混合物中。分离液层，有机层用碳酸钾溶液洗涤，继而用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁干燥之后，有机溶液真空浓缩，得油状物120.1克（放置后固化），20克的这种产物经高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～100%乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得纯的标题产物8.42克。

    实例2～9

    按实例1D的操作，下面的化合物从适当的苯衍生物和相应的酰基氯或酸酐制备。

    2.5-己基-2，4-二甲氧基苯乙酮，产率39%。

    3.5-戊基-2，4-二甲氧基苯乙酮，产率19%。

    4.5-甲基-2，4-二甲氧基苯乙酮，产率32%。

    5.3-（5-乙基-2，4-二甲氧基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率63%，熔点116～118℃。

    元素分析 C₁₉H₂₀O₅

    计算值：C，69.50;H，6.14;

    实测值：C，67.59;H，5.43。

    6.6-（5-乙基-2，4-二甲氧基苯基）-6-氧代己酸甲酯，产率56%，熔点57～58℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄O₅

    计算值：C，66.21;H，7.85;

    实测值：C，63.09;H，6.57。

    7.4-（5-乙基-2，4-二甲氧基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率53%，熔点128～130℃。

    元素分析 C₁₉H₂₀O₅

    计算值：C，69.50;H，6.14;

    实测值：C，67.62;H，7.38。

    8.2-（5-乙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-苯甲酸，产率24%，熔点194～197℃。

    元素分析 C₁₇H₁₆O₅

    计算值：C，67.99;H，5.37;

    实测值：C，67.70;H，5.65。

    9.5-（5-乙基-2-羟基-4-甲氧基苯基）-5-氧代戊酸，产率29%，熔点124～128℃。

    元素分析 C₁₄H₁₈O₅

    计算值：C，63.14;H，6.81;

    实测值：C，64.48;H，7.22。

    实例10

    4，6-二乙酰基间苯二酚二甲醚

    按照实例1D的一般操作，将100克间二甲氧基苯，62.5克乙酰氯和106.16克氯化铝在1000毫升二氯甲烷中反应，后处理后，产物从乙酸乙酯/己烷结晶，得粗产物89.8克。45克该粗产物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～20%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，收集极性低的产物，证明为2，4-二甲氧基苯乙酮。将留在层析柱中的物质用乙酸乙酯洗脱，得10克所需标题的产物。

    实例11～15

    按照实例1D的操作，下面化合物可从适当的苯衍生物和相应的酰基氯或酸酐制备。

    11.5-乙酰基-2，4-二羟基苯甲醛，产率12.8%，熔点134～136℃。

    元素分析 C₉H₈O₄

    计算值：C，60.00;H，4.98;O，35.52;

    实测值：C，59.87;H，4.55;O，35.61。

    12.5-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-烯丙基-2-甲氧基苯基〕-5-氧代戊酸，产率8.4%。

    13.5-（2-烯丙基-4-丙酰基-5-甲氧基苯氧基）戊腈，产率22.8%。

    元素分析 C₁₈H₂₃NO₃

    计算值：C，71.73;H，7.69;N，4.65;

    实测值：C，71.56;H，7.59;N，4.44。

    14.5-（2-烯丙基-4-苯甲酰基-5-甲氧基苯氧基）-戊腈，产率11.2%。

    15.5-（4-乙酰基-5-氯-2-丙基苯氧基）戊腈，产率40.8%，油状物。

    元素分析 C₁₆H₂₀ClNO₂

    计算值：C，65.41;H，6.86;N，4.77;

    Cl，12.07;

    实测值：C，66.26;H，7.06;N，5.04;

    Cl，11.84。

    实例16

    5-（2，4-二乙酰基-5-羟基苯氧基）戊腈

    582毫克4，6-二乙酰基间苯二酚，460毫克碳酸钾，530毫克5-溴戊腈和0.2克碘化钾的混合物加热回流过夜。混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和稀盐酸层之间分层。分出有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物用制备的薄层层析（硅胶G）纯化，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得所需标题产物200毫克，熔点105～106℃。

    元素分析 C₁₅H₁₇NO₄

    计算值：C，65.44;H，6.22;N，5.09;

    实测值：C，65.61;H，6.28;N，5.33。

    实例17～67

    下面化合物按照实例16的操作并用适当的苯酚和相应的卤代烷衍生物制备

    17.5-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（羟甲基）-苯氧基〕戊腈，产 率44%，熔点72～74℃。

    元素分析 C₁₄H₁₇NO₄

    计算值：C，63.87;H，6.51;N，5.32;

    实测值：C，63.67;H，6.34;N，5.31。

    18.5-（4-乙酰基-5-羟基-2-甲酰苯氧基）戊腈，产率3%。

    元素分析 C₁₄H₁₅NO₄

    计算值：C，64.36;H，5.79;

    实测值：C，63.04;H，6.02

    19.5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）戊腈，产率50%，熔点83～84.5℃。

    元素分析 C₁₅H₁₉NO₃

    计算值：C，68.94;H，7.33;N，5.36;

    实测值：C，69.74;H，6.94;N，5.17。

    20.7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）庚腈，产率50%，熔点56～57℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₃

    计算值：C，70.56;H，8.01;N，4.84;

    实测值：C，70.60;H，8.31;N，4.70。

    21.6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己腈，产率45.8%，熔点70～71℃。

    元素分析 C₁₇H₂₁NO₃

    计算值：C，71.06;H，7.37;N，4.87;

    实测值：C，70.87;H，7.47;N，4.70。

    22.5，5′-〔（4-乙酰基-6-甲酰基-1，3-亚苯基）双（氧 基）〕双〔戊腈〕。产率75%，熔点86～88℃。

    元素分析 C₁₉H₂₂N₂O₄

    计算值：C，66.65;H，6.48;N，8.18;

    实测值：C，66.98;H，6.25;N，7.96。

    23.9-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）壬腈，产率6%，熔点50～52℃。

    元素分析 C₂₀H₂₇NO₃

    计算值：C，72.92;H，8.26;N，4.25;

    实测值：C，72.65;H，8.49;N，4.00。

    24.7-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）庚腈，产率39%，熔点54～55℃。

    元素分析 C₁₈H₂₃NO₃

    计算值：C，71.73;H，7.69;N，4.65;

    实测值：C，71.85;H，7.66;N，4.51。

    25.（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）乙腈，产率45%，熔点66～68℃。

    元素分析 C₁₃H₁₃NO₃

    计算值：C，67.52;H，5.67;N，6.06;

    实测值：C，67.31;H，5.39;N，5.92。

    26.4-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）丁腈，产率7%，熔点92～94℃。

    元素分析 C₁₅H₁₇NO₃

    计算值：C，69.48;H，6.61;N，5.40;

    实测值：C，69.96;H，7.74;N，6.46。

    27.5-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯〕-5-氧代戊酸甲酯，产率79%，熔点50～52℃。

    元素分析 C₁₉H₂₅NO₅

    计算值：C，65.69;H，7.25;N，4.03;

    实测值：C，65.82;H，7.48;N，4.26。

    28.5-（4-乙酰基-2-甲基-5-羟基苯氧基）戊腈，产率71%，熔点86～87℃。

    元素分析 C₁₄H₁₇NO₃

    计算值：C，68.00;H，6.93;N，5.66;

    实测值：C，67.77;H，6.84;N，5.38。

    29.5-（4-乙酰基-2-己基-5-羟基苯氧基）戊腈，产率75%，熔点45～49℃。

    元素分析 C₁₉H₂₇NO₃

    计算值：C，71.89;H，8.57;N，4.41;

    实测值：C，71.82;H，8.74;N，4.29。

    30.5-（4-乙酰基-2-丁基-5-羟基苯氧基）戊腈，产率73%，熔点57～60℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₃

    计算值：C，70.56;H，8.01;N，4.84;

    实测值：C，70.79;H，7.79;N，4.89。

    31.5-（4-乙酰基-5-羟基-2-戊基苯氧基）戊腈，产率58%，熔点34～37℃。

    元素分析 C₁₈H₂₅NO₃

    计算值：C，71.26;H，8.31;N，4.62;

    实测值：C，71.49;H，8.41;N，4.70。

    32.6-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯〕-6-氧代己酸甲酯，产率77.8%，熔点90～94℃。

    33.2-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基〕苯甲酸甲酯，产率31.5%。

    34.3-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率85.7%，熔点88～90℃。

    35.4-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基）苯甲酸甲酯，产率31.5%。

    36.7-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（羟甲基）-苯氧基〕庚腈，产率69%，熔点58～60℃。

    元素分析 C₁₆H₂₁NO₄

    计算值：C，65.96;H，7.27;N，4.81;

    实测值：C，65.96;H，7.04;N，4.70。

    37.4-（庚氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率40%，油状物。

    元素分析 C₁₈H₂₆O₃

    计算值：C，74.45;H，9.02;

    实测值：C，74.31;H，8.79。

    38.4-（辛氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率21%，油状物。

    元素分析 C₁₉H₂₈O₃

    计算值：C，74.96;H，9.27;

    实测值：C，74.99;H，9.00。

    39.4-（己氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率36%，熔点42～44℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄O₆

    计算值：C，73.88;H，8.75;

    实测值：C，73.96;H，8.93。

    40.4-丁氧基-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率60%，油状物。

    元素分析 C₁₅H₂₀O₃

    计算值：C，72.55;H，8.12;

    实测值：C，72.60;H，7.83。

    41.4-戊氧基-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率44%，油状物。

    元素分析 C₁₆H₂₂O₃

    计算值：C，73.25;H，8.45;

    实测值：C，73.52;H，8.41。

    42.2-羟基-4-甲氧基-5-烯丙基苯乙酮，产率41%。

    元素分析 C₁₂H₁₄O₆

    计算值：C，69.89;H，6.84;

    实测值：C，69.87;H，6.72。

    43.2，4-二甲氧基-5-烯丙基苯乙酮，产率2%。

    元素分析 C₁₃H₁₆O₃

    计算值：C，70.89;H，7.32;

    实测值：C，70.14;H，7.00。

    44.4-（4-羟基丁氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率5%，熔点117～119℃。

    元素分析 C₁₅H₂₀O₄

    计算值：C，68.16;H，7.63;

    实测值：C，68.38;H，7.85。

    45.4-（3-丁烯氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率26%，熔点＜25℃。

    元素分析 C₁₅H₁₈O₃

    计算值：C，73.15;H，7.37;

    实测值：C，72.88;H，7.45。

    46.4-（5-己烯氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率30%，熔点＜25℃。

    元素分析 C₁₇H₂₂O₃

    计算值：C，74.42;H，8.08;

    实测值：C，74.16;H，8.13。

    47.2-羟基-4-苄氧基-5-烯丙基苯乙酮，产率60%，熔点86℃。

    元素分析 C₁₈H₁₈O₃

    计算值：C，76.57;H，6.43;

    实测值：C，76.47;H，6.19。

    48.4-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）-甲基〕苄腈，产率63%，熔点158.5～159℃。

    元素分析 C₁₉H₁₇NO₃

    计算值：C，74.25;H，5.58;N，4.56;

    实测值：C，74.48;H，5.80;N，4.67。

    49.2-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）甲基〕苄腈， 产率71%，熔点159℃。

    元素分析 C₁₉H₁₇NO₃

    计算值：C，74.25;H，5.58;N，4.56;

    实测值：C，74.37;H，5.86;N，4.39。

    50.3-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）甲基〕苄腈，产率51%，熔点131.5℃。

    元素分析 C₁₉H₁₇NO₃

    计算值：C，74.25;H，5.58;N，4.56;

    实测值：C，74.39;H，5.55;N，4.28。

    51.2-羟基-4-（3-甲基苄氧基）-5-烯丙基苯乙酮，产率50%，熔点87～88℃。

    元素分析 C₁₉H₂₀O₃

    计算值：C，77.00;H，6.80;

    实测值：C，77.03;H，7.05。

    52.4-〔4-（溴甲基）苄氧基〕-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率18%，油状物。

    元素分析 C₁₉H₁₉BrO₃

    计算值：C，60.81;H，5.10;Br，21.29;

    实测值：C，60.74;H，5.11;Br，21.57。

    53.2-羟基-4-（3-苯丙氧基）-5-丙基苯乙酮，产率26%，熔点60℃。

    元素分析 C₂₀H₂₄O₃

    计算值：C，76.89;H，7.74;

    实测值：C，76.68;H，7.69。

    54.5-乙基-4-（3-氟苄氧基）-2-羟基苯乙酮，产率18%，熔点104-105℃。

    元素分析 C₁₇H₁₇FO₃

    计算值：C，70.82;H，5.94;

    实测值：C，70.54;H，6.10。

    55.3-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）甲基〕苄腈，产率80%，熔点155-155.5℃。

    元素分析 C₁₈H₁₇NO₃

    计算值：C，73.20;H，5.80;N，4.74;

    实测值：C，72.92;H，5.98;N，4.68。

    56.4-（3-氯苄氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮，产率47%。

    元素分析 C₁₇H₁₇ClO₃

    计算值：C，67.00;H，5.62;

    实测值：C，67.13;H，5.33。

    57.4-（5-己炔氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，产率20%，熔点＜25℃，核磁共振谱。

    58.5-乙基-2-羟基-4-（3-三氟甲基苄氧基）苯乙酮，产率11%。

    元素分析 C₁₈H₁₇F₃O₃

    计算值：C，63.90;H，5.06;

    实测值：C，62.9;H，5.53。

    59.4-（3-甲基巯基苄氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮，产率18.5%，熔点89℃，核磁共振谱。

    60.3-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）甲基〕苯乙 腈，核磁共振谱。

    61.4-（2-溴乙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮，产率42.5%，熔点58-59℃，核磁共振谱。

    62.4-（3-溴丙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮，产率80.3%，熔点126-127℃，核磁共振谱。

    63.4-（5-溴戊氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮，产率59.7%，熔点60-62℃，核磁共振谱。

    64.4-（10-溴癸氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率18%，熔点＜25℃，核磁共振谱。

    元素分析 C₂₁H₃₁BrO₃

    计算值：C，61.31;H，7.60;Br，19.42;

    实测值：C，58.76;H，6.59;Br，21.02。

    65.4-（7-溴庚氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率70%，油状物。

    元素分析 C₁₈H₂₅BrO₃

    计算值：C，58.54;H，6.82;Br，21.64;

    实测值：C，56.92;H，6.33;Br，22.32。

    66.4-（6-溴己氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率42%。

    元素分析 C₁₇H₂₃BrO₃

    计算值：C，57.47;H，6.53;Br，22.49;

    实测值：C，57.37;H，6.63;Br，22.60。

    67.4-（4-溴丁氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，产率56%，熔点＜25℃。

    元素分析 C₁₅H₁₉BrO₃

    计算值：C，55.03;H，5.85;Br，24.42;

    实测值：C，54.43;H，5.87;Br，24.93。

    实例68

    4-（6-氰基-6-甲基庚氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮

    于1升烧瓶上配置机械搅拌和回流冷凝管，于其内冷凝约300毫升氨，在搅拌下加入一小撮三氯化铁，继而再加入一小块一小块的0.69克金属钠，将1.36毫升异丁腈在30毫升乙醚的溶液逐步滴加入，并随之再加入4.935克4-（5-溴戊氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮在乙醚的淤浆物，反应物搅拌过夜，在这期间，氨蒸发留下油状物，此油状物在乙酸乙酯和稀冷盐酸层之间分层，分出有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～25%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得2.91克所需的标题中间体，熔点168-169℃。

    元素分析 C₁₉H₂₇NO₃

    计算值：C，71.89;H，8.57;N，4.41;

    实测值：C，71.58;H，8.70;N，4.08。

    实例69

    8-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）辛腈。

    1.845克4-（7-溴庚氧基-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮，0.651克氰化钾、0.2克碘化钾和25毫升二甲基甲酰胺的混合物于70℃加热约六天，而后，混合物在乙酸乙酯和冷的稀盐酸层之间分层，分离液层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用制备的薄层层析（硅胶G）纯化，所得产物通过从乙醚/己烷结晶纯化，得所需的 标题产物190毫克，熔点46-48℃。

    元素分析 C₁₉H₂₅NO₃

    计算值：C，72.35;H，7.99;N，4.44;

    实测值：C，72.29;H，7.72;N，4.64。

    实例70和71

    下面化合物按照实例69的操作，用适当的溴衍生物和氰化钠或氰化钾制备。

    70.11-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）十一腈，产率3.9%。

    元素分析 C₂₂H₃₁NO₃

    计算值：C，73.92;H，8.74;N，3.92;

    实测值：C，73.83;H，8.53;N，3.93。

    71.4-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）甲基〕苯乙腈，产率20%，熔点142-144℃，核磁共振谱。

    实例72

    4-（3-叠氮基丙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮

    2.107克4-（3-溴丙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮和0.5克叠氮化钠在30毫升二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜，混合物在乙酸乙酯和稀盐酸层之间分配，分离液层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得所需的标题中间体，核磁共振氢谱、质谱分析和所需产物结构一致。

    实例73

    4-（2-叠氮基乙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮

    按实例72的操作，用2克4-（2-溴乙氧基）-5-乙基-2-羟基苯 乙酮制备标题产物，核磁共振氢谱和质谱分析与所需产物的结构一致。

    实例74

    4-（4-氨基丁氧基）-2-羟基-5-丙基苯乙酮盐酸盐

    1.64克4-（4-溴丁氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮，0.325克叠氮化钠，25毫升二甲基甲酰胺的混合物按实例72的方法反应，后处理后，所得产物用1克5%钯碳在100毫升的2B乙醇的溶液氢化4小时。将反应混合物过滤，真空浓缩，残留物溶在乙醚中，并提取到酸中。将酸性部分碱化，用乙醚提取，有机溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶在乙醚中，通入氯化氢气泡至该溶液中，蒸发溶剂，残留物用乙醇/乙醚结晶，得所需产物0.36克，熔点87-88℃。

    元素分析 C₁₅H₂₃NO₃·HCl

    计算值：C，60.10;H，7.40;N，4.67;

    实测值：C，60.22;H，7.60;N，4.68。

    实例75

    2-羟基-4-〔4-（4-吗啉基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮盐酸盐

    1.64克4-（4-溴丁氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮和15毫升吗啉的混合物搅拌过夜，加入乙醚，溶液用饱和氯化钠溶液洗涤二次，有机层用冷的稀盐酸溶液提取，酸性溶液用碳酸钾碱化并用乙醚提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。产物用氯化氢气体的乙醚溶液处理，用乙醇/乙醚结晶，得所需的标题产物1.28克，熔点140-141℃。

    元素分析 C₁₉H₂₇NO₄·HCl

    计算值：C，61.70;H，7.63;N，3.79;

    实测值：C，60.14;H，7.06;N，3.55。

    实例76

    4-〔4-（二甲胺基）丁氧基〕-2-羟基-5-烯丙基苯乙酮盐酸盐

    按实例75的操作，当100克二甲胺代替吗啉时，得所需的标题产物1.32克，熔点88～90℃。

    元素分析 C₁₇H₂₅NO₃·HCl

    计算值：C，62.28;H，7.99;N，4.27;

    实测值：C，61.06;H，9.19;N，5.53。

    实例77

    N-〔4-（4-乙酰基-5-羟基-2-丙基苯氧基）丁基〕乙酰胺

    约100毫克4-（4-氨基丁氧基）-5-丙基-2-羟基苯乙酮盐酸盐用乙酰氯和碳酸氢钠的丙酮溶液处理，在搅拌48小间后，将混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间分配，分离有机层，用稀盐酸溶液洗涤。继而用饱和碳酸钾溶液洗涤并浓缩至干，行制备薄层层析（硅胶G）并用1∶1乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得所需标题产物10毫克。

    元素分析 C₁₇H₂₅NO₄

    计算值：C，66.43;H，8.20;N，4.56;

    实测值：C，65.73;H，7.60;N，3.83;

    实例78

    2-羟基-4-〔6-（甲硫基）己氧基〕-5-烯丙基苯乙酮

    10克甲硫醇在25毫升二甲基甲酰胺的溶液用0.83克50%氢化钠分散在油中的悬浮液处理（在0℃及氮气氛下），反应升到室温并在 搅拌2小时后，加入1.5克4-（6-溴己氧基）-5-烯丙基-2-羟基苯乙酮在25毫升二甲基甲酰胺溶液的混合物，混合物在氮气氛下于70℃加热24小时，在冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和稀盐酸层之间分配，分出有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，得所需的标题产物0.73克，熔点42℃。

    元素分析 C₁₈H₂₆O₃S

    计算值：C，67.04;H，8.13;S，9.94;

    实测值：C，67.13;H，8.39;S，10.16。

    实例79和80

    2-羟基-4-〔6-（甲亚磺酰基）己氧基〕-5-烯丙基苯乙酮和2-羟基-4-〔6-（甲磺酰基）己氧基〕-5-烯丙基苯乙酮。

    将0.322克2-羟基-4-〔6-（甲硫基）己氧基）-5-烯丙基苯乙酮在50毫升二氯甲烷的混合物冷却至0℃，在30分钟内加入0.216克80%间一氯代过苯甲酸在50毫升二氯甲烷的溶液。反应混合物温至室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液层之间分配。分出有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用1∶1乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题亚砜30毫克和标题砜70毫克。

    79.2-羟基-4-〔6-（甲亚磺酰基）己氧基〕-5-烯丙基苯乙酮。

    元素分析 C₁₈H₂₆O₄S

    计算值：C，63.88;H，7.74;S，9.47;

    实测值：C，62.29;H，7.45;S，10.42。

    80.2-羟基-4-〔6-（甲磺酰基）己氧基〕-5-烯丙基苯乙酮。

    元素分析 C₁₈H₂₆O₅S

    计算值：60.99;H，7.39;S，9.05;

    实测值：60.75;H，7.25;S，9.17。

    实例81-83

    下面化合物是按照实例78-80的操作，由相应的溴衍生物制备。

    81.2-羟基-4-〔6-（甲硫基）己氧基〕-5-乙基苯乙酮，产率77.8%，熔点52-53℃，核磁共振谱。

    82.2-羟基-4-〔6-（甲亚磺酰基）己氧基〕-5-乙基苯乙酮，产率17%，熔点87-90℃。

    元素分析 C₁₇H₂₆O₄S

    计算值：C，62.55;H，8.03;S，9.82;

    实测值：C，62.46;H，7.78;S，9.65。

    83.2-羟基-4-〔6-（甲磺酰基）己氧基〕-5-乙基苯乙酮，产率70%，熔点124-126℃。

    元素分析 C₁₇H₂₆O₅S

    计算值：C，59.62;H，7.65;S，9.36;

    实测值：C，59.66;H，7.57;S，9.42。

    实例84

    3-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-乙基苯氧基）甲基〕苯甲酸。

    将1.5克3-〔（4-乙酰基-5-羟基-2-乙基苯氧基）甲基〕苄腈，1.14克氢氧化钾，75毫升乙醇，75毫升水的混合物加热回流过夜。将混合物用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，有机层用1当量的氢氧化钠提取，碱层用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得1.06克所需的标题产物，熔点161-164℃。

    元素分析 C₁₈H₁₈O₅

    计算值：C，68.78;H，5.77;

    实测值：C，68.62;H，5.65。

    实例85-87

    下面的酸按照实例84操作可由相应的腈制备。

    85.7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）庚酸，产率89%，熔点86-88℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄O₅

    计算值：C，66.21;H，7.85;

    实测值：C，65.31;H，8.00。

    86.6-（4-乙酰基-2-烯丙基-5-羟基苯氧基）己酸，产率73%，熔点90-92℃，核磁共振谱。

    87.7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基庚酸，产率28%，熔点110-112℃。

    元素分析 C₁₉H₂₈O₅

    计算值：C，67.83;H，8.39;

    实测值：C，66.68;H，8.41。

    实例88

    5-〔（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯〕-5-氧代戊酸。

    将1.5毫升水并随之50毫克氢氧化锂逐一加入到347毫克5-〔（4-氰基丁氧基-5-乙基-2-羟基苯〕-5-氧代戊酸甲酯在6毫升丙酮的溶液中。在搅拌1小时后，加入2毫升水，反应物再搅拌3小时。将溶液真空浓缩，用水稀释至30毫升，用稀盐酸处理。形成的沉淀用乙酸乙酯震摇，分出有机层并提取至碳酸钾溶液中。碳酸钾层用稀盐酸处理，所形成的沉淀用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸钠干燥，过滤 真空浓缩，形成的固体用乙醚结晶，得所需的标题产物0.19克，熔点140～142℃。

    元素分析 C₁₈H₂₃NO₅

    计算值：C，64.85;H，6.95;N，4.20;

    实测值：C，64.73;H，7.18;N，4.46。

    实例89-92

    下面酸按照实例88的操作由相应的酯制备。

    89.2-〔4-（4-氰丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基〕苯甲酸，产率14%，熔点162-166℃。

    元素分析 C₂₁H₂₁NO₅

    计算值：C，68.65;H，5.76;N，3.81;

    实测值：C，68.38;H，5.51;N，4.10。

    90.6-〔（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯〕-6-氧代己酸，产率63%，熔点120-121℃。

    元素分析 C₁₉H₂₅NO₅

    计算值：C，65.69;H，7.25;N，4.03;

    分析值：C，65.70;H，6.99;N，3.77。

    91.4-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基〕苯甲酸，产率2%，核磁共振谱。

    92.3-〔4-（4-氰基丁氧基）-5-乙基-2-羟基苯甲酰基〕苯甲酸，产率49%，熔点136-139℃。

    元素分析 C₂₁H₃₁NO₅

    计算值：C，68.65;H，5.76;N，3.81;

    实测值：C，68.87;H，5.91;N，3.53。

    实例93

    3-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）甲基〕苯甲酸甲酯

    将0.25克3-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）甲基〕苯甲酸，六滴硫酸和50毫升甲醇的混合物加热回流过夜。真空蒸除溶剂，残留物溶在乙酸乙酯中，有机溶液用碱洗，真空浓缩。残留物用丙酮结晶，得所需的标题产物210毫克，熔点132.5℃。

    元素分析 C₁₉H₂₀O₅

    计算值：C，69.5;H，6.14;N，0;

    实测值：C，68.6;H，6.18;N，1.19。

    实例94

    6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己酸甲酯

    标题产物按实例93的操作由相应的酸制备，产率78.4%，熔点64-65℃。

    元素分析 C₁₈H₂₄O₅

    计算值：C，67.48;H，7.55;

    实测值：C，67.08;H，6.98。

    实例95

    6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己酰氯。

    3.06克6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己酸，1.74毫升草酰氯，100毫升二氯甲烷，10滴二甲基甲酰胺的混合物于0℃下混合并让其温至室温。在搅拌4小时后，蒸去溶剂，得所需的标题产物，核磁共振谱。

    实例96

    6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己酰胺

    约3毫摩尔的酰氯在25毫升二氯甲烷的溶液（实例95）通入氨气冒泡，在10分钟后，停止通气，反应物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩而后在乙酸乙酯和稀盐酸层之间分配并加入氯化钠。分出有机层，用碳酸钾溶液洗，硫酸钠干燥，浓缩至干。残留物用制备薄层层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得所需的标题产物110毫克，熔点122-124℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₄

    计算值：C，66.86;H，7.59;N，4.59;

    实测值：C，67.13;H，7.57;N，4.88。

    实例97-100

    下面的酰胺衍生物按实例96操作，用相应的酰氯和适当的胺制备。

    97.6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）N，N-二甲基己酰胺，产率21%，熔点76℃。

    元素分析 C₁₉H₂₇NO₄

    计算值：C，68.44;H，8.16;N，4.20;

    实测值：C，69.65;H，8.39;N，4.36。

    98.7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）N，N-二甲基庚酰胺，产率48%，熔点127-129℃。

    元素分析 C₁₉H₂₉NO₄

    计算值：C，68.03;H，8.71;N，4.18;

    实测值：C，67.74;H，8.70;N，4.20。

    99.7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）N-甲基庚酰胺，产率6%，熔点55-57℃。

    元素分析 C₁₈H₂₇NO₄

    计算值：C，67.26;H，8.47;N，4.36;

    实测值：C，67.05;H，8.23;N，4.21。

    100.6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）N-羟基己酰胺，产率7%，熔点90-94℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₅

    计算值：C，63.54;H，7.21;N，4.36;

    实测值：C，63.69;H，7.05;N，4.61。

    实例101

    7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基庚酰胺

    将500毫克7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基庚腈在150毫升5当量的氢氧化钠和50毫升乙醇的混合物加热回流过夜。蒸去乙醇，加100毫升水，溶液用乙醚提取。分出有机层，干燥，真空浓缩。残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得所需的标题产物34毫克，熔点73-74℃。

    核磁共振氢谱和质谱分析与所需产物的结构一致。

    实例102-103

    7-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）-2-庚酮和2-羟基-4-（6-羟基-6-甲基庚氧基）-5-烯丙基苯乙酮

    将约5毫摩尔6-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）己酰氯在100毫升乙醚中的混合物用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。在氮气氛下，加入8.56毫升1.8当量甲基锂的乙醚溶液。反应物在一小时内升温至-50℃。将混合物倾入稀盐酸中，并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用制备薄层层析纯化（硅胶G），用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得标题甲醇130毫克，标题酮30毫克。

    102.7-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）-2-庚酮

    元素分析 C₁₈H₂₄O₄

    计算值：C，71.03;H，7.95;

    实测值：C，70.75;H，7.86。

    103.2-羟基-4-（6-羟基-6-甲基庚氧基）-5-烯丙基苯乙酮

    元素分析 C₁₉H₂₈O₄

    计算值：C，71.22;H，8.81;

    实测值：C，70.95;H，8.95。

    实例104

    5-（4-苯甲酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊腈

    将0.22克5-（4-苯甲酰基-5-甲氧基-2-烯丙基苯氧基）戊腈，2.52毫升1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液和50毫升二氯甲烷的混合物于-78℃下搅拌二小时。将溶液倾入冷的饱和氯化铵溶液和冰中。混合物用乙酸乙酯提取，有机层用冷的饱和氯化铵溶液洗涤，继而用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥并真空浓缩。残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得所需的标题产物50毫克，熔点60-62℃，核磁共振氢谱，质谱。

    实例105-107

    下面化合物按照实例104操作，可由相应的甲氧基衍生物制备

    105.5-〔5-羟基-4-（1-氧代丙基）-2-烯丙基苯氧基〕戊腈，产率4%，核磁共振谱，质谱。

    106.5-〔4-（4-氰基丁氧基）-2-羟基-5-烯丙基苯基〕-5-氧代戊酸，产率11%，核磁共振谱，质谱。

    107.5-〔5-羟基-4-（1-氧代癸基）-2-烯丙基苯氧基〕戊腈，产率4%，熔点49-51℃，核磁共振谱，质谱。

    实例108

    5-乙基-2羟基-4-〔6-甲基-6-（1H-四唑-5-基）庚氧基〕苯乙酮

    317毫克7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基庚腈和996毫克三丁基叠氮化锡的混合物于80℃下加热9天。冷却后，反应混合物和几毫升甲醇再搅拌约15分钟，混合物真空浓缩，残留物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0-70%乙酸乙酯在己烷并加入0-1%的醋酸溶液梯度洗脱。合併适当部分，真空浓缩，形成的残留物用二氯甲烷/己烷结晶，得所需的标题产物16毫克，熔点160-162℃，核磁共振谱，质谱。

    实例109

    2-羟基-5-烯丙基-4-〔4-（1H-四唑-5-基）丁氧基〕苯乙酮

    8.19克5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊腈，4.86克氯化铵，5.85克叠氮化钠在50毫升的二甲基甲酰胺的混合物在120℃加热过夜。再加入4.86克氯化铵和5.85克叠氮化钠，反应物再搅拌6小时。真空蒸除溶剂，残留物在乙酸乙酯和冷的稀盐酸层之间分层。有机层用碳酸钾溶液提取，水层用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物用乙醚/己烷结晶，得所需的标题产物1.1克，熔点140-141℃。

    元素分析 C₁₆H₂₀N₄O₃

    计算值：C，60.75;H，6.37;N，17.71;

    实测值：C，60.55;H，6.57;N，17.61。

    实例110

    5-乙基-2-羟基-4-〔4-（1H-四唑-5-基）丁氧基〕苯乙酮

    标题化合物是按实例109操作由相应的腈制备，产率29%，熔点171-172℃。

    元素分析 C₁₅H₂₀N₄O₃

    计算值：C，59.20;H，6.62;N，18.41;

    实测值：C，58.95;H，6.35;N，18.44。

    实例111

    5，5′-〔（4-乙酰基-6-甲氧基甲基-1，3-亚苯基）双（氧基）〕双〔戊腈〕

    将688毫克5，5′-〔（4-乙酰基-6-羟甲基-1，3-亚苯基）双（氧基）〕双〔戊腈〕在15毫升二甲基甲酰胺的混合物于0℃下加入到0.184克50%的氢化钠分散在油中的悬浮液和0.62毫升甲基碘在45毫升的二甲基甲酰胺的溶液中。反应物温至室温并搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸层之间分层，并加入氯化钠。分出有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，所得残留物用高压液相层析（硅胶G）纯化，用0～70%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得所需的标题产物110毫克，核磁共振谱，质谱。

    实例112

    7-（4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲氧基甲基苯氧基）庚腈

    标题产物按照实例111的操作，可由相应的羟甲基类似物制备，得产率25.1%，核磁共振谱。

    实例113

    5-（4-乙酰基-5-甲氧基-2-烯丙基苯氧基）戊腈

    将1.365克5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊腈，0.996克碳酸钾和1.42克碘甲烷在50毫升二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌5小时。混合物在稀盐酸和乙酸乙酯层之间分配。分出有机层，硫酸钠干燥并真空浓缩，得所需的标题产物1.2克，熔点40-42℃，核磁共振谱，质谱。

    实例114

    3-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-甲氧基苯氧基）甲基〕苯腈

    标题化合物按实例16操作，可由实例55的化合物和碘甲烷制备，产率30%，熔点124-126℃。

    元素分析 C₁₉H₁₉NO₃

    计算值：C，73.77;H，6.19;N，4.53;

    实测值：C，73.51;H，6.22;N，4.51。

    实例115

    5-（4-乙酰基-5-甲氧基-2-烯丙基苯氧基）戊腈

    标题化合物按实例111操作，可由相应的酚制备，产率14%，熔点41-42℃。

    元素分析 C₁₇H₂₁NO₃

    计算值：C，71.06;H，7.37;N，4.87;

    实测值：C，70.89;H，7.17;N，4.83。

    实例116

    2-羟基-5-丙基-4-〔4-（1-四唑-5-基）-丁氧基〕苯乙酮

    1克2-羟基-5-烯丙基-4-〔4-（1H-四唑-5-基）丁氧基〕苯乙酮在0.5克5%钯碳存在下在50毫升乙醇中氢化1小时。反应混合物过滤并真空浓缩。残留物用乙醚结晶，得0.7克所需的标题产物， 熔点135-136℃。

    元素分析 C₁₆H₂₂N₄O₃

    计算值：C，60.36;H，6.97;N，17.60;

    实测值：C，60.65;H，7.12;N，17.46。

    实例117和118

    下面化合物按照实例116的操作由相应的烯丙基衍生物制备

    117.6-（4-乙酰基-5-羟基-2-丙基苯氧基）己酸，产率60%，熔点90-92℃。

    元素分析 C₁₇H₂₂O₅

    计算值：C，66.65;H，7.24;

    实测值：C，66.48;H，7.29。

    118.5-（4-乙酰基-5-羟基-2-丙基苯氧基）戊腈，产率77%，熔点64-66℃。

    元素分析 C₁₆H₂₁NO₃

    计算值：C，69.79;H，7.69;N，5.09;

    实测值：C，70.00;H，7.56;N，5.27。

    实例119-120

    2-羟基-4-〔4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮和2-羟基-4-〔4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮

    将632毫克2-羟基-4-〔4-（1H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮，0.249毫升碘甲烷，0.29克碳酸钾和50毫升二甲基甲酰胺反应过夜。在氮气氛下将混合物加热到50℃反应4小时，冷却并在稀盐酸和乙酸乙酯层之间分配，分出有机层，硫酸钠干燥，真空 浓缩，残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用100%乙酸乙酯洗脱，得170毫克所需1-甲基衍生物和100毫克所需2-甲基化合物。

    119.2-羟基-4-〔4-（1-甲基-1-H-四唑-5基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮，熔点38-40℃。

    元素分析 C₁₇H₂₂N₄O₃

    计算值：C，61.80;H，6.71;N，16.74;

    实测值：C，61.53;H，6.99;N，16.74。

    120.2-羟基-4-〔4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-烯丙基苯乙酮，熔点80-81℃。

    元素分析 C₁₇H₂₂N₄O₃

    计算值：C，61.80;H，6.71;N，16.96;

    实测值：C，62.05;H，6.97;N，16.77。

    实例121-125

    下面化合物按照实例119-120的操作，由相应的四唑衍生物制备

    121.2-羟基-4-｛〔3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基〕甲氧基｝-5-烯丙基苯乙酮，产率10%，核磁共振谱。

    122.2-羟基-4-〔4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-乙基苯乙酮，产率38%，熔点90-91℃。

    元素分析 C₁₆H₂₂N₄O₃

    计算值：C，60.36;H，6.97;N，17.60;

    实测值：C，60.69;H，7.25;N，17.27。

    123.2-羟基-4-〔4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-乙基苯乙酮，产率27%，熔点65-66℃。

    元素分析 C₁₆H₂₂N₄O₃

    计算值：C，60.36;H，6.97;N，17.60;

    实测值：C，60.53;H，6.59;N，17.43。

    实例124

    5，5′-｛〔4-乙酰基-6-（羟甲基）-1，3-亚苯基〕双（氧基）｝双〔戊腈〕

    2克5，5′-｛〔4-乙酰基-6-甲酰基-1，3-亚苯基〕双（氧基）｝双〔戊腈〕在1克10%钯碳存在下于400毫升乙醇中氢化。反应混合物过滤，真空浓缩，用乙醚研磨，得所需产物1.6克，熔点98-99℃。

    元素分析 C₁₉H₂₄N₂O₄

    计算值：C，66.26;H，7.02;N，8.13;

    实测值：C，65.96;H，6.76;N，8.01。

    实例125

    5-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（2-羟基丙基）苯氧基〕戊腈

    A.5-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（2，3-环氧基-丙基）苯氧基〕戊腈的制备。

    5.46克5-〔4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基〕戊腈在100毫升二氯甲烷的溶液中加入6.1克85%间-氯代过苯甲酸。在搅拌5小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和冷的碳酸氢钠溶液层之间分配。分出有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩到约35毫升。溶液放在冰箱过夜，过滤得所需标题产物的结晶为4.08克，熔点86-87℃。

    B.5-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（2-羟基-丙基）苯氧基〕戊腈的制备

    将上述实例125A的环氧化物中间体约（0.9）克在0.5克5%钯 碳存在下于50毫升乙醇中氢化。反应混合物过滤并从乙醚中结晶，得所需的标题产物190毫克，熔点86-88℃。

    元素分析 C₁₆H₂₁NO₄

    计算值：C，65.96;H，7.27;N，4.81;

    实测值：C，65.79;H，4.32;N，4.56。

    实例126

    5，5′-｛〔4-乙酰基-6-（氯甲基）-1，3-亚苯基〕双（氧基）｝双〔戊腈〕

    实例124（688毫克）的化合物溶在50毫升二甲基甲酰胺中。于其内逐一加入0.29毫升4-乙基-2-甲基吡啶及0.252克氯化锂。反应物外用冰浴冷却并将0.507毫升甲磺酰氯加入。在搅拌2小时后，反应物升温到室温。将混合物倒入冷的稀盐酸中，并加入氯化钠，该溶液用乙酸乙酯提取。有机层用冷的盐酸/氯化钠洗涤二次，硫酸钠干燥，真空浓缩。浓缩溶液所得的残留物用二氯甲烷/己烷结晶，得所需的标题产物180毫克，熔点100-110℃，（分解）。

    元素分析 C₁₉H₂₃ClN₂O₃

    计算值：C，67.02;H，7.31;N，7.83;

    实测值：C，67.02;H，7.04;N，7.73。

    实例127

    7-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（氯甲基）苯氧基〕庚腈

    标题产物按照实例126操作，由相应的羟甲基化合物制备，产率70%，核磁共振谱。

    实例128

    7-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（甲硫基甲基）苯氧基〕庚腈

    600毫克实例127中的化合物的混合物溶在50毫升二氯甲烷中并冷却到0℃。加15克甲硫醇，并随之加入2毫升三乙胺。反应物温至室温并搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和酸性的氯化钠溶液层之间分配。分出有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得所需的标题产物200毫克，熔点78℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₃S

    计算值：C，63.52;H，7.21;N，4.36;

    S，9.98;

    实测值：C，63.64;H，6.98;N，4.60;

    S，9.71。

    实例129

    7-〔4-乙酰基-5-羟基-2-（甲氧基甲基）苯氧基〕庚腈

    约3毫摩尔实例127中的氯代物在0℃下用0.624克高氯酸银在50毫升甲醇中处理。反应混合物在2小时内升温到室温，然后混合物在乙酸乙酯和酸性氯化钠溶液层之间分配。分出有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用制备薄层层析（硅胶G）纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物50毫克，核磁共振谱，质谱。

    实例130

    5-（4-苯甲酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）戊腈

    按实例16操作，将0.726克5-乙基-2，4-二羟基苯酮和0.53克5-溴戊腈反应，得所需的标题产物0.37克，熔点42-44℃。

    元素分析 C₂₀H₂₁NO₃

    计算值：C，74.28;H，6.55;N.4.33;

    实测值：C，74.14;H，6.62;N，4.51;

    实例131

    5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊酸

    2克5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊腈按实例84水解，得所需的标题产物1.98克，熔点110-111℃。

    元素分析 C₁₆H₂₀O₅

    计算值：C，65.97;H，6.57;

    实测值：C，65.86;H，6.81。

    实例132

    5-（4-乙酰基-5-羟基-2-丙基苯氧基）戊酸

    将实例131中的化合物（1.46克）加入到150毫升乙醇中并在1.5克5%钯碳存在下氢化。在吸收理论量的氢气后，停止反应，反应混合物过滤，滤液真空浓缩，得所需的标题产物1.49克，熔点106℃。

    元素分析 C₁₆H₂₂O₅

    计算值：C，65.51;H，7.22;

    实测值：C，66.77;H，8.12。

    实例133

    5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基戊腈

    按实例68的操作，将4.52克的4-（3-溴丙氧基）-5-乙基-2-羟基苯乙酮和1.36毫升异丁腈反应，得所需的标题化合物1.72克，熔点55-56℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃NO₃

    计算值：C，70.56;H，8.01;N，4.84;

    实测值：C，69.19;H，8.05;N，4.33。

    实例134-135

    5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸和5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基戊酰胺

    按实例84的操作，将114毫克实例133中的腈，15毫升5当量的氢氧化钠和50毫升乙醇加热回流24小时。后处理后，用制备薄层层析（硅胶G）纯化，得标题酰胺11毫克和标题酸13毫克。

    134.5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）2，2-二甲基戊酸，熔点128-131℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄O₅

    计算值：C，66.21;H，7.85;N，0;

    实测值：C，63.14;H，7.55;N，0.60。

    135.5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-2，2-二甲基戊酰胺，熔点104-105℃。

    元素分析 C₁₇H₂₅NO₄

    计算值：C，66.43;H，8.20;N，4.56;

    实测值：C，65.76;H，8.57;N，3.97。

    实例136

    1-（5-乙基-2-羟基-4-｛〔4-甲基-4-（1H-四唑-5-基）戊基〕氧基｝苯基）乙酮

    标题的四唑物可按实例108操作，由实例133中的腈制备，产率48%，熔点156-157℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄N₄O₃

    计算值：C，61.43;H，7.28;N，16.86;

    实测值：C，61.60;H，7.02;N，16.80。

    实例137

    1-｛4-〔（5-氨基戊基）氧基〕-5-乙基-2-羟基苯基｝乙酮

    将2.0克5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）戊腈，50毫升乙酸和2.0克10%钯碳的混合物进行氢化约2小时，将反应物过滤，真空浓缩，残留物用乙醚研制，得所需的标题产物2克，熔点75-76℃，核磁共振谱。

    实例138

    N-〔5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）戊基〕乙酰胺

    按照类似于实例77的操作，将265毫克实例137中的胺用乙酰氯和吡啶酰化，得158毫克所需的标题产物，熔点115-116℃。

    元素分析 C₁₇H₂₅NO₄

    计算值：C，66.43;H，8.20;N，4.56;

    实测值：C，66.24;H，8.29;N，4.47。

    实例139

    5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基苯氧基）戊腈

    标题产物可按实例16的操作，由5-烯丙基-2，4-二羟基苯乙酮和5-溴戊腈制备，产率88%，熔点54℃。

    元素分析 C₁₆H₁₉NO₃

    计算值：C，70.31;H，7.01;N，5.12;

    实测值：C，69.38;H，7.54;N，4.80。

    实例140

    1-（5-乙基-2-羟基-4-｛〔6-（1-H-四唑-5-基）己基〕氧基｝苯基）乙酮

    标题化合物可按实例108的操作，由实例20的腈制备，得产率 63%，熔点126-127℃。

    元素分析 C₁₇H₂₄N₄O₃

    计算值：C，61.43;H，7.28;N，16.86;

    实测值：C，61.47;H，7.11;N，16.88。

    实例141-142

    5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）丁基〕-2H-四唑-2-乙酸乙酯和5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）丁基〕-1H-四唑-1-乙酸乙酯

    标题产物按119-120提供的方法，用2-羟基-4-〔4-（1H-四唑-5-基）丁氧基〕-5-乙基苯乙酮和溴乙酸乙酯制备。

    141.5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）丁基〕-2H-四唑-2-乙酸乙酯，产率29%，熔点118-121℃。

    元素分析 C₁₉H₂₆N₄O₅

    计算值：C，58.44;H，6.71;N，14.35;

    实测值：C，58.15;H，6.56;N，14.52。

    142.5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）丁基〕-1H-四唑-1-乙酸乙酯，产率18%，熔点86-87℃。

    元素分析 C₁₉H₂₆N₄O₅

    计算值：C，58.44;H，6.71;

    实测值：C，58.66;H，6.89。

    实例143-144

    下面酸的衍生物是用相应的实例141-142中相应的酯在含水醇中用氢氧化钾水解而制得。

    143.5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-丁基〕 -2H-四唑-2-乙酸，产率80%，熔点＞230℃。核磁共振谱，质谱。

    144.5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-丁基〕-1H-四唑-1-乙酸，产率80%，熔点161-162℃。

    元素分析 C₁₇H₂₂N₄O₅

    计算值：C，56.35;H，6.12;N，15.46;

    实测值：C，56.62;H，6.30;N，15.25。

    实例145

    7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）-N-1H-四唑-5-基庚酰胺

    616毫克的7-（4-乙酰基-5-羟基-2-乙基苯氧基）庚酸的酰基氯是按实例95的操作制备的。于该酰氯中加入2.06克5-氨基四唑水合物，16.4克碳酸氢钠和100毫升丙酮。将反应物搅拌2天，溶剂真空除去，残留物在乙酸乙酯和水层之间分配。分出水层，并用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。分出有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用甲醇/水结晶，得所需产物76毫克，熔点196-200℃。

    元素分析 C₁₈H₂₅N₅O₄

    计算值：C，57.59;H，6.71;N，18.65;

    实测值：C，57.42;H，6.60;N，18.38。

    实例146

    1-（5-乙基-2-羟基-4-｛〔5-（1H-1，2，4-三唑-1-基）戊基〕氧基｝苯基）乙酮

    将0.3克5-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）戊基溴化物，0.06克三唑和0.13克碳酸钾在二甲基甲酰胺的混合物于80-90℃加热约18小时。反应混合物倾入酸水中并用乙酸乙酯和二氯甲烷提取。 合 提取液，用稀的氢氧化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶二次，得到标题产物，熔点87℃。

    元素分析 C₁₇H₂₃N₃O₃

    计算值：C，64.33;H，7.30;N，13.24;

    实测值：C，64.07;H，7.23;N，13.06。

    实例147

    4-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）甲基〕-2-羟基苯甲酸乙酯

    将0.75克2，4-二羟基-5-乙基苯乙酮，1.23克2-乙酰氧基-4-溴甲基苯甲酸乙酯，0.57克碳酸钾和催化量的碘化钾在甲乙酮中加热回流过夜。趁热过滤，滤液浓缩至干，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得所需的标题产物130毫克，熔点145-146℃。

    元素分析 C₂₀H₂₂O₆

    计算值：C，67.02;H，6.18;

    实测值：C，68.16;H，6.15。

    实例148

    4-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）甲基〕2-羟基苯甲酸

    标题产物可由相应的乙酯和氢氧化钾在含水乙醇中加热反应制得，产率69%，熔点214-216℃。

    元素分析 C₁₈H₁₈O₆

    计算值：C，65.45;H，5.49;

    实测值：C，65.67;H，5.60。

    本发明的化合物在体内在各种设计用以检测有效的抗炎症剂的试 验系统中表明有活性。这些药效学效应显示在下列试验系统中。

    角叉菜胶试验

    化合物的抗炎活性是用C.A.Winter，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111卷，544页（1962年）描述的试验方法评价的。在这个试验中，将角叉菜胶注入大白鼠后爪引起炎症反应。待测化合物在注射前给药，并与对照动物相比较以确定对继发性炎症的抑制率。结果见表Ⅰ。

    表Ⅰ

    角叉菜胶试验中的抗炎活性

    化合物实例号    百分抑制率

    19    26%

    20    19%

    47    53-65%

    48    30%

    49    43%

    50    50-82%

    51    79%

    53    50-60%

    55    70%

    68    33%

    82    31%

    83    26%

    87    15%

    100    38%

    108    61%

    110    64%

    122    53%

    123    55%

    136    41%

    140    31%

     ^＊化合物按剂量50毫克/千克腹腔注射给药。

    花生四烯酸诱发的耳水肿试验

    将雌性BALB/C小鼠（Charles    River;18-20克）分为五组。将花生四烯酸溶于乙醇，浓度为200毫克/毫升。每只小鼠在右耳内表面接受2毫克/耳的花生四烯酸。这个炎症剂量可用10微升体积的自动吸量管给药。左耳（对照）给予乙醇。在施用花生四烯酸前1小时，将在乙醇基质的凝胶中的药物局部施用于两耳的整个外表面。水肿可用耳重量的增加来测定。在施用花生四烯酸溶液或赋形剂1小时后，从两耳中获得直径为7毫米的耳朵样本。耳朵的水肿可如下计算：左耳重（对照）减去右耳样本（治疗的耳朵）的重量，再被左（对照）耳重量除，并按化合物和浓度，将每组小鼠的结果平均。结果见下表Ⅱ。

    表Ⅱ

    对花生四烯酸诱发的耳水肿的抑制作用

    化合物实例 剂量^＊耳水肿抑制百分率

    20    1%

    47    0.05%    52

    48    0.05%    13.6

    49    0.05%    31

    50    0.05%    29-47

    51    0.05%    43

    0.1%    31

    53    0.05%    24

    55    0.05%    43-59

    1%    57

    56    0.05%    6

    59    0.05%    0

     ^＊化合物在乙醇凝胶中的浓度

    表Ⅱ（续）

    对花生四烯酸诱发的耳水肿的抑制作用

    化合物实例 剂量^＊耳水肿抑制百分率

    68    1%    46

    78    1%    46

    82    1%    9

    83    0.028%    59

    87    1%    3

    98    1%    17

    100    1%    18

    108    1%    60

    110    1%    58

    114    0.05%    40

    0.01%    44

    121    0.05%    0

    122    1%    10

    123    1%    58

     ^＊化合物在乙醇凝胶中的浓度

    抗白细胞介素-1（IL-1）的作用（胸膜细胞试验）

    取3-4星期年龄的C3H/HeJ雄性小白鼠的胸腺并通过^＃100网筛制成单细胞悬浮液。将这些细胞悬浮于RPMI-1640并补充2×10^-5M的2-巯基乙醇、3%小胎牛血清和1%青霉素/链霉素。细胞悬浮液放在一个组织培养瓶中并在含有5%二氧化碳的空气中于37℃孵育1-2小时。倾去上面的胸腺细胞，留下粘细胞，该液体于1400转/分离心10分钟。倾去上清液后将细胞重新悬浮，并用血细胞计数器计数。将浓度调至2×10⁷细胞数/毫升。微量滴度盘有96个槽，每个槽中加入50微升的悬浮液，然后在每槽中加入25微升的植物凝集素 和25微升的白细胞介素-1（IL-1）（10微克/毫升贮存液按1∶25稀释）。

    将每个待测化合物溶解于30%二甲基亚砜/70%磷酸缓冲盐水（PBS）中制成1毫克/毫升的贮存液。将15微升的各化合物加入到连续稀释盘中的300微升培养基中。将各25微升药物按一式四份加到试验盘的槽里。这个盘在含有5%二氧化碳的空气中于37℃孵育48小时。这些槽在用Skatron细胞收集机收集前，先用氚化胸苷（5μci/槽）脉冲4小时。将过滤片放在微型小瓶中，加入闪耀液（Tol-Pop），并对小瓶计数。每个化合物在每个小瓶中的计数百分数是通过与不加化合物的对照样品（只有赋形剂）相比较后测定的，并作为T-细胞的百分抑制率列于下面表Ⅲ中。

    表Ⅲ

    IL-1诱导的T-细胞增殖的抑制率

    化合物实例号    T细胞抑制百分率

    10微克/毫升    1微克/毫升

    15    91    33

    20    99    39

    30    91    32

    36    75    15

    38    28    -8

    68    99    13

    76    79    39

    82    88    21

    83    43    29

    89    39    9

    90    47    3

    表Ⅲ（续）

    IL-1诱导的T-细胞增殖的抑制率

    化合物实例号    T细胞抑制百分率

    10微克/毫升    1微克/毫升

    92    5    38

    98    14    85

    107    47    26

    109    7    56

    115    29    96

    122    37    87

    123    36    90

    125    30    85

    130    41    99

    132    15    59

    小鼠内毒素休克试验

    根据给药方式用各种给药方案将化合物对重18-20克C57BL/6雄性小鼠给药。对照动物只给予相应的赋形剂。然后给小鼠皮下注射（颈后）0.2毫升色谱纯制的0111∶B₄大肠肝菌LPS和盐酸半乳糖胺（GALN），进行激发。GALN的近似剂量为500毫克/千克，而LPS剂量范围大约在0.3-1.2微克/小鼠（15-60微克/千克）。小鼠在给LPS/GALN后一般在7-15小时死于休克，虽然少数小鼠（0-5%）在这样给药后的24-48小时死去。将注射后48小时的结果用Reed Muench法计算每个化合物的ED₅₀。结果概括在下面表Ⅳ中。

    表Ⅳ

    小鼠内毒素休克试验

    化合物的实例号 ED₅₀（毫克/千克）

    47    24

    48    18.6

    49    ＞50

    50    9.5

    51    27

    54    21

    55    3.1

    68    ＞50

    82    ＞50

    83    ＞50

    93    25

    108    ＞50

    122    42

    式Ⅰ化合物用于治疗各种症状，包括对以过量释放白三烯B₄（LTB₄）为特征的临床症状有效。这些症状包括牛皮癣、关节炎、慢性肺疾病、肠炎、和其他其特征是多形核白细胞浸润和聚集的炎症。

    术语白三烯B₄（LTB₄）的“过量释放”是指白三烯的量足以引起与这些量有关的特定症状。LTB₄的量被认为是否过量取决于各种因素，这包括可引起特定症状所需的白三烯的量，和所涉及的哺乳动物的种属。如同熟悉本领域的工作者所知道的那样，用式Ⅰ化合物来治疗那些遭受或对过量释放LTB₄为特征的状况易感的哺乳动物的成功率，可用预防或消退这种状况的症状来测定。LTB₄拮抗剂可由下列实验操作说明：

    对³H-LTB₄与外周人体中性白细胞结合的抑制作用

    化合物对抑制LTB₄与人体中性白细胞膜上的特定受体相结合的效应是用Goldman和Goetzl，J.Immunol.，129卷，1600页 （1982年）改良的放射-配体结合试验来测定的。其它研究者也改进了相似的试验（例如，看：Kreisle，等，J.Exp.Med.，157卷，628页（1983年）和Lin，等，Prostaglandins，28卷，837页（1984））。

    用于该试验的细胞是用Ficoll-Hypaque离心、葡聚糖70沉降、低渗溶胞等标准技术来分离的。使用了以下操作。用从当地血液供应中心获得的两个个体样本新鲜制备的血沉棕黄层。细胞先混合，然后用含肝素（10单位/毫升）和热失活的小牛血清（5%）的磷酸盐缓冲盐水液稀释到484毫升。将其分为每份20毫升，并平铺在Ficoll-Paque（12毫升）顶部。然后将这些物质在500g下于室温离心40分钟。弃去生成的血小板和单核细胞的上清液。保留含有红细胞和中性白细胞的下层液。加入缓冲液（每4毫升下层液中加入1毫升），并将悬浮液混合。每毫升该混合物中加入0.33毫升6%的Macrodex。搅拌后，细胞在37℃沉积1小时。弃去生成的红细胞小片。将富集在上清液中的中性白细胞在500g下于4℃离心10分钟。仍存留于该细胞小片中的红细胞通过将该细胞与5-8毫升冰冻的蒸馏水一块孵育30-45秒钟来进行溶胞。然后加入冰冻缓冲液使体积达到50毫升，并将细胞重新悬浮。悬浮液而后在300g于4℃离心10分钟。细胞液最终在测试缓冲液中以2×10⁷细胞/毫升的细胞密度重新悬浮。这个缓冲液是由Hank的平衡盐溶液和0.1%卵清蛋白（PH7.3）所组成。此分离操作可制得≥90%的中性白细胞的细胞制备液，其活力≥90%。

    放射-配体结合试验是通过将中性白细胞（1×10⁷细胞）与0.1-0.2nM的³H-LTB₄（比放射性150-220居里/毫摩尔）及试验化合物（1×10^-5M和1×10^-6M于4℃孵育10分钟进行的。然后测定结 合的³H-LTB₄的量并与在没有试验化合物存在情况下的结合量相比较。此试验在微型离心试管中进行，先加入10微升溶解于二甲基亚砜的待测化合物，再加入20微升稀释在试验缓冲液中的³H-LTB₄，最后加入500微升细胞悬浮液。孵育10分钟后，加入300微升邻苯二甲酸二丁酯和二壬酯的混合物（7∶2），将试管在微型离心机上离心2分钟。和细胞小片结合的放射活性通过闪耀光谱计测定。适当校正³H-LTB₄的非特异性结合率。结果列于表Ⅴ。

    表Ⅴ

    LTB₄结合的抑制率

    药物浓度^＊

    实例号 10^-5M 10^-6M 10^-7M

    15    35    13

    16    8    -7

    18    5    3

    19    90    61

    20    102    72

    21    81    32

    23    85    50

    24    94    59

    25    19    2

    26    46    5

    28    77    32

    29    51    12

    30    37    7

    31    30    14

    36    40    7

    表Ⅴ（续）

    LTB₄结合的抑制率

    药物浓度^＊

    实例号 10^-5M 10^-6M 10^-7M

    37    31    8

    38    16    8

    39    50    9

    40    31    8

    41    59    22

    42    6    12

    44    47    9

    45    51    15

    46    72    26

    47    32    5

    48    22    28

    49    47    15

    50    67    66    25

    51    24    32

    53    5    13

    54    42    32

    55    60    71    25

    56    42    15

    57    73    29

    58    67    22

    59    58    23

    60    12    6

    68    84    53

    表Ⅴ（续）

    LTB₄结合的抑制率

    药物浓度^＊

    实例号 10^-5M 10^-6M 10^-7M

    69    88    51

    70    50    14

    71    30    17

    74    0    0

    75    0    0

    76    0    0

    77    71    23

    78    78    38

    79    96    51

    80    100    62

    81    71-94    14-59

    82    91    50

    83    98    61

    84    81    28

    85    86    37

    86    73    23

    87    104    73    20

    88    19    -1

    89    11    15

    90    1    -2

    91    26    20

    92    40    20

    93    64    22

    94    106    64

    96    87    37

    97    91    53

    98    100    61

    99    97    54

    表Ⅴ（续）

    LTB₄结合的抑制率

    药物浓度^＊

    实例号 10^-5M 10^-6M 10^-7M

    100    84    28

    101    101    82    45

    102    97    57

    103    97    59

    104    32    5

    105    76    35

    106    9    1

    107    10    6

    108    105    96    60

    109    41    3

    110    49    19

    114    52    8

    115    12-16    7-8

    118    83    38

    119    57    13

    120    97    55

    121    27-38    34-38

    122    66    24

    123    98    60

    125    10    6

    128    97    64

    129    47    7

    130    48    23

    表Ⅴ（续）

    LTB₄结合的抑制率

    药物浓度^＊

    实例号 10^-5M 10^-6M 10^-7M

    132    0    0

    133    89    48

    134    93    45

    135    95    55

    136    100    77

    137    43    22

    138    98    58

    139    92    53

    140    94    59

    141    90    57

    142    34    5

    143    69    27

    144    63    20

    145    101    85

    146    81    29

    147    2    3

    148    44    14

    本项发明的化合物或制剂可以通过口服和直肠途径，局部、非肠胃道、例如，注射、连续或间断动脉内输注给药，制剂型式有，例如，片剂、锭剂、舌下片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、凝胶剂、悬浮剂、喷雾剂、油膏剂（例如，含1～10%重量的有效成分，在适当的基质中），软质和硬质胶囊剂、栓剂、在生理学上可接受的介质中的注射液和悬 浮液，吸附在支持物上的无菌包装粉末以用于制造注射液。为有利于这个目的，组合物可按单位剂量形式供应，最好每个剂量单位含有约5到500毫克式Ⅰ的化合物。（在肠胃外或吸入给药时约为5到50毫克，口服或直肠给药时约为25到500毫克）。有效成分的剂量可以每天约0.5到约300毫克/千克，最好是0.5到20毫克/千克，当然，不难理解，化合物或式Ⅰ化合物的用量实际上是由医生根据所有有关情况，包括待治疗的病情，所选择的给药化合物和给药途径等决定的，因而上述的优选剂量范围在任何情况下都不用于限制本发明的范围。

    本发明的制剂一般至少包括是由式Ⅰ的一个化合物与一种载体相混合，或被一种载体稀释，或与一种可摄入的载体封闭或胶囊灌装，其剂型可以是胶囊、小药囊、扁囊剂、纸及其它容器，或用如安瓿那样易于处理的容器。载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们是做为有效治疗物质的载体、赋形剂或介质。

    可用于本发明的药物组合物的稀释剂或载体的一些例子是：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白软石腊、白陶土、微粉硅胶、微晶纤维素、硅酸钙、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、乙酰硬脂醇、淀粉、改良淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、可可脂、乙氧基脂、可可油、花生油、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟苯甲酸甲酯和丙酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、和油醇，以及象三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷那样的推进剂。在片剂情况下，可加入润滑剂以防止粉末成分在压片机的模子里和冲头上粘附和结合。为达到这一目的，也可加入例如硬脂酸的铝盐、镁盐和钙盐，滑石粉或矿物油。

    本发明的优选的药物剂型是胶囊、片剂、栓剂、注射液、乳膏和软膏。特别优选的配方是供吸入应用的配方（如喷雾剂）、外用配方和一些供口服用的配方。

    下列配方将使用本发明的任一化合物作为有效化合物。这些例子只供示范说明，但绝不用于限制本发明的范围。

    实例149

    用下列成分制备硬质胶囊：

    用量（毫克/胶囊）

    3-〔（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基）    250

    甲基〕苄腈

    淀粉    200

    硬脂酸镁    10

    以上成分混合，按460毫克的量装入硬质胶囊中。

    实例150

    片剂用下列成分制备：

    用量（毫克/片）

    5-乙基-2-羟基-4-〔6-甲基-6-（1H-    250

    四唑-5-基）庚氧基〕苯乙酮钾盐

    微晶纤维素    400

    微粉二氧化硅    10

    硬脂酸镁    5

    将各成分混匀，压片。每片重665毫克。

    实例151

    含有下列成分的喷雾液的制备：

    重量（%）

    2-羟基-4-〔4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）    0.25

    丁氧基〕-5-乙基-苯乙酮

    乙醇    30.00

    推进剂11    10.25

    （三氯-氟甲烷）

    推进剂12    29.75

    （二氯二氟甲烷）

    推进剂114    29.75

    （二氯四氟乙烷）

    将活性化合物溶于乙醇中，此溶液加入到推进剂11中，冷却至-30℃，并转移到一灌充器中。然后将所需量装入一个容器中，用冷灌注法或加压法将预先混合好的推进剂12和114进一步灌注入。最后将阀门元件安装在容器上。

    实例152

    每片含有60毫克有效成分的片剂由下列步骤制成：

    7-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基-苯氧基）    60毫克

    -2，2-二甲基-庚酸

    淀粉    45毫克

    微晶纤维素    35毫克

    聚乙烯吡咯烷酮    4毫克

    （10%水溶液）

    羧甲基淀粉钠    4.5毫克

    硬脂酸镁    0.5毫克

    滑石粉    1毫克

    总计    150毫克

    将有效成分、淀粉和纤维素过45目网筛（美国）并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与该粉末混合而后过14目网筛（美国）。这样制得的颗粒在50-60℃干燥并过18目网筛（美国）。然后将预先通过60目网筛（美国）的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉加入到颗粒中，混合后，在压片机上压成每片重150毫克的片剂。

    实例153

    各含有80毫克药物的胶囊如下制备：

    2-羟基-4-〔6-（甲基磺酰基）-    80毫克

    己氧基〕-5-乙基苯乙酮

    淀粉    59毫克

    微晶纤维素    59毫克

    硬脂酸镁    2毫克

    总计    200毫克

    将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目网筛（美国），按每200毫克量填入硬质胶囊中。

    实例154

    各含有225毫克有效成分的栓剂由下列方法制备：

    5-〔4-（4-乙酰基-2-乙基-5-羟基-苯氧基）    225毫克

    丁基〕-2H-四唑-2-乙酸，钠盐

    不饱和或饱和脂肪酸甘油酯加至    2，000毫克

    将有效成分通过60目网筛（美国），并悬浮于预先用所需最小热度熔化的脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倾入标定为2克容量的栓模中，放冷。

    实例155

    每5毫升剂量含50毫克药物的悬浮剂制备如下：

    5-（4-乙酰基-5-羟基-2-烯丙基-    50毫克

    苯氧基）戊腈

    羧甲基纤维素钠    50毫克

    糖    1克

    尼泊金M    0.05毫克

    尼泊索    0.03毫克

    芳香剂    适量

    色素    适量

    纯化水    加至    5毫升

    药物通过45目网筛（美国），与羧甲基纤维素钠、糖和一部分水混合形成悬浮液。用一些水溶解和稀释尼泊金等、芳香剂、色素，并在搅拌下加入到悬浮液中。然后加入足量水至所需体积。