一种制备腺苷的方法 【发明领域】
本发明涉及有机合成领域，具体而言，本发明提供了一种以三酰基肌苷为原料，通过卤化、吡啶化、氨解直接制备得腺苷以及其各种结晶的方法。
背景技术
腺苷作为改善冠脉循环的药物以及合成ATP(腺苷三磷酸)、cAMP(环磷腺苷)、Ara-A(阿糖腺苷)的主要原料，其市场前景较为广阔。其合成方法在J.Chem.Soc.1948，967页，Angew.Chem.Intl.Ed.14卷，421页(1975)，《精细化工》2001年18卷第6页，《有机药物合成法》(陈芬儿主编)675页均有报道。但上述路线所选原料难得，操作步骤长，产率低，对设备要求较高(很多都涉及高温高压反应)，不适于工业化生产。
关于以肌苷为起始原料制备腺苷的报道有J.Amer.Chem.Soc.Vol.80，1669～1675页(1958)以及江苏·启东藤尚生化有限公司申请的中国专利(申请号01123886.0)。前者介绍的是肌苷(IR)经苯基保护后，通过硫代反应，在6-位接上-SH基，然后甲硫化，再在CH3OH-NH3体系中加压氨解制得腺苷，后者是肌苷乙酰化后，再经Vilsmeier试剂氯化，然后在液氨中高压氨解，得腺苷的路线。前者步骤长，难度大，收率低，且环境污染大。后者对氯化试剂有特殊要求，且两者均要在高压条件下氨解，对设备要求高，工业生产难度大。
发明目的
本发明的目的是提供了一种将三酰基肌苷经卤化、吡啶化形成式(II)化合物，然后直接经过氨解制备腺苷的方法。
【发明内容】
本发明以2’，3’，5’-三酰基肌苷(其制备方法可参照Chem.Ber.(1947)40页或Can.J.Chem.1981，51，2605)为起始原料，经卤化、吡啶化、氨解制得腺苷。
本发明采用常温、常压的条件反应，对设备要求不高，溶剂使用量小，且可回收套用40～50％，大幅度降低了生产成本及工业化生产难度。
本发明通过对腺苷结晶溶剂的种类、用量和结晶温度、时间的选择和控制，能得到如针状、柱状等晶型的产品。
其反应路线如下：
其中：X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分别选自C1～C6的烷酰基，苯甲酰基，优选R1＝R2＝R3＝乙酰基。
具体步骤为：
(1)将2’，3’，5’-三酰基肌苷(优选R1＝R2＝R3＝乙酰基)加到吡啶中，冷却，加入卤化试剂，反应得式(II)的化合物。其中卤化试剂可以选自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、PBr3或者它们的混合物，优选SOCl2和POCl3；反应温度为40～70℃，最好为50～60℃；反应时间为5～15小时，最好为5～8小时；反应结束以醇类溶剂稀释，如甲醇、乙醇等；该步骤无需分离纯化得到式II化合物，而是可以将产物直接用于下一步氨解；卤化和吡啶化可以为同一反应步骤，吡啶既为反应溶剂，又作为反应物参加反应；优选卤化试剂与式(I)化合物的摩尔数比为1～3.5，吡啶与式(I)化合物的摩尔数比为5～20。
(2)在式(II)化合物的醇溶液中通入氨反应，得到腺苷粗品。氨解反应温度为0～30℃，最好为0～10℃；反应时间5～20小时，最佳为10～20小时；氨解压力为1～10atm，优选为1～3atm，最优选常压；溶剂体积为5～20倍，最好为8～10倍。氨解结束，过滤得腺苷粗品；氨解可以在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它们地混合物的溶剂中进行。
(3)腺苷粗品以适量溶剂溶解，结晶精制得符合USP26版的腺苷。所用溶剂可以采用选自乙醇、甲醇、丙酮、水的单组份体系或其任意多组份的混合体系为，溶剂与粗品重量比为7～15，优选10～12；结晶过程的优选温度为-10～10℃；通过对比研究表明，结晶前浓缩掉部份溶剂，例如结晶前要浓缩掉1/10～4/5体积的溶剂，可得针状、柱状或片状结晶产物，且能提高产率。
本发明的方法，原料易得，反应条件温和，对设备要求低，操作难度小，收率高，生产成本低，适于工业化大批量生产。
下面通过实例进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例
实例1：腺苷的制备
于反应瓶中投入吡啶1000ml、2’，3’，5’-三乙酰肌苷200g，冰水降温，滴加100ml SOCl2，滴加完后，水浴保温60℃，反应7小时，冷至20℃，冰浴冷却下将反应液加到2000ml无水甲醇中，加完后，冰浴冷却、搅拌下通NH3，10℃反应10小时，常压蒸馏反应液至内温90℃，停止蒸馏，冷冻12小时(0℃以下)，减压抽滤得粗品。以15倍粗品重量的水-乙醇(V/V＝1∶1)，将粗品加热溶清，以活性炭脱色，过滤，0～5℃冷冻结晶12小时以上，过滤，烘干，所得产品为针状结晶的腺苷80g，收率60％，mp：233～238℃。