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凝血酶抑制剂的前体药物
    本发明涉及药理学活性五元杂环脒的前体药物，在体内由它产生的作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，其制备方法及其作为药物的用途。本发明还涉及含这些化合物的前体药物作为活性成分的药物组合物，以及这些化合物作为凝血酶抑制剂、抗凝剂和抗炎剂的用途。

    凝血酶属于丝氨酸蛋白酶并作为末端酶在凝血链锁反应中起核心作用。内源性和外源性凝血链锁反应都通过多个放大步骤导致由凝血酶原产生凝血酶。然后血纤蛋白原被凝血酶催化裂解为血纤蛋白，引发凝血和血小板凝集，依次由于血小板因子3和凝血因子XIII以及大量活性介体的结合，提高了凝血酶的形成。

    在动脉白血栓和静脉红血栓的形成过程中，凝血酶的形成和作用是关键所在，因此它是药物作用的潜在有效部位。与肝素相比，凝血酶抑制剂能独立于辅助因子，同时彻底游离凝血酶和结合在血小板上的凝酶的作用。它们能预防经皮冠状动脉成形术(PTCA)细胞溶解后血栓栓塞的急性阶段，并作为体外循环(心肺，血透析)的抗凝剂。它们一般还可用于预防血栓，例如外科手术后。

    已知，合成精氨酸衍生物通过与蛋白酶凝血酶的活性丝氨酸残基相互作用影响凝血酶的酶活性。基于Phe-Pro-Arg、N末端氨基酸是D形式地肽被证明是特别有利的。D-Phe-Pro-Arg异丙基酯被描述为一种竞争性凝血酶抑制剂(C.Mattson等，Folia Haematol，109(1983)43-51)。

    WO 94/29336、EP0610459和WO 95/23609，WO 95/35309，WO 97/23499和WO 98/06740代表了进一步发展，其中胍丁胺被芳基脒残基代替。

    EP0672658不仅描述了具有胍丁胺或苄脒残基的凝血酶抑制剂，还描述了具有脒基噻吩的凝血酶抑制剂(实施例65)。

    WO 98/06741，WO 99、37611和WO 99/37668描述了五元杂环脒的凝血酶抑制剂。

    尽管这些化合物具有显著的抗血栓形成的作用，但在口服或肠胃外给药后有利于改善其药代动力学性质。

    特别地，以下的药代动力学性质是期望的：

    I、改善胃肠道的吸收以获得高生物利用率

    II、通过恒定吸收的方式使生物利用率的个体间和个体内差异最小。

    III、获得在一定期间内尽可能为常数的与治疗相关的活性水平。关于治疗广度，有必要使在该期间的血浆浓度尽可能为常数，因为太大的变化会导致不良的副作用。如果该活性化合物的血浆浓度太高，预期会出血；如果该浓度太低，则血栓形成的风险增大。

    IV、延长该活性化合物的作用持续时间。活性化合物理解为与必须首先转化为活性代谢化合物的物质(前体药物)相比较的药理学活性物质(药物)。

    该前体药物相对于这些药物的进一步的优点在于药物的高局部浓度不会在靶部位以外发生。而且使具有较小选择性的药物的副作用最小化，例如，在胃肠道中，如果药物必须在胃肠道之后或期间通过代谢而形成，则不会进一步抑制丝氨酸蛋白酶。

    本发明的目的在于通过适宜的前体药物，改善在WO 98/6741中特别提到的凝血酶抑制剂的药代动力学性质。

    本发明涉及式I的化合物：

    其中A、B、D、E、G和K具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1-OOC-CH(C2H5)-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)2-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N-(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3互不相同，为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-3-烷基或者R2和R3共同形成C4-6-亚烷基链，

    其中，

    R1：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C4-烷基-，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或者R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团

    或者

    R1：R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-(CO)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，这两个R1C基团相互独立，为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，R2和R3共同形成C4-C6-烷基链，B为

    其中，

    p为0、1，

    R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-、其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C6-环烷基或环己基-CH2-、

    R5为H-，

    R6为H-、C1-8-烷基、C7-C12-二环烷基或C10-三环烷基、可携带至多3个相同或不同的选自C1-4-烷基、CF3-、C1-4-烷氧基、F-或Cl-的基团的苯基、或可携带至多4个相同或不同的选自C1-4-烷基的C3-8-环烷基，或其环上的一或两个C-C单键可被C＝C双键取代，或可稠合一个苯环，

    R7为H-、C1-8-烷基、可携带至多3个相同或不同的选自C1-4-烷基、CF3-、C1-4-烷氧基、F-或Cl-的基团的苯基、或可携带至多4个相同或不同的C1-4-烷基的C3-8-环烷基，

    R8为H-、CH3-，

    E为D为其中，X＝S、O，Y＝CH、C-CH3、C-Cl、C-CF3和Z＝CH、C-CH3、C-Cl、C-CF3或X＝S、O    Y＝N    Z＝CH、C-CH3、C-CF3或X＝S、O    Y＝CH、C-CH3、C-CF3  Z＝N，或D为其中，X＝S、OY＝CH、C-CH3和C-CF3Z＝CH、C-CH3、C-Cl和C-CF3或X＝O     Y＝N    Z＝CH、C-CH3、C-CF3或X＝O、S  Y＝CH、C-CH3、C-CF3   Z＝N

    G：-H、-OH、-OR18、-OC(O)R19、-C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，

    其中，

    R18：为C1-8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳香基或C1-C6-烷基苯基，其中每一种可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2或C1-C4-烷氧基的基团，

    R19：为-C1-3-烷基、-苯基，

    R20：为-C1-8-烷基、-CH2CCl3、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-C3-C8-环烷基、-苯基或-C1-C3-烷基苯基，其中每一种可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、或C1-C4-烷氧基的基团，或为CH2O-C(O)R10a、-CH(CH3)O-C(O)R10a，其中R10a可以是C1-C10-烷基、-苯基、苄基、C3-C8-环烷基或-CH2-环己基，或-C(R10b)2-CH2-O-(O)C-R10c，其中两个R10b相互独立为H、CH3或乙基，而R10c为-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-C3-C8-环烷基或-C1-C4-烷基，

    K：H，

    或G和K共同形成-C(O)O-、-C(O)S-.、-C(S)S-或C(S)O-基团，

    其结构异构体或其与生理学上耐受酸形成的盐，

    其中适用以下规则，同时保留D的含义；

    (i)

    当E为II或III，而G和K为H时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-CH(C2H5)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，其中R2和R3相互独立为H或C1-C6-烷基、或C3-8-环烷基，或R2和R3共同形成C4-6亚烷基链，

    其中，

    R1为C7-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-，所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12二环烷基、C10三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中两个R1c基团相互独立为H、CH3或C2H5，和R2具有以上给出的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-烷基链，

    B为

    其中，

    p为0、1，

    R4为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-C8环烷基、苯基-C1-C4-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，

    而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    (ii)

    当E为II或III，而G和K为H时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-(CH2)2-6-，

    其中，

    R1：为H-、C1-C6-烷基、芳香基或苯基-C1-C4-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，

    B为

    其中，

    p为0、1，

    R4为R9OOC-，其中R9＝C7-16-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，

    而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    (iii)

    当E为II或III，而G为-OH、-OR18、-OC(O)R19、C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，其中R18、R19和R20具有与以上相同的含义，而K为H，或G和K共同形成C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)S-或-C(S)O-基团时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基或C3-8-环烷基，或者R2和R3共同形成C4-6-烷基链，

    其中，

    R1：为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基，

    R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)，C7-12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，

    或

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中两个R1c基团相互独立为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-烷基链，B为

    其中，

    p为0、1，

    R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、环己基或环己基-CH2-，而

    R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    (iv)

    当E为IV、V或VI，而G为H或OH和K为H时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基、C3-8-环烷基或R2和R3共同形成C4-6-烷基链，

    其中，

    R1：为C7-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基，所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C[-O-CH2-CH2]9(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或者

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1a)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中的两个R1c基团可以相互独立为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，

    其中，R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-烷基链，

    B

    其中，

    p为0、1，

    R4为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、苯基-C1-C4-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-、

    而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    (v)

    当E为IV、V或VI，G为H或OH而K为H时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-(CH2)2-6-，

    其中，

    R1：为H-、C1-C6-烷基、芳香基或苯基-C1-C4-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，

    B为

    其中p为0、1，

    R4为R9OOC-，其中R9＝C7-16-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-、其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，

    而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    (vi)

    当E为IV、V或VI，而G为-OR18、-OC(O)R19、C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，其中R18、R19和R20具有与以上相同的含义，而K为H，或G和K共同形成-C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)S-或-(S)O-基团时，A和B具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-CH2-CH2-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或R2和R3共同形成C4-6-亚烷基链，

    其中，

    R1：为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    R1a为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，

    或

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中的两个R1c相互独立为H、CH3或C2H5，R2具有上述含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，

    B为

    其中，

    p为0、1，

    R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-C-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，

    而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；

    及其生理学上耐受的盐。

    B代表的氨基酸衍生物优选D结构，E代表的氨基酸衍生物优选L结构。

    上述的化合物属于下列三组物质：

    ·第一组包括物质本身仅有微弱的抗血栓形成作用但在器官内转化为活性物质(G等于H)的凝血酶抑制剂的前体药物(如G等于-OH、-OR18、-COOR20等)。这些是组(iii)和(vi)的化合物，部分是组(iv)和(v)的化合物。这些前体药物的优点在于其在器官中改善的药代动力学和药效学表现。

    ·第二组包括作为前体药物已具有凝血酶抑制作用的凝血酶抑制剂的前体药物(如A等于R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-等，同时G等于-H)。在器官中形成的有效物质(药物；A等于HOOC-CH2-、HOOC-CH2-CH2-、HOOC-CH(CH3)-等，G等于-H)也表现出凝血酶抑制作用。这些部分是组(i)、(ii)、(iv)和(v)的化合物。这些前体药物的优点在于其在器官中改善的药代动力学和药效学表现。其中的G为-OH、-OR18、-COOR20等，同时A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-等的化合物为双前体药物，它在器官中通过转化两个前体药物组而转化为各自的药物(G为-H，A为HOOC-CH2-等)。

    ·第三组包括本身表现出抗凝血酶作用的凝血酶抑制剂(如A等于C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3-S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-，R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，同时G等于-H)。这些化合物包括在组(i)中。

    在优选的式I的化合物中，A、B、D、E、G和K具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3NC-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或R2和R3共同形成亚丁基或亚戊基链，

    其中，

    R1：为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基-、C10-三环烷基-、C5-C8-环烷基-、C5-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C6-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    R1a：为H-、C1-C16-烷基、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C5-C8-环烷基、C5-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团，

    或

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C5-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C5-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C5-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，其中的两个R1c基团相互独立为H、CH3或C2H5，和R2具有上面给出的含义，

    或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成亚丁基或亚戊基链，

    B为

    其中，

    p为0、1，

    R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH-(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，

    R5为H-，

    R6为C1-8-烷基、C5-8-环烷基，它可携带至多四个甲基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、降冰片基、金刚烷基、2，3-二氢化茚基、十氢萘基，

    R7为H，

    R8为H，

    E为D为

    R14：为H、CH3、Cl

    R15：为H、CF3，

    R17：为H、CH3、CF3，

    G：H、-OH、-OR18、-OC(O)R19、-C(O)OR20，

    其中，

    R18：为-C1-8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、可携带至多3个CH3、CF3、F、Cl或甲氧基的-C1-C3-烷基苯基，

    R19：为-C1-3-烷基，

    R20：为-C1-8-烷基、-CH2CCl3、-C1-C3-烷基-C5-C8-环烷基、-C5-C8-环烷基、-苯基或-C1-C3-烷基苯基，除了H之外的每一种基团可选择携带至多3个CH3、CF3、F、Cl或甲氧基，为-CH2O-C(O)R10a、-CH(CH3)O-C(O)R10a，其中R10a可以是-C1-C8-烷基、-苯基、-苄基、-C5-C8-环烷基或-CH2-环己基，或-C(R10b)2-CH2-O-(O)CR10，其中R10b基团可以相互独立为H或CH3，而R10c为-C1-C3-烷基-C5-C8-环烷基、-C5-C8-环烷基或-C1-C4-烷基，

    或

    K为H，或G和K共同形成-C(O)O-或-C(O)S-基团。

    在特别优选的式I的化合物中，A、B、D、E、G和K具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2R3N(O)C-CH2-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，其中R2和R3相互独立为H或C1-C4-烷基，

    其中，

    R1：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基、C5-C8-环烷基、C5-C8-环烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C3-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    或

    R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C5-C8-环烷氧基或苯基-C1-C3-烷基，其中的两个R1c基团相互独立为H或CH3，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成亚丁基或亚戊基链，

    B为

    其中，

    p为0、1，

    R4为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C5-8环烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10cC(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基，

    R5为H-，

    R6为C1-8-烷基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、降冰片基、金刚烷基、2，3-二氢化茚基、十氢萘基，

    R7为H，

    R8为H，

    E为

    D为

    其中，

    R14：为H、CH3、Cl

    G：H、-OH、-OR18、-C(O)OR20，

    其中，

    R18：为-C1-8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、可选择携带至多3个CH3、CF3、F、Cl或甲氧基的-C1-C3-烷基苯基，

    R20：为-C1-8-烷基、-C1-C3-烷基-C5-C8-环烷基、-C5-C8-环烷基或-C1-C3-烷基苯基，可选择携带至多3个CH3、CF3、F、Cl，或甲氧基，或-CH2O-C(O)R10a、-CH(CH3)O-C(O)R10a，其中R10a可以是-C1-C4-烷基、-苄基、-C5-C8-环烷基或-CH2-环己基，

    K为H，

    或

    G和K共同形成-C(O)O-或-C(O)S-基团。

    在很特别优选的式I的化合物中，A、B、D、E、G和K具有以下含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-4-、H2N-(CH2)2-3-、CH3-NH-(CH2)2-3-、(CH3)2N-(CH2)2-3-、H2NSO2-(CH2)2-4-、CH3-NHSO2-(CH2)2-4-，

    其中，

    R1：为H-、C1-C8-烷基-、C5-C8-环烷基-、C5-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl或甲氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C3-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，

    或

    R1：为R1b-C(O)O-CH2-、R1b-C(O)O-CH(CH3)-，其中R1b可以是C1-C4-烷基-、C5-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-或C5-C8-环烷氧基-，

    B其中，p为0、1，R4为H-，R5为H-，R6为环戊基、环己基、环庚基，R7为H，R8为H，E为D为

    其中，

    R14：为H、CH3、Cl，

    G：为-OH、-C(O)OR20，

    其中，

    R20：为-C1-8-烷基、C1-C3-烷基-C5-C8-环烷基、-C5-C8-环烷基，

    K为H。

    在很特别优选的式I化合物中，A、B、D、E、G和K具有以下的含义：

    A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-

    其中，

    R1：为C1-C8-烷基-、C5-C8-环烷基-、C5-C8-环烷基-CH2-烷基-，所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自CH3或甲氧基的基团，其中，p为0、1，R4为H-，R5为H-，R6为环己基，R7为H，R8为H，ED为G：为-OH，K为H。很特别优选以下的物质： 1.CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 2.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 3.nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 4.iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 5.nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 6.tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 7.iBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 8.nPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 9.iPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 10.neoPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 11.nHexOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 12.cHex-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 13.nHeptOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 14.nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 15.cOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 16.BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 17.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 18.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 19.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 20.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 21.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 22.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 23.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 24.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 25.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 26.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 27.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 28.EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 29.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 30.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 31.iPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 32.nBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 33.tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 34.iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 35.nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 36.iPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 37.neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 38.nHexOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 39.cHex-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 40.nHeptOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 41.nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 42.cOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 43.BnOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 44.AdaOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 45.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 46.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cna-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 47.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 48.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 49.AdaOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 50.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 51.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 52.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 53.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OMe)]-thioph 54.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[2-am-(OMe)]-thioph 55.EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OMe)]-thioph 56.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OMe)]-thioph 57.CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 58.nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 59.iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 60.nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 61.nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 62.iBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 63.nPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 64.iPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 65.neoPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 66.nHeptOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 67.nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 68.nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 69.cOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 70.BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 71.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 72.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 73.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 74.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 75.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 76.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 77.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 78.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 79.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OMe)]-thioph 80.tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OMe)]-thioph 81.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 82.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 83.EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 84.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 85.iPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 86.nBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 87.tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 88.iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 89.nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 90.nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 91.iPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 92.neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 93.nHexOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 94.cHex-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 95.nHeptOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 96.nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 97.cOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 98.BnOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 99.BnOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 100.AdaOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 101.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 102.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 103.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 104.AdaOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 105.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 106.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 107.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 108.CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 109.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 110.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 111.nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 112.iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 113.nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 114.tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 115.tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 116.iBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 117.nPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 118.iPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 119.nHexOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 120.neoPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 121.nHexOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 122.cHex-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 123.nHeptOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 124.nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 125.cOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 126.BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 127.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 128.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 129.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 130.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 131.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 132.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 133.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 134.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 135.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 136.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 137.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 138.nBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 139.iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 140.nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 141.nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 142.iPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 143.nHeptOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 144.nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 145.cOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 146.BnOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 147.BnOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 148.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 149.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 150.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 151.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OMe)]-thiaz 152.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OMe)]-thiaz 153.EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OMe)]-thiaz 154.nBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OMe)]-thiaz 155.HOOC-CH2-N-(CO2CH2cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 156.HOOC-CH2-N-(CO2cOct)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 157.HOOC-CH2-N-(CO2cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 158.HOOC-CH2-N-(CO2CH2cHex)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 159.HOOC-CH2-N-(CO2cOct)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 160.HOOC-CH2-N-(CO2cHex)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 161.HOOC-CH2-N-(CO2CH2cHex)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 162.HOOC-CH2-N-(CO2cOct)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 163.CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[5-am-(OH)]-thiaz 164.EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[5-am-(OH)]-thiaz 165.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[5-am-(OH)]-thiaz 166.nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[5-am-(OH)]-thiaz 167.CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-3-Me-[2-am-(OH)]-thioph 168.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-3-Me-[2-am-(OH)]-thioph 169.nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-3-Me-[2-am-(OH)]-thioph 170.CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me-[3-am-(OH)]-thioph 171.EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me-[3-am-(OH)]-thioph 172.nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me-[3-am-(OH)]-thioph 173.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 174.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 175.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 176.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 177.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 178.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 179.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(H)]-thioph 180.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 181.AdaOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 182.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 183.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 184.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 185.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 186.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(H)]-thioph 187.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 188.AdaOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 189.cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 190.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 191.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 192.CH3-(CH2)10OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 193.CH3-(CH2)15OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(H)]-thiaz 194.cPent-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 195.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 196.cHex-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 197.cPent-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 198.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 199.cHex-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 200.cHex-CH2-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 201.cPent-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 202.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 203.cHex-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 204.cPent-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 205.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 206.cHex-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 207.cHex-CH2-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 208.cPent-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 209.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 210.cHex-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 211.cPent-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 212.cPent-CH2-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 213.cHex-OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 214.cHN4C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 215.cHN4C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 216.cHN4C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 217.cHN4C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 218.cHN4C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 219.cHN4C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 220.HONH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 221.HONH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 222.HONH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 223.HONH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 224.HONH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 225.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 226.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 227.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 228.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 229.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 230.cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 231.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 232.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 233.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 234.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 235.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 236.iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 237.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 238.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 239.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 240.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 241.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 242.CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 243.NH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 244.NH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 245.NH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 246.NH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 247.NH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 248.NH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 249.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 250.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 251.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 252.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 253.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 254.c(CH2)5N-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 255.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 256.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 257.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 258.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 259.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 260.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 261.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 262.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 263.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 264.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 265.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 266.N-Me-4-Pip-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 267.NH2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 268.NH2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 269.NH2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 270.NH2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 271.NH2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 272.NH2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 273.(CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 274.(CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-C2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 275.(GH3)2N-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 276.(CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 277.(CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 278.(CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 279.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 280.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 281.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 282.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 283.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 284.CH3-NH-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 285.CH3-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 286.CH3-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 287.CH3-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 288.CH3-sO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 289.CH3-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 290.CH3-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 291.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 292.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 293.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 294.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 295.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 296.CH3-O-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 297.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 298.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 299.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 300.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 301.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 302.CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 303.H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 304.H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 305.H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 306.H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 307.H2N-sO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 308.H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 309.(CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 310.(CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 311.CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 312.(CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 313.(CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CHx-5-[3-am-(OH)]-thioph 314.(CH3)3C-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thiopoh 315.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 316.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 317.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 318.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 319.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 320.(CH3)3C-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 321.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 322.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 323.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 324.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 325.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 326.cHex-O-CO2-CH2-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 327.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 328.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 329.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 330.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 331.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 332.cHex-O-CO2-CH(CH3)-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 333.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 334.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 335.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 336.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 337.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 338.cHex-OCO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 339.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 340.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz 341.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 342.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph 343.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph 344.C2H5-O-CO-C(CH3)2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph

    缩略词表：Adaala                金刚烷基丙氨酸Adagly：              金刚烷基甘氨酸AIBN：                偶氨二异丁睛Ac：                  酰基Ala：                 丙氨酸am：                  脒基Asp：                 天冬氨酸Aze：                 氮杂环丁烷羧酸Bn：                  苄基Boc：                 叔丁氧羰基Bu：                  丁基c-pent：              环戊基Cbz：                 苄氧羰基C(CH2)5N-：       N-哌啶基Cha：                 环己基丙氨酸Chea：                环庚基丙氨酸Cheg：                环庚基甘氨酸cHN4C-              四唑基-(3-四唑基-或5-四唑基)Chg：                 环己基甘氨酸Cog：                 环辛基甘氨酸Cpa：                 环戊基丙氨酸Cpg：                 环戊基甘氨酸TLC：                 薄层色谱DCC：                 二环己基碳二亚胺DCh：                 二环己基丙氨酸DCha：                二环己基胺DCM：                 二氯甲烷Dep：                 4，5-二脱氢-2-哌啶酸DMF：                  二甲基甲酰胺DIPEA：                二异丙基乙胺Dpa：                  二苯基丙氨酸Et：                   乙基Eq：                   等价物Gly：                  甘氨酸fur：                  呋喃ham：                  羟基脒基HOSucc：               羟基琥珀酰亚胺HPLC：                 高效液相色谱iPr：                  异丙基Me：                   甲基MPLC：                 中压液相色谱MTBE：                 甲基叔丁基醚NBS：                  N-溴代琥珀酰亚胺N-Me-4-Pip-OH：        N-甲基-4-哌啶基醇Nog：                  降冰片基甘氨酸Oxaz：                 噁唑Ph：                   苯基phe：                  苯丙氨酸Pic：                  2-哌啶酸PPA：                  丙基膦酸酐Pro：                  脯氨酸Py：                   吡啶Pyr：                  3，4-脱氢脯氨酸Pyraz：                吡唑Pyrr：                 吡咯RT：                   室温RP-18                  反相C-18t：                   叔tBu：                 叔丁基tert：                叔TBAB：                四丁基溴化胺TEA：                 三乙胺TFA：                 三氟乙酸TFAA：                三氟乙酸肝thiaz：               噻唑thioph：              噻吩TOTU：                四氟硼酸O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基

                      氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓Z：                   苄氧羰基npent：               正戊基neopent：             新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)nHex：                正己基cHex：                环己基nOct                  正辛基O-p-Me-Bn：           对甲苄氧基-MeO-tetraethoxy：     甘醇基单甲醚

    说明书和权利要求书中各个取代基的定义如下：

    术语“环烷基”本身或作为其它取代基的一部分，包括饱和的，含有所示的碳原子数，并且其中至多有两个CH2基团被氧、硫或氮原子取代的饱和环烃基。C3-8-环烷基指具有3-8个碳原子的饱和脂肪环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、环己基甲基、环庚基或环辛基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。优选不含杂原子的取代的环烃。

    术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，指线性或分枝的，各种长度的烷基链基，它可以是饱和或不饱和的，并且其中至多有5个CH2基团被氧、硫或氮原子取代。在后一情况下，杂原子彼此被至少两个碳原子彼此分开。因此，例如C1-4烷基为：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、1-丁-2-烯基、2-丁基，C1-6-烷基例如C1-4-烷基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基或3，3-二甲基丁基，C1-8-烷基为除C1-4-烷基所给的基团外，还有例如C1-6-烷基、庚基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基或辛基。优选不具有杂原子的直链或分枝的饱和烷基。

    术语“烷氧基”本身或作为其它取代基的一部分，指线性或分枝的，各种长度的烷基链基，它可以是饱和或不饱和的，并且通过氧原子结合到各自的母化合物上。因此，C1-4-烷氧基为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。

    术语“芳香基”本身或作为其它取代基的一部分，包括单-、双-或三环芳香烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基、2，3-二氢化茚基、蒽基、菲基。

    式I的化合物可以本身或以其与生理学上耐受的酸的盐的形式存在。该类型的酸的实例为：盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、羟基琥珀酸、硫酸、戊二酸、天门冬氨酸、乙酰甲酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗坏血酸和乙酰甘氨酸。

    式I的新化合物可以用于以下适应症：

    -病理机制为直接或间接源于凝血酶的蛋白水解作用的疾病；

    -病理机制为受体的凝血酶依赖性活化和信号传导的疾病；

    -与体细胞中基因表达的刺激(例如，由PAI-1、PDGF(血小板衍生生长因于)、P-选择蛋白、ICAM-1、组织因子)或抑制(例如，在平滑肌细胞中NO合成)有关的疾病；

    -由凝血酶的致有丝分裂作用导致的疾病；

    -由上皮细胞(如血管内皮细胞)的收缩性和渗透性的凝血酶依赖性变化造成的疾病；

    -凝血酶依赖性血栓栓塞如深层静脉栓塞、肺栓塞、心肌或脑梗塞、动脉原纤维形成、旁路闭塞；

    -弥漫性血管内凝血(DIC)；

    -用血栓溶解剂如链激酶、尿激酶、尿激酶原、t-PA、APSAC、得自动物唾液腺的纤溶酶原活化剂以及所有这些物质的重组和变异形式进行联合药物治疗时，再闭塞及为了降低再灌注的时间；

    -PTCA后早期再闭塞和晚期再狭窄的出现；

    -平滑肌细胞的凝血酶依赖性增殖；

    -在CNS中活性凝血酶的蓄积(如在早老性痴呆中)；

    -肿瘤生长及防止肿瘤细胞的粘着和转移。

    这些新化合物特别用于治疗和预防凝血酶依赖性血栓栓塞如深度静脉血栓形成、肺栓塞、心肌或脑梗塞和不稳性心绞痛，还可于治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。它们还适合与溶解血栓药如链激酶、尿激酶、尿激酶前体、t-PA、APSAC和其它纤溶酶原活化剂联合治疗来减少再灌注时间和延长再闭塞时间。

    进一步优选的使用范围是预防在经皮透射冠状血管成形术之后凝血酶依赖性早期再闭塞和晚期再狭窄，预防凝血酶诱发的平滑肌细胞增生，预防ZNS中活性凝血酶的蓄积(例如在早老性痴呆疾病中)、肿瘤控制和预防导致粘连和肿瘤细胞转移的机理。

    本发明的化合物可以以常规的方式口服。还可以采用蒸汽或喷雾通过鼻咽腔进行给药。

    剂量取决于患者的年龄、症状和体重以及给药的方式。一般来说，每人的活性物质的日剂量为，口服给药约10-2000mg。此剂量可每天以2至4个单剂量形式使用或以缓释形式给药一次。

    该新化合物的给药可以是常规的给药剂型中的固体或液体的形式如包衣或(薄膜)包衣的片剂、片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液或喷雾剂。这些剂型以常规的方式制备。这些活性化合物可以与常规的药学助剂如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂分解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(cf.H.Sucker等人：PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical Technology)，Thiem-Verlag，Stuttgart，1978)一起处理。通常得到的给药剂型含0.1-99％重量的活性化合物。

    实验部分

    药理学试验

    口服药物的胃肠道(GIT)吸收率是该药物的一个重要的生物利用率因素。高生物利用率的先决条件是良好的吸收率。

    已有大量的体内模型用于研究肠内吸收。因此，通常使用人结肠腺癌细胞系HT-29、Caco-2和T84用于研究各种肠内转运过程(Madara et al.，Am.J.Physiol.1988，254：G416-G423；K.L.Audus et al，Pharm.Res.1990，7，435-451)。IEC-18细胞系还是作为研究亲水物质通过肠膜的渗透性的合适模型(Ma et al.，J.Lab.Clin.Med.1992 120，329-41；Duizer et al.，J.Contr.Rel.1997 49，39-49)。

    关于转运实验(Materials，Methods：see R.T.Borchardt，P.L.Smith，G.Wilson，Models for Assessing Drug Absorption andMetabolism，1st Edition，Plenum Press New York and London，1996，Chapter 2)，在Transwell聚碳酸酯膜上培养细胞17-24天。排列实验隔室以使膜分隔顶端隔室和底侧(basolateral)隔室。测定从顶端隔室经细胞层到底侧的试验物质的转运作为PH梯度的函数，如顶端(PH 6.0)→底侧(pH 8.0)。

    在用试验物质温育该细胞以后，在特定的时间间隔(如24小时)之后从顶端和底侧移出试样。采用HPCL(对比保留时间)和HPCLC-MS(阐明代谢产物)分析测定在两个隔室的每一个中所用试验物质和可能的代谢产物的含量。计算转运率。

    在这些试验得到的值的基础上，可以将试验物质分成以下种类：

    +++：非常良好的转运

    ++：良好的转运

    +：中等的转运

    在下表中，将所选择的实施例分成所述种类。

     实施例号                     转运

       2                           +

       10                          +

       11                          +++

       21                          ++

       25                          ++

       29                          ++

       33                          +++

    在大鼠体内的药代动力学和凝固参数

    将试验物质溶于等渗盐水溶液中，然后立即对清醒的SpragueDawley大鼠给药。静脉药团注射至尾静脉时的给药体积为1mg/kg，而对于管饲法经口给药，则为10ml/kg。如果没有另外指出，在口服21.5mg.kg-1或静脉内给予1.0mg.kg-1的试验物质或对应的赋形剂(对照)的1小时以后进行取血。在取血的5分钟之前，通过三次给予处在生理盐水溶液中的25％浓度的乌拉坦溶液(剂量g.kg-1i.p.)将动物麻醉。分离出颈动脉，插入导管并将血样(2ml)取至柠檬酸化管内(1.5份的柠檬酸盐和8.5份的血液)。在取样以后直接测定全血中ecarin凝固时间(ECT)。离心制备血浆以后，采用血凝度计测定血浆凝血酶时间和活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。

    凝固参数：

    Ecarin凝固时间(ECT)：在血凝度计(CL 8，球型，Bender &Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐血液温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的ecarin反应剂(Pentapharm)之后，测定形成纤维蛋白凝块的时间。

    活化的促凝血酶原激酶时间(APTT)：混合50μl柠檬酸盐血浆和50μl的PTT反应剂(Pathrombin，Behring)，并在血凝度计(CL 8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下温育2分钟。在加入50μl预热(37℃)的氯化钙之后，测定形成纤维蛋白凝块的时间。

    凝血酶时间(TT)：在血凝度计(CL 8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐处理的血浆温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的凝血酶反应剂(BoehringerMannheim)之后，测定形成纤维蛋白凝块的时间。

    在狗体内的药代动力学和凝固参数

    将受试物质溶于等渗生理盐水中，然后立刻施用于有意识的混血狗。静脉药团注射的给药体积为0.1ml/kg，而对于管饲法的给药体积为1ml/kg。在静脉给药1.0mg/kg之前或之后的5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300和360分钟(如果需要的话，还可以在给后的420、480分钟和24小时)时刻，或者在口服给药4.64mg/kg之前或之后的10、20、30、60、120、180、240、300、360、480分钟和24小时时刻，取静脉血样(2ml)放入到柠檬酸化管内。取样后立即测定全血的ecarin时间(ECT-ecarin凝块时间)。离心制备血浆后，采用凝固仪测定血浆凝血酶时间和活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。

    此外还测定抗-F IIa活性(ATU/ml)，并且通过生色(S-2238)凝血酶测定法，根据受试化合物的抗-F IIa活性，利用γ水蛭素和受试物质的标准曲线还可以测定受试物质在血浆中的浓度。

    试验物质的血浆浓度是计算药代动力学参数的基础，这些参数包括：最大血浆浓度时间(T max)、最大血浆浓度、血浆半衰期t0.5；曲线下面积(AUC)、受试物质的吸收部分(F)。

    凝固参数：

    ecarin时间(ECT)：将100μl柠檬酸处理过的血液在凝固仪(CL8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)内于37℃下温育2分钟。加入100μl预热(37℃)ecarin试剂(Pentapharm)，测定形成血纤蛋白凝块的时间。

    活化促凝血酶原激酶时间(APTT)：混合50μl柠檬酸处理过的血浆和50μl的PTT试剂(Pathrobin，Behring)，并在凝固仪(CL 8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)内于37℃下温育2分钟。加入50μl预热(37℃)的氯化钙后，测定形成血纤蛋白凝块的时间。

    凝血酶时间(TT)：在凝固计(CL 8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐处理的血浆温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的凝血酶反应剂(BoehringerMannheim)之后，测定形成纤维蛋白血块的时间。

    根据方案I-III制得式I的化合物。

    构件A、B、E和D优选分别合成并以适当保护的形式使用(见方案I-III)，它使用与所用合成方法相匹配的各种正交保护基(P或P*)。

    方案I

    (P＝保护基，(P)＝保护基或H)

    方案I描述了分子I的线性合成，该合成通过从P-D-L(L＝CONH2、CSNH2、CN)上除去保护性基团，将胺H-D-L偶联至N-保护氨基酸P-E-OH得到P-E-D-L，消除N-末端保护基得到H-E-D-L，偶联至N-末端保护的氨基酸P-B-OH得到P-B-E-D-L，随后用无保护或保护的(P)-A-U构件(U＝离去基团)偶联或烷基化或用(P)-A’-U(U＝醛、酮)进行还原烷基化或者用适当的(P)-A”-C＝C-衍生物进行Michael加成反应得到(P)-A-B-E-D-L。如果L为酰胺官能团，则可以在每一种情况的保护阶段通过三氟乙酰酐的脱水作用而将它转化为对应的腈官能团。结构类型I的噻吩脒、呋喃脒和噻唑基脒化合物的脒合成起始于对应的羧基酰胺、腈、硫羧基酰胺和羟基脒，在许多专利申请中描述了该合成(例如，参见WO 95/35309，WO96/17860，WO 96/24609，WO 96/25426，WO 98/06741，WO98/09950)。然后除去仍存在的保护基。

    方案II

    方案II描述了分子I的线性合成，该合成通过偶合、烷基化、还原氨基化或Michael加成H-B-P至适宜的无保护或保护的(P*)-A构件[(P*)-A-U(U＝离去基团)或(P*)-A’-U(U＝醛、酮)，或(P*)-A”-C＝C衍生物]得到(P*)-A-B-P。在消除C-末端保护基以得到(P*)-A-B-OH之后，与H-E-P偶合得到(P*)-A-B-E-P，再次除去C末端保护基得到(P*)-A-B-E-OH，与H-D-L*(L*＝CONH2、CSNH2、CN、C(＝NH)NH-R*；R*为氢原子或保护基)偶合得到(P*)-A-B-E-D-L*。与方案I类似地进行该中间产物的反应得到最终产物。羟基、烷氧基-或芳氧基脒(G＝OH、OR)的合成是通过适宜的腈或亚氨基硫酯盐与羟基胺盐酸盐或O取代的羟胺衍生物的反应进行的。然后通过酯交换或者从游离酸起始引入(P**)。为合成噁二唑酮(G和K共同形成COO-基团)，特别是3-取代的1，2，4-噁二唑-5-酮，在加入碱(如NaOH、吡啶、叔胺)下，将对应的偕胺肟与碳酸衍生物如碳酰氯、二-和三碳酰氯、羰基二咪唑或氯甲酸酯反应(R.E.Bolton et al.Tetrahedron Lett.1995，36，4471；K.Rehse，F.Brehme，Arch.Pharm.Med.Chem.1998，331，375)。

    方案III

    方案III描述了通过相应的合成制备化合物I的非常有效的途径。适当保护的构件(P*)-A-B-OH和H-E-D-L*互相偶合且所得中间体(P*)-A-B-E-D-L*类似于方案I和方案II反应得到最终产物。

    所用N-末端保护基为Boc、Cbz或Fmoc；C-末端保护基为甲基、叔丁基和苄基酯。脒保护基优选Boc和Cbz。如果该中间体含有烯属双键，则氢解除去的保护基不是合适的。

    根据肽化学(参见M.Bodanszky，A.Bodanszky″The Practiceof Peptide Synthesis″，2nd Edition，Springer verlagHeidelberg，1994)的标准条件进行所需的偶合反应和常规的保护基引入和消除反应。

    Boc保护基用二噁烷/HCl、二乙醚/HCl、二氯甲烷/HCl或TFA/DCM消除，而Cbz保护基通过氢解或HF消除，而Fmoc保护基采用哌啶消除。酯官能团皂化在醇溶剂或二噁烷/水中用LiOH进行，叔丁酯的裂解采用TFA或二噁烷/HCl。

    该反应通过TLC检测，一般使用如下的流动相：

    A.         DCM/MeOH                          95∶5

    B.         DCM/MeOH                          9∶1

    C.         DCM/MeOH                          8∶2

    D.         DCM/MeOH/50％HOAc                 40∶10∶5

    E.            DCM/MeOH       /50％HOAc                  35∶15∶5

    F.            环己烷/EA                                 1∶1

    如果指出的是通过柱色谱法分离，这些分离使用上述流动相在硅胶上进行。

    反相HPLC分离用乙腈/水和HOAc缓冲液进行。

    可以通过以下方法制备起始化合物。

    用于烷基化反应的构件A的例子为α-溴代乙酸叔丁酯、α-溴代乙酸金刚烷酯、β-溴代丙酸叔丁酯、α-溴代丙酸叔丁酯、α-溴代丁酸叔丁酯、α-溴代乙酸2，3-二甲基-2-丁酯、THP保护的溴代乙醇、N-叔丁基-α-溴乙酰胺和N，N-二乙基-α-溴乙酰胺。如果不能购买到所述叔丁基酯，可通过与G.Uray，W.Lindner，Tetrahedron，44 1988 4357-4362相似的方法制备。如果购买不到溴乙酸酯，可以利用溴乙酰溴与适宜的醇在加入碱吡啶下的反应来制备它。

    B构件：

    在文献中提供了很多的关于氨基酸一般的及特定的合成的可能性。特别是Houben-Weyl，E16d册/第一部分，406页往后提供了一个综述。

    通常使用的前体为二苯酮亚胺乙酸乙酯、乙酰氨基丙二酸二乙酯和异腈乙酸乙酯。

    制备了多种甘氨酸和丙氨酸的衍生物，例如，由异腈乙酸乙酯和适当的酮或醛开始(见H.-J.Prtorius，J.Flossdorf，M.-R.Kula Chem.Ber-1975，108，3079)。

    环辛基甘氨酸、2-降冰片基甘氨酸、金刚烷基甘氨酸、4-异丙基环己基-1-基丙氨酸、4-甲基环己基-1-基丙氨酸和4-甲基环己基-1-基甘氨酸的合成通过相应的2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯进行(U.Schllkopf和R.Meyer，Liebigs Ann.Chem.1977，1174)，该反应由异腈基乙酸乙酯与有关羰基化合物如环辛烷酮、2-降冰片酮、1-甲酰基金刚烷、1-甲酰基-1-甲基环己烷、1-甲酰基-4-异丙基环己烷、1-甲酰基-4-甲基环己烷和4-甲基-环己烷酮开始，通过下面的一般方法进行：

    2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯的一般合成方法：

    在0至-10℃，将100mmol异腈基乙酸乙酯在50ml THF中的溶液滴加到150毫升THF中的100毫摩尔叔丁醇钾中。在相同温度下，15分钟后，加入存在于50毫升THF中的100毫摩尔适当的羰基化合物，将反应混合物的温度慢慢升至室温，在旋转蒸发器中除去溶剂。将此残余物与50ml水、100毫升乙酸及100毫升DCM混合，并用DCM萃取产物。用硫酸钠干燥DCM相，在旋转蒸发器中除去溶剂。所得产物几乎是纯品，但如果需要，可进一步通过硅胶柱色谱(流动相：乙醚/石油醚混合物)进一步纯化。

    由2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯开始合成氨基酸盐酸盐的一般方法：

    将100毫摩尔2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯在200毫升冰酯酸中用Pd/C(10％)和氢气氢化至反应完全。然后，滤出催化剂，在旋转蒸发器中尽可能除去乙酸，并将此残余物在200毫升半浓的浓盐酸中回流5小时。在旋转蒸发器中除去盐酸，并将该产物在50℃下减压干燥，然后用乙醚洗涤几次。所得盐酸盐为浅色结晶。

    由18.9g(150mol)环辛酮得到25.0g环辛基甘氨酸盐酸盐。由16.5g(150mmol)2-降冰片酮开始得到26.6g 2-降冰片基甘氨酸盐酸盐.由19.7g(120mmol)1-甲酰基金刚烷得到26.0g金刚烷基丙氨酸盐酸盐。由12.6g(100mmol)1-甲酰基-1-甲基环己烷开始得到16.6gγ-甲基环已基丙氨酸盐酸盐。由16.8g(150mol)4-甲基环己酮开始得到25.9g 4-甲基环己基甘氨酸盐酸盐。用15g反式-1-甲酰基-4-甲基-环己烷得到18g反式-4-甲基-1-环己基丙氨酸盐酸盐。用9g 3，3-二甲基-1-甲酰基环己烷开始得到10g 3，3-二甲基-1-环己基丙氨酸盐酸盐。

    合成所需醛1-甲酰基-3，3-二甲基环己烷根据基于Moskal和Lensen(Rec.Trav-Chim.Pays-Bas 106(1987)137-141)的方法制备。

    在10分钟内，在-60℃将在正己烷中的正丁基锂(72毫升，115毫摩尔)溶液滴加到搅拌的异腈基甲基磷酸二乙酯(7毫升，105毫摩尔)在280毫升无水乙醚中的溶液中。再将此所得悬浮液在-60℃搅拌15分钟，并在10分钟内，加入3，3-二甲基环己酮(13g，105mol)在100毫升无水乙醚中的溶液，保持温度在-45℃以下。将此反应混合物的温度升至0℃并在此温度搅拌90分钟后，小心加入150-200毫升38％浓盐酸水溶液。室温下将此混合物剧烈搅拌15小时至彻底水解，分离出有机相并用水、饱和碳酸氢纳溶液和饱和氯化钠溶液各200毫升洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩除去溶剂。将所得残余物不经进一步纯化作为起始物用于氨基酸合成。

    BOC-(D)-α-甲基环己基丙氨酸

    将3.4g(12.2mmol)BOC-(D)-α-甲基-Phe-OH在100毫升甲醇中，在250mg于氧化铝上的5％Rh存在下，在10巴氢气中，在50℃，氢化24小时。过滤并除去溶剂得到2.8g BOC-(D)-α-甲基-Cha-OH。

    1H-NMR(DMS-d6，δ(ppm))：12(非常宽的信号，COOH)；1.7-0.8(25H；1.35(s，Boc)，1.30(5，Me))。

    通过与J.Y.L.Chung et al.(J.Y.L.Chung等，J.Org.Chem.1990、55，270)类似的方法合成Boc-(3-Ph)-Pro-OH。

    Boc-(D，L)Dch-OH的制备

    将Boc-(D，L)-Dpa-OH(1mmol)在12毫升甲醇中与催化剂量的5％Rh/氧化铝一起在5巴压力氢化。过滤并减压除去溶剂得到定量的产物。

    环庚基甘氨酸、环戊基甘氨酸、4-异丙基环己基甘氨酸和3，3-二甲基-环己基甘氨酸的制备

    按照H.J.Prtorius(H.J.Prtorius，J.Flossdorf，M.Kula，Chem.Ber-108(1985)3079)的方法，通过环庚酮、环戊酮、4-异丙基环己酮和3，3-二甲基环己酮分别与异腈乙酸乙酯反应制备这些氨基酸。

    H-D，L-Chea-OH的制备

    将4.0g由环庚基甲醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸环庚基甲酯(19.39mmol)与4.9g二苯酮亚氨基甘氨酸乙酯(18.47mmol)、8.9g干燥的碳酸钾细粉末(64.65mmol)和1g四丁基溴化铵(3mmol)在50ml干燥的乙腈中在惰性气体氛下一起回流10小时。然后滤出碳酸钾，将此滤液蒸发至干，并将此粗品直接与20ml 2N盐酸在40毫升乙醇中室温搅拌水解1.5小时。将此反应溶液稀释，然后在酸性条件下用乙酸乙酯萃取二苯酮，随后在碱性条件下(PH＝9)用DCM萃取H-D，L-Chea-OEt，并将此溶液用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。得到3.7g产物，约等于理论收率的95％。

    在每种情况下，将所述氨基酸通过常规方法在水/二噁烷中用二碳酸二叔丁基酯转变为Boc保护的形式，并随后用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶或通过硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚混合物)。

    Boc保护的氨基酸用作方案I中所示的B构件。

    某些情况下，所述氨基酸作为构件B也转变为相应的苄基酯并连接至适当保护的A构件上。在化合物的N-H官能团仍是自由的时，随后用Boc基团保护，通过氢化除去苄基酯基团，并通过结晶、成盐沉淀或柱色谱纯化构件A-B-OH。例如此途径通过如下用tBuOOC-Ch2(Boc)(D)Cha-OH为例子来说明。

    D-环己基丙氨酸苄基酯的合成

    将100g(481mODD-环己基丙氨酸盐酸盐、104g(962mmol)苄醇和109.7g(577mmol)对甲苯磺酸一水合物在2200毫升甲苯中的悬浮液在水分离器中慢慢加热至回流。在80-90℃观察到放出氯化氢并此悬浮液溶解得到清澈的溶液。当不再有水分离出时(约4小时)，蒸馏出500毫升甲苯，将此反应混合物放置过夜冷却，滤出所得残余物并用己烷洗涤两次，每次1000毫升。然后，将所得残余物(195g)悬浮于2000毫升二氯甲烷中，加入1000毫升水后，通过边搅拌边逐步加入50％氢氧化钠溶液将pH调节至9-9.5。分离出有机相，用水洗涤两次，每次用水500毫升，用硫酸钠干燥并滤出干燥剂，将此滤液浓缩得到115g(94％)标题产物，为浅色油状物。

    N-(叔丁氧羰基甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯

    将115g(440mmol)D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于2000毫升乙腈中，室温加入607.5g(4.40mol)碳酸钾和94.3g(484mmol)溴代乙酸叔丁基酯，并在此温度将此混合物搅拌3天。滤出碳酸盐，用乙腈洗涤，将母液浓缩(30℃，20毫巴)，在1000毫升甲基叔丁基醚中回收此残余物，并用5％柠檬酸和饱和碳酸氢纳溶液萃取有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤掉干燥剂并浓缩，所得油状物(168g)直接用于下一步反应。

    N-Boc-N-(叔丁氧羰基甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯

    将如上合成的油状物(168g，447mmol)溶解于1400毫升乙腈中，加入618g(4.47mmol)碳酸钾粉和107.3(492mmol)二碳酸二叔丁基酯后，室温搅拌6天。抽滤掉碳酸钾，用约1000毫升乙腈洗涤，并浓缩滤液，得到230g所需产物。

    N-Boc-N-(叔丁氧基羰基甲基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐

    将115g N-Boc-N-(叔丁氧基羰基甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于1000毫升纯乙醇中并在常压下在25-30℃在9g 10％Pd/C存在下用氢气氢化2小时。过滤并在旋转蒸发器中除去溶剂得到100g(260mmol)黄色油状物，将其在1600毫升丙酮中吸收并加热回流，将热浴除去，并通过滴液漏斗快速加入27g(273mmol)环己基铵的丙酮溶液。将反应混合物冷却至室温结晶出所需的盐。滤出固体，用200毫升丙酮洗涤，为了最终纯化再用丙酮结晶一次。在约30℃真空箱中将此残余物干燥，得到70.2g所需盐，为白色粉末。

    N-Boc-N-(叔丁氧羰基甲基)-D-环己基甘氨酸环己基铵盐以相似的方法由环己基甘氨酸为前体制备。

    N-Boc-N-(叔丁氧羰基乙基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐

    a)3-溴代丙酸叔丁基酯

    将16.64g(109mmol)溴代丙酸、150毫升浓的2-甲基丙烯和2毫升浓硫酸在-30℃氮气逆流下加入适用于加压釜的玻璃容器中，密封并室温搅拌72小时。为了处理，将反应容器再次冷却至-30℃，并将此溶液小心地倒入200毫升冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。搅拌下让过量的2-甲基丙烯蒸发掉，每次用50毫升二氯甲烷萃取此残余物，萃取3次，用硫酸钠干燥合并的有机相，滤出干燥剂，并在水泵抽真空下将此溶液浓缩。将此油状残余物通过柱色谱(流动相：正己烷，然后用正己烷/乙醚9∶1)纯化，得到18.86g标题化合物。

    b)N-(叔丁氧羰基乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯

    将49.4g(189mmol)D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于250ml乙腈中，室温加入31.6g(151mmol)溴代丙酸叔丁基酯后，回流5天。滤出所得沉淀并用乙腈洗涤几次，水泵抽真空下将此滤液浓缩，在350毫升二氯甲烷中回收此残余物，并用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取此有机相。将此有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂并浓缩。将此油状残余物通过柱色谱(流动相：二氯甲烷，而后用二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化。得到稍不纯的油状物并直接用于下一步反应。

    c)N-Boc-N-(叔丁氧羰基乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯

    上步合成获得的油状物(30g，最多70mmol)溶解于150毫升乙腈中，加入28ml(160mmol)二异丙基乙胺和19.2g(88mmol)二碳酸二叔丁基酯后，室温搅拌3天。在水泵抽真空下将此反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，在正己烷中回收此残余物并用3ml 5％柠檬酸溶液洗涤，共洗涤5次，用硫酸纳干燥合并的有机相，滤出干燥剂，并将此残余物浓缩后进行柱色谱分离(流动相：己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到32.66g(64mmol)所需产物。

    d)N-Boc-N-(叔丁氧羰基乙基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐

    将32.66g(64mmol)N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于325毫升纯乙醇中并在常压下在25-30℃在3g10％Pd/C存在下用氢气氢化14小时。用硅藻土垫将此溶液过滤，用乙醇洗涤并在旋转蒸发器中除去溶剂得到26.7g黄色油状物，将其在丙酮中回收并加热回流，将热浴除去，并通过滴液漏斗快速加入7g(70mmol)环己基胺的丙酮溶液。将反应混合物冷却至室温结晶出所需的盐。滤出固体，用25毫升丙酮洗涤，为了最终纯化再用丙酮结晶一次。在约30℃真空箱中将此残余物干燥，得到26.6g(54mmol)所需盐，为白色粉末。

    N-Boc-N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸

    a)将N-Boc-Pyr-OH(5g，23.45mmol)溶解于甲醇(50毫升)中并加入存在于二噁烷中的HCl(4N，30ml)。回流12小时后，在旋转蒸发器中除去溶剂并得到产物H-Pyr-OMe盐酸盐.产率：3.84g(100％)。

    b)将N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-OH(8g，20.75mmol)溶解于二氯甲烷(75毫升)中，在-10℃加入乙基二异丙基胺(15.5ml，89.24mmol)。在此温度下搅拌5分钟后，滴加H-Pyr-OMe盐酸盐(3.4g，20.75mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液。再滴加丙烷膦酸酐的乙酸乙酯(50％，20ml，26.96mmol)溶液，并将此混合物在-10至0℃搅拌2小时。用二氯甲烷稀释此混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(2×80毫升)、5％柠檬酸溶液(2×15毫升)和饱和氯化纳溶液(1×20毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并在旋转蒸发器中除去溶剂。将此粗产物通过闪式色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5)。产率＝6.2g(60％)。

    c)将N-(t-BuO2C2CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe(5.5g，11.12mmol)溶解于二噁烷(40毫升)中，加入氢氧化钠溶液(1N，22.2ml，22.24mmol)后，室温搅拌2小时。在旋转蒸发器中除去二噁烷，用乙酸乙酯洗涤水相并用硫酸氢钠溶液(20％)酸化至pH＝1-2。用二氯甲烷萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的有机相。得到5g(94％)无色泡沫。用以水饱和的正己烷重结晶得到无色结晶(m.p.＝158-160℃)。

    N-Boc-N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸

    此化合物由N-Boc-N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环已基甘氨酸和3，4-脱氢脯氨酸甲酯类似地制备。

    (L)3，4-脱氢脯氨酸作为E构件是可以购买到的，而(D，L)-4，5-脱氢-2哌啶酸可通过A.Burgstahler，C.E.Aiman，J.Org.Chem.25(1960)489或C.Herdeis，W.Engel Arch.Pharm.326(1993)297的方法制备并随后用(Boc)2O转变为Boc-(D，L)-Dep-OH。

    构件D合成如下：

    5-氨基甲基-2-氰基噻吩

    此构件的制备按照WO95/23609的描述进行。

    4-氨基甲基-2-氰基噻吩

    a)2-溴-4-甲酰基噻吩

    将36g(320mmol)3-甲酰基噻吩溶解于600毫升二氯甲烷中并冷却至5℃，分批加入100g(750mmol)三氯化铝，然后将此反应混合物回流。在45分钟内，滴加59g(19ml，360mmol)溴在40毫升二氯甲烷中的溶液，并让此反应溶液继续回流4小时。冷却后，将此反应溶液倒入到600g冰水中并用二氯甲烷萃取，并将此有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。得到64.5g粗产物，并将其通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/石油醚)，得到共56.5g稍不纯的产物。

    b)2-氰基-4-甲酰基噻吩

    将7.6g(85mmol)氰化酮(I)加入到13.53g(70.82mmol)2-溴-4-甲酰基噻吩在25毫升DMF中的溶液中，并将此反应混合物回流3.5小时，这期间原来淡绿色悬浮液变为黑色溶液。加入水后，用乙酸乙醋将此反应混合物萃取几次，并合并有机相，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在轻度真空状态下在旋转蒸发器中浓缩。向残余物(7g)中加入乙醚得到1.6g纯产物。将母液与另一批粗产物一起通过色谱(硅胶，二氯甲烷/石油醚，1∶1)纯化。共56.5g 2-溴-4-甲酰基噻吩反应得到12.6g纯2-氰基-4-甲酰基噻吩(产率31％)。

    c)2-氰基-3-羟甲基噻吩

    将3.47g(91.8mmol)硼氢化钠分批加入到12.6g(91.8mmol)2-氰基-4-甲酰基噻吩在200毫升乙醇中的悬浮液中，并将此反应混合物室温搅拌2小时，这期间慢慢形成清澈的溶液。将减压浓缩得到的残余物在乙酸乙醋中回收并用饱和盐水、5％柠檬酸和饱和盐水连续洗涤，用硫酸钠干燥有机相并减压浓缩得到11.7g接近纯品的产物(产率91.5％)。

    d)4-溴甲基-2-氰基噻吩

    室温将11.7g(84.07mmol)2-氰基-4-羟甲基噻吩与24.1g(91.87mmol)三苯基膦一起溶解于100毫升THF中，冷却下(冰浴)，分批加入30.47g(91.87mmol)四溴化碳。室温搅拌3小时后，减压浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/石油醚)纯化得到18.8g淡黄色结晶产物，其中仍含石油醚。

    e)4-[N，N-二(叔丁氧羰基)氨基甲基]-2-氰基噻吩

    将18.81g 4-溴甲基-2-氰基噻吩(粗品，最多84.07mmol)溶解于160毫升THF中并冷却至5℃，分批加入3.07g(102.4mmol)80％氢化钠混悬液。随后，在5℃滴加22.25g(102.4mmol)亚氨基二羧酸盐二叔丁酯溶解于160ml THF中形成的溶液，并将此混合物室温搅拌过夜。根据TLC确定转变完全后，将此混合物在30-35℃加热4.5小时。冷却至0-5℃后，缓慢滴加33毫升饱和氯化铵溶液，减压蒸除THF，用乙酸乙醋将此残余物萃取几次，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。将此粘稠的红色残余物(34.61g)以粗品的形式用于下步反应。

    f)4-氨基甲基-2-氨基噻吩盐酸盐

    将4-N，N-二(叔丁氧羰基)氨基甲基-2-氰基噻吩34.61g(粗品，最多84.07mmol)溶解于600毫升乙酸乙醋中，冷却至0-5℃，用氯化氢气体饱和并将温度升至室温。3小时后，在旋转蒸发器中将所得混悬液浓缩并与二氯甲烷共蒸馏几次，通过与乙醚一起搅拌萃取此残余物并减压干燥。得到13.85g浅色粉末状产物。两步产率为94.3％。

    5-氨基甲基-3-氰基噻吩

    a)4-氰基噻吩-2-甲醛

    将49.3g(258.05mmol)4-溴噻吩-2-甲醛和27.8g(310.41mmol)氰化酮(I)悬浮于130ml纯DMF中并回流8小时。在40℃在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并此残余物悬浮于乙酸乙酯中并转移至Soxleth仪中。将此残余物萃取过夜，用硫酸钠干燥此黄色溶液并在旋转蒸发器中真空浓缩，用乙醚将所得黄色固体重结晶得到25.3g产物(理论产率的80％)。

    b)4-氰基噻吩-2-甲醛肟

    将11.6g(84.6mmol)4-氰基噻吩-2-甲醛溶解于140ml甲醇中，并加入12.3g(116.1mmol)碳酸钠。在15℃冷却的同时，分批加入6.5g(93.5mmol)盐酸羟胺，并在10℃将此混合物搅拌2小时。加入80毫升水后，用乙醚将此反应混合物萃取5次，每次50毫升，用硫酸钠干燥有机相，并减压除去溶剂得到12.5g所需产物，为黄色结晶粉末(理论产率的96％)。

    c)5-氨基甲基-3-氰基噻吩盐酸盐

    将11.22g(171.64mmol)锌粉以几小批小心地加入到冷却至0-5℃的4.65g(30.60mmol)4-氰基噻吩-2-甲醛肟在50ml三氟乙酸的溶液中，反应过程中温度不超过15℃。室温搅拌3小时后，倾析出过量的锌，减压(油泵)将三氟乙酸基本除去，剩余的油状物冷却至0℃，分批加入冷却至0℃的150毫升3N氢氧化钠溶液和2升二氯甲烷的混合物。过滤除去不溶物，然后分离出有机相，用20毫升二氯甲烷将水相萃取8次，将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在冰浴冷却的同时，加入20毫升6M氢氯酸的甲醇溶液。产物以盐酸盐的形式沉淀出，为白色固体，通过将此混悬液在4℃冷却过夜彻底结晶得到2.2g产物，为无色针状物(理论产率的50％)。

    5-氨甲基-3，4-二甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐

    将19g(105.42mmol)5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-甲酰胺悬浮于760ml甲醇和110ml 2N氢氯酸溶液中，加入9.5g Pd/C(10％)后，室温氢化。吸收4.7L氢气(4小时)后，减压蒸除甲醇，并用乙酸乙酯将水相萃取3次并随后冻干。得到16.3g所需产物，为白色团体(理论产率的70.4％)。

    5-氨甲基异噁唑-3-甲酰胺

    a)5-氯甲基异噁唑-3-甲酸乙酯

    将21.2g(210mmol)三乙胺搅拌下滴加至30g(198mmol)2-氯-2-羟基亚氨基乙酸乙酯和150ml炔丙基氯的混合物中，该混合物已冷却至10-15℃，室温搅拌1小时后，加入水，用乙醚萃取此混合物，并用硫酸镁干燥有机相，在旋转蒸发器中浓缩。将此残余物在0.5torr下蒸馏，将此产物在116-122℃蒸馏。

    b)5-氯甲基异噁唑-3-羧酸

    将47.3g(250mmol)5-氯甲基异噁唑-3-羧酸乙酯在150毫升乙醇中与14g(250mmol)氢氧化钾混合，并此混合物在60-70℃搅拌6小时。冷却后减压浓缩，在水中回收此残余物并用乙醚萃取，用氢氯酸将水相酸化，然后用乙醚萃取几次，用硫酸钠干燥乙醚相并减压浓缩(油泵，50℃)。得到31g所需产物(理论产率的77％)。

    c)5-氯甲基异噁唑-3-羧酰氯

    将120g(743mmol)5-氯甲基异噁哇-3-羧酸与500ml亚硫酰氯和2滴吡啶一起回流10小时，然后减压浓缩并随后在20torr下蒸馏。此产物在125-133℃蒸馏得到78g产物(理论产率的58％)。

    d)5-氯甲基异噁哇-3-羧酰胺

    在10-15℃，向10g(55.56mmol)5-氯甲基异噁唑-3-羧酰氯在100毫升二氯甲烷中的溶液中通入1小时氨气，并将此混合物室温搅拌1小时。溶液冷却至0℃后，抽滤出沉淀并用少量的冷二氯甲烷洗涤，通过搅拌用水将此残余物萃取两次以除去铵盐。减压干燥得到6.58g纯产物，为浅色粉末(理论产率的74％)。

    e)5-氨甲基异噁唑-3-羧酰胺盐酸盐

    将2.44g(15.2mmol)5-氯甲基异噁唑4-羧酰胺加入到100毫升浓氨水和72ml甲醇的混合物中，将此溶液加温至40℃，此过程中不断用氨气饱和。6小时后前体己反应。减压除去甲醇，用二氯甲烷将水相萃取两次，然后将此水相小心地减压蒸发至干。此固体残余物作为偶联的粗品。

    2-氨甲基噁唑-4-硫代甲酰胺2-氨甲基噻唑-4-硫代甲酰胺按照G.Videnov，D Kaier，C.Kempter和G.Jung，Angew.Chemie108，(1996)1604描述的方法制备，将其中描述的N-Boc保护的化合物用氢氯酸的乙醚溶液在二氯甲烷中脱保护。

    4-氨基甲基噻唑-2-硫代甲酰胺

    a)单硫代草酰胺

    按照W.Walter，K.-D.Bode Liebigs Ann.Chem.660(1962)，74-84的方法，由硫代草氨酸乙酯开始制备单硫代草酰胺。

    b)2-氨基甲酰基-4-氯甲基噻唑

    将10g(96mmol)的硫代草氨酸乙酯引入到170ml的正丁醇中，加入26g(204mmol)1，3-二氯丙酮后，在112℃于氮气中加热90分钟。然后真空浓缩反应混合物，用正己烷(120ml)搅拌提取残留物。得到10g的纯产物。

    c)4-Boc-氨基甲基-2-氨基甲酰基噻唑

    将10g(56.6mmol)的2-氨基甲酰基-4-氯甲基噻唑加到氨水饱和的350ml甲醇和80ml 25％浓度的含水氨水溶液。41-42℃下加热反应混合物6小时，同时不断用氨水饱和，然后真空浓缩并用甲醇共蒸馏，接着先用醚然后用丙酮搅拌提取残留物。由此分离出7.6g含有少量氯化铵的粗产物。为除去该副产物，用含水二噁烷溶液中的(Boc)2O处理该粗产物，并通过柱色谱法纯化保护的化合物。得到4.95g纯产物。

    d)4-Boc-氨基甲基-2-氰基噻唑

    将4.95g(19.24mmol)的4-Boc-氨基甲基-2-氨基甲酰基噻唑加到90ml的二氯甲烷和16.7ml(97.44mmol)的二异丙基乙胺，再次冷却至0℃后，0-5℃下滴加入10ml二氯甲烷中的6.35ml的三氟乙酸酐溶液，然后将该混合物加热到室温(TLC检查)。接着加入25ml的水，并在室温下搅拌30分钟和用10％浓度的柠檬酸溶液调节至PH2.5后，洗涤该有机相数次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到5.4g浅褐色粘性粗产物，并将其不经进一步纯化用于下一步骤。

    e)4-BOc-氨基甲基-2-硫代氨基甲酰基噻唑

    将由d)得到的粗产物(最多19.24mmol)溶于65ml的哌啶和5ml的三乙胺，用硫化氢饱和并在室温下静置一周。然后真空浓缩反应混合物，加到乙醚和乙酸乙酯的混合物中，并用10％浓度柠檬酸溶液和水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。得到6.0g浅黄色固体泡沫。

    f)4-氨基甲基-2硫代氨基甲酰基噻唑盐酸盐

    将以上步骤得到的产物置于10ml的二氯甲烷中，并在加入30ml约5摩尔浓度的醚盐酸溶液之后，室温下搅拌过夜。然后真空蒸发该反应混合物至干，用醚共蒸馏数次，然后用二氯甲烷搅拌提取。得到4.15g期望产物，为浅黄色无定形物质。

    4-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑x HOAc

    a)α-乙酰甘氨酸甲酯盐酸盐

    将叔丁氧化钾(17.8g，157.9mmol)加到THF(120ml)中，并在-70℃下加入THF(60ml)中的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸甲酯(40g，157.9mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，于-70℃下将该淡黄色溶液滴加到THF(70ml)中的乙酰氯溶液(12.4g，157.9mmol)。在该温度下搅拌1.75小时，加入3N HCl(160ml)，然后在室温下搅拌该淡黄色悬浮液10分钟。室温下在旋转蒸发仪中除去THF，并用二乙醚洗涤该残留的含水相3次。冷冻干燥该含水相并用甲醇搅拌提取残留物。于35℃下在旋转蒸发仪上蒸发该产物的甲醇溶液。产量：26.4g(157.9mmol，定量淡黄色固体)。

    b)Boc-Gly-(a-乙酰基-Gly)-OMe

    将BOC-Gly-OH(24.05g，137.27mmol)加到THF(400ml)，并加入三乙胺(13.87g，137.19mmol)。将该无色溶液冷却到-20℃，并在此温度下滴加入THF(20ml)中的氯甲酸异丁酯(18.75g，137.28mmol)溶液。在-20℃搅拌该无色悬浮液30分钟，然后分批加入α-乙酰甘氨酸甲酯盐酸盐(23.0g，137.3mmol)。在-20℃下搅拌30分钟以后，在45分钟内滴加入THF(20ml)中的三乙胺(13.87g，137.19mmol)溶液。-20℃下搅拌4小时，然后在RT下搅拌12小时。抽滤出残留物，并用THF洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩该合并的THF相。产量：44.1g(浅褐色油)。

    1H-NMR(270 MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，2.40(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90(d，J＝6.5 Hzm，2H)，5.25(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30(sbr，1H)。

    c)2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲基酯

    将Boc-Gly-(α-乙酰基-Gly)-OMe(39.8g，138.2mmol)加到THF(400ml)，并在室温下分批加入Lawesson’s试剂(96.6g，238.8mmol)。然后回流该淡黄色溶液1.5小时，在旋转蒸发仪上除去THF。用二乙醚(600ml)搅拌提取该残留物(红褐色油)。从该不溶的褐色油中倒出醚相，并用5％浓度的柠檬酸(2x)、饱和的NaHCO3溶液(9x)和水(2x)连续洗涤。干燥(MgSO4)后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。产量：22.0g(77mmol，56％浅褐色固体)。

    1H-NMR(270 MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，2.75(s，3H)，3.95(s，3H)，4.55(d，J＝6.5Hz，2H)，5.45(t，J＝6.5Hz，1H)。

    (与Boc基团有关的主要旋转异构体)

    d)2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(22.0g，77mmol)溶于乙醇(100ml)，并加入水(55ml)中的LiOH(2.2g，92mmol)溶液。在室温下搅拌30分钟后，在旋转蒸发仪上除去乙醇，用水(70ml)稀释残留溶液。含水相用乙酸乙酯(3x)洗涤并用20％浓度的NaHSO4溶液调节至PH2，由此分离出浅褐色油。用二氯甲烷提取含水相，干燥(MgSO4)合并的有机提取物并真空浓缩。在二异丙基醚中搅拌提取该浅褐色的残留物。抽滤出残留的无色沉淀物，并用二异丙基醚洗涤。产量：6.9g(25.4mmol，33％，无色固体)。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，2.65(s，3H)，4.30(d，J＝6.5Hz，2H)，7.80(t，J＝6.5Hz，1H)。

    e)2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸(6.8g，25mmol)溶于THF(100ml)，并加入三乙胺(2.53g，25mmol)。在冷却至-20℃后，滴加入THF(10ml)中的氯甲酸异丁酯(3.41g，25mmol)溶液。在-20℃下搅拌30分钟，往浅褐色悬浮液中导入气态氨45分钟。然后加热至室温。抽滤出残留物并用THF提取，将滤液浓缩。产量：6.9g(25mmol，定量)。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，2.65(s，3H)，4.30(m，2H)，7.40(sbr，1H)，7.50(sbr，1H)，7.80(t，J＝6.5Hz，1H)。

    f)4-氰基-2(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺(6.8g，25mmol)加到二氯甲烷(120ml)。冷却至0℃后，滴加入二异丙基乙胺(15.84g，122.8mmol)。然后在-50℃下，在30分钟内滴加入二氯甲烷(20ml)中的三氟乙酸酐(8.25g，39.3mmol)溶液。在0℃搅拌30分钟后，将该反应混合物加热到室温，然后搅拌12小时。用二氯甲烷(100ml)稀释，用20％浓度的柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。产量：6.3g(25mmol，定量)。    

    g)4-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑x CH3COOH

    将4-氰基-2-(N-Boc-氨基甲基)-5-甲基噻唑(5.5g，21.74mmol)溶于甲醇(15ml)，并加入N-乙酰基半胱氨酸(4.1g，25.12mmol)。然后将混合的加热到60℃，导入氨22小时。用甲醇稀释该混合物并经过乙酸盐离子交换剂。在旋转蒸发仪上除去甲醇，用丙酮搅拌提取该残留物，抽滤出无色残留物并真空干燥。产量：4.75g(14.4mmol，66％，无色固体)。

    1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，1.80(S，3H)，2.60(S，3H)，4.35(d，J＝6.5Hz，2H)，7.90(t，J＝6.5Hz，1H)。

    2-氨基甲基-5-脒基-4-甲基噻唑x 2 HCl

    a)N-Boc-甘氨酸硫代酰胺

    将N-Boc-甘氨酸腈(12.0g，76.8mmol)和二乙胺(0.16ml，2.1mmol)溶于甲苯(100ml)。将溶液冷却至-10℃，用硫化氢饱和，然后在室温下搅拌过夜。抽滤出形成的沉淀并用甲苯洗涤。在45℃下减压干燥产物。产量：13.2g(69.4mmol，90.3％，淡黄色固体)。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，3.80(d，J＝7Hz，2H)，7.05(t，J＝7Hz，1R)，9.0(sbr，1H)，9.65(sbr，1H)。

    b)2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸甲基酯

    将N-Boc-甘氨酸硫代酰胺(10.0g，52.6mmol)加到甲醇(70ml)并加入2-氯乙酸甲酯(7.9g，52.6mmol)。在60℃下加热该混合物2小时，然后室温下搅拌48小时。在旋转蒸发仪上除去甲醇，用丙酮/二乙醚搅拌提取残留物。抽滤出残留的沉淀物并浓缩滤液。从滤液中得到的固体作为产物(纯度根据TLC和HPLC)。产量：8.7g(30.4mmol，57.8％). ESI-MS：287(M+H+)。

    c)2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸甲基酯(2.8g，9.74mmol)溶于1，4-二噁烷(30ml)，并加入1N氢氧化钠溶液(19ml)。在室温下搅拌4小时后，在旋转蒸发仪上除去1，4-二噁烷。残留物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用20％浓度的硫酸氢钾溶液酸化，抽滤出所得的沉淀物，并用水洗涤。在真空烤箱中于40℃下干燥通过这种方式得到的产物。产量：2.5g。

    d)2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(12.6g，46.27mmol)溶于二氯甲烷(460ml)和二甲基甲酰胺(0.4ml)。在冷却至0℃后，在30分钟内滴加入二氯甲烷(40ml)中的草酰氯(6.46g，50.90mmol)溶液。在0℃搅拌2小时后，将该混合物冷却至-20℃，并在该温度下导入氨直至反应完全。然后加热到室温并用水洗涤。抽滤出所得的沉淀。用5％浓度的柠檬酸溶液洗涤该有机相，干燥(MgSO4)并在旋转蒸发仪上浓缩。将所得的固体与前面滤出的沉淀物合并并在真空烤箱中于50℃下干燥。产量：9.8g(36.12mmol，78％)。

    e)2-(N-Boc-氨基甲基)-5-氰基-4-甲基噻唑

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(11.13g，41.02mmol)悬浮在二氯甲烷(75ml)并冷却至0℃。在该温度下，首先加入乙基二异丙胺(17.86ml，102.55mmol)，然后缓慢加入二氯甲烷(20ml)中的三氟乙酸酐(6.56ml，47.17mmol)溶液。搅拌1小时后，用二氯甲烷稀释并用5％浓度的柠檬酸溶液洗涤。干燥(MgSO4)和在旋转蒸发仪上除去溶剂后，用闪烁色谱法纯化粗产物。产量：6.5g(25.66mmol，63％)。

    f)2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-硫代甲酰胺  

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-5-氰基-4-甲基噻唑(7.5g，29.61mmol)溶于吡啶(30ml)，并加入三乙胺(27ml)。0℃下用硫化氢饱和该溶液，然后在室温下静置48小时。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残留物置于乙酸乙酯中，用20％浓度的硫酸氢钾溶液洗涤并在硫酸镁上干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷并用石油醚沉淀。抽滤出沉淀的产物并在真空烤箱中于40℃下干燥。产量：7.1g(24.7mmol，83％)。

    g)5-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑x HOAc

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-硫代甲酰胺(7.1g，24.70mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，并加入碘甲烷(17.5g，123.52mmol)。在室温下搅拌56小时后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物溶于10％浓度的甲醇乙酸铵溶液(29ml)，并在40℃下搅拌直至反应完全。在旋转蒸发仪上除去溶剂，用二氯甲烷搅拌提取残留物，抽滤出所得固体并用二氯甲烷洗涤。将残留物溶于甲醇并用载有乙酸盐的离子交换剂转化成对应的乙酸盐。在旋转蒸发仪上除去溶剂，用二氯甲烷搅拌提取所得的红棕色油，在40℃下真空干燥得到无色固体产物。产量：5.3g(16.04mmol，65％)。

    h)5-脒基-2-氨基甲基-4-甲基噻唑x 2 HCl

    将5-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)-4-甲基噻唑x HOAc(1.6g，4.84mmol)悬浮在二氯甲烷(20ml)，并在室温下，加入1，4-二噁烷(4.84ml，19.37mmol)中的4M盐酸，室温下搅拌该混合物3小时。滤出产物并用二氯甲烷洗涤，于40℃下真空干燥。

    产量：0.73g(3.00mmol，62％)

    2-氨基甲基-5-脒基-4-三氟甲基噻唑x 2 HCl

    a)

    2-(N-Boc-氨基甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯

    将N-Boc-甘氨酸硫代酰胺(5.0g，26.28mmol)溶于乙腈(60ml)并在5到100℃，滴加入2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶液(6.38g，26.28mmol)。然后在50℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌12小时。然后冷却至0℃并滴加入三乙胺(12ml，86.77mmol)。在0℃搅拌20分钟之后，淡黄色悬浮液转变为清澈的红褐色溶液。然后在0℃缓慢滴加入亚硫酰氯(2.1ml，28.89mmol)。在0℃搅拌20分钟之后加热到室温1小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残留物置于水(100ml)并用乙酸乙酯提取数次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。用色谱法(硅胶，MeOH∶DCM＝2∶98)纯化粗产物。产量：2.2g(6.4mmol，24.5％).

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(t，J＝6.5Hz，3H)，1.45(s，9H)，4.35(q，J＝6.5Hz，2H)，4.45(d，J＝6.5Hz，2H)，7.95(t，J＝6.5Hz，1H)。

    b)2-(N-Boc-氨基甲基)4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯(15g，42.33mmol)溶于甲醇。室温下使氨经过该溶液直到酯完全转化成为甲酰胺。在旋转蒸发仪上除去溶剂，并用闪烁色谱法纯化粗产物。产量：4.6g(14.14mmol，33％)。

    c)2-(N-Boc-氨基甲基)-5-氰基-4-三氟甲基噻唑

    将2-(N-Boc-氨基甲基)4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(4.6g，14.14mmol)溶于二氯甲烷(30ml)并冷却至-50℃。在此温度，加入乙基二异丙胺(4.6g，35.35mmol)和二氯甲烷(10ml)中的三氟乙酸酐(3.4g，16.26mmol)溶液。然后在0℃下搅拌该混合物2小时。连续用饱和碳酸氢钠和5％浓度的柠檬酸溶液洗涤。干燥后(MgSO4)在旋转蒸发仪上除去溶剂。用二乙醚/石油醚提取残留物。从油中分离出上清液并在旋转蒸发仪上浓缩。产量：1.9g(6.18mmol，44％)。

    d)2-(N-Boc-氨基甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-硫代甲酰胺

    将2-(N-Boc-氨基甲基)5-氰基-4-三氟甲基噻唑(4.6g，14.97mmol)溶于吡啶(20ml)并在加入三乙胺(24ml)之后，用硫化氢饱和该溶液。室温下两天后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将粗产物置于乙酸乙酯并用20％浓度的硫酸氢钠溶液和水连续洗涤。干燥后(MgSO4)，在旋转蒸发仪上除去溶剂。用闪烁色谱法纯化粗产物。产量：2.5g(7.32mmol，49％)。

    e)5-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)4-三氟甲基噻唑

    将2-(N-Boc-氨基甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-硫代甲酰胺(2.5g，7.32mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入碘甲烷(10.4g，73.24mmol)。然后在室温下搅拌该混合物48小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂并将残留物置于甲醇(5ml)，加入10％浓度的甲醇乙酸铵溶液(8.5ml，10.98mmol)。室温下搅拌4天后，将粗产物溶液经过载有乙酸盐的离子交换剂，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。用闪烁色谱法纯化粗产物。产量：0.8g(2.08mmol，28％)。

    f)5-脒基-2-氨基甲基-4-三氟甲基噻唑x 2 HCl

    将5-脒基-2-(N-Boc-氨基甲基)-4-三氟甲基噻唑(0.8g，2.08mmol)溶于二氯甲烷并加入处在1，4-二噁烷(2.1ml，4.2mmol)的4M盐酸溶液。室温下搅1h后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将如此得到的粗产物不经纯化用于后面的反应。产量：0.6g(2.0mmol，97％)。

    ESI-MS：225(M+H+)。

    5-氨基甲基-3-甲基噻吩-2-腈

    a)5-甲酰基-3-甲基噻吩-2-腈：

    在20分钟内将112ml(179mmol)处在正己烷中的1.6摩尔浓度的正丁基锂溶液加到冷却至-78℃的处在400ml的四氢呋喃的25.1ml(179mmol)的二异丙胺溶液中。使该溶液达到-35℃，并再次冷却至-78℃，并在此温度下缓慢滴加入处在80ml的四氢呋喃中的20.0g(162mmol)的2-氰基-3-甲基噻吩溶液。该溶液变成暗红色。在搅拌45分钟以后，缓慢地滴加入63ml(811mmol)的二甲基甲酰胺，并持续搅拌30分钟。为进行处理，于-70℃下加入处在160ml的水中的27g柠檬酸的溶液。在旋转蒸发仪上浓缩并加入540ml饱和氯化钠溶液，然后每次用250ml的二乙醚提取三次。在硫酸镁上干燥合并的有机提取物。在滤掉干燥剂后，在水泵抽真空下蒸馏出溶剂并用柱色谱法(流动相正己烷/乙酸乙酯4/1)纯化残留物。得到23g(94％)的标题化合物。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.4(s，3H)，8.0(s，1H)，9.8(s，1H)

    b)5-羟甲基-3-甲基噻吩-2-腈

    室温下将5.75g(152mmol)的氢硼化钠分批加入到处在300ml绝对乙醇的23g(152mmol)5-甲酰基-3-甲基噻吩-2-腈溶液中，搅拌反应混合物5分钟，在水泵抽真空下浓缩，将其置于乙酸乙酯中并用5％浓度的柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液提取，在硫酸镁上干燥有机相，滤去干燥剂，并在室温下水泵抽真空下蒸馏掉溶剂。得到24g的标题化合物，它是暗红色油且仍含有溶剂，将它不经纯化用于以下的反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.4(s，3H)，4.7(m，2H)，5.9(m，1H)，7.0(s，1H)。

    c)5-溴甲基-3-甲基噻吩-2-腈：

    往处在180ml的四氢呋喃中的24g(152mmol)5-羟甲基-3-甲基噻吩-2-腈溶液中加入44g(167mmol)的三苯基膦。然后加入处在100ml的四氢呋喃中的55g(167mmol)四溴甲烷。在室温下搅拌该反应混合物90分钟。然后在旋转蒸发仪上于水泵抽真空下浓缩，并用柱色谱法(流动相己烷∶乙酸乙酯8∶2)纯化残留物。得到仍含有少量溶剂的34g标题化合物。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.4(s，3H)，5.0(5，2H)，7.3(s，1H)。

    d)5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-3-甲基噻吩-2-腈：

    将5.0g(167mmol)的氢化钠(在矿物油中的80％悬浮液)分批加到已冷却到0℃的处在255ml四氢呋喃的33.8g(152mmol)5-溴甲基-3-甲基噻吩-2-腈溶液中。然后滴加入处在255ml的四氢呋喃的36.4g(167mmol)的亚氨基二羧酸二叔丁基酯溶液，此期间温度不要超过50℃。使该混合物到达室温，并搅拌过夜。然后在35℃下加热3小时以完成反应，然后在冷却至室温后，缓慢加入510ml饱和的氯化铵溶液。在水泵抽真空下下滤出溶剂，用乙酸乙酯提取残留物数次，用饱和氯化钠溶液洗涤该合并的有机相，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到57.6g仍含有亚氨基二羧酸二叔丁酯的油状残留物并将其作为粗产物用于以下的反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.45(s，18H)，2.35(s，3H)，4.85(s，2H)，7.05(s，1H)。

    e)5-氨基甲基-3-甲基噻吩-2-腈盐酸盐：

    将52.6g的5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基)-3-甲基噻吩-2-腈(d的粗产物，最多139mmol)溶于950ml乙酸乙酯并冷却到0℃。在用气态氯化氢饱和，10分钟后分离出白色沉淀物。在室温下搅拌两小时和在30℃下搅拌1小时以后，在旋转蒸发仪上浓缩所得的悬浮液，用二乙醚搅拌提取残留物，过滤除去溶剂，并在室温下真空干燥该固体残留物。得到24.7g(94％)的标题化合物，为白色粉末。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.4(s，3H)，4.25(5，2H)，7.3(s，1H)，8.8-9.0(bs，3H).13C-NMR(DMSO-d6)：15.0(CH3)，36.4(CH2)，104.8(C-2)，113.8(CN)，131.5(C-4)，142.8(C-5)，149.6(C-3)。

    5-氨基甲基-3-氯噻吩-2-腈盐酸盐

    该标题化合物的制备与5-氨基甲基-3-甲基噻吩-2-腈类似，通过用三氟乙酸酐对3-氯噻吩-2-甲酰胺进行脱氢而制备所用的3-氯-2-氰基噻吩。

    5-氨基甲基-4-甲基噻吩-3-硫代甲酰胺

    a)2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯

    根据″Organikum″，19th edition，Dt.verlag derWissenschaften，Leipzig，Heidelberg，Berlin，1993，chapter6，pages 374-375，从130g(1.0mol)的乙酰乙酸乙酯、66g(1.0mol)的丙二腈、32g(1.0mol)的硫和80g(0.92mol)的吗啉开始制备2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯。

    1H-NMR(270-MHz，DMSO-d6)：δ＝1.25(t，3H)，2.3(s，3H)，4.2(q，2H)，7.9(bs，2H)。

    b)4-氰基-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯

    将在600ml 1∶1混合的乙腈和二甲基甲酰胺中的20.5g(97.5mmol)2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯的溶液冷却到5℃，并滴加入15.7g(146mmol)亚硝酸叔丁酯，在此期间反应混合物变热并开始剧烈地放气。室温下搅拌7小时并在旋转蒸发仪上于高真空下浓缩之后，用柱色谱法(流动相二氯甲烷)纯化残留物得到9.1g(48％)所需化合物，为黄色的油。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(t，3H)，2.55(s，3H)，4.3(q，2H)，8.8(s，1H)。

    c)5-羟基甲基-4-甲基噻吩-3-腈：

    0℃下将2.44g(64mmol)氢化锂铝分批加到处在400ml四氢呋喃的25.1g(129mmol)3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯的溶液中。室温下搅拌该混合物5小时，加入0.5N盐酸破坏过量的还原剂，在水泵抽真空下浓缩该反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯提取三次。然后每次用0.5N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤一次。在硫酸镁上干燥有机相，滤去干燥剂，并在水泵抽真空下于室温下蒸馏出溶剂。用柱色谱法(流动相二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化残留物得到16.1g(83％)所需化合物，为浅黄色油。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.2(s，3H)，4.6(d，2H)，5.7(m，1H)，8.35(s，1H)。

    d)5-溴甲基-4-甲基噻吩-3-腈

    5℃下将30g(115mmol)三苯基膦加到处在300ml四氢呋喃的16g(104mmol)5-羟基甲基-4-甲基噻吩-3-腈溶液中。然后加入100ml四氢呋喃中的38g(115mmol)四溴甲烷溶液。室温下搅拌该反应混合物过夜。然后在水泵抽真空下在旋转蒸发仪上浓缩，用柱色谱法(流动相石油醚∶二氯甲烷1∶1)纯化残留物。得到17g(76％)的标题化合物，为黄色油。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.25(s，3H)，5.0(5，2H)，8.5(s，1H)。

    e)5-(N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-4-甲基噻吩-3-腈：

    将3.5g(103mmol)氢化钠(不含油)分批加到已冷却到0℃的处在250ml四氢呋喃的17.2g(79.5mmol)5-溴甲基-4-甲基噻吩-4-腈溶液。然后滴加入在100ml四氢呋喃中的22.5g(103mmol)亚氨基二羧酸二叔丁酯溶液，此期间的温度不超过50℃。将混合物加热至室温并搅拌两小时。缓慢加入400ml饱和氯化铵溶液。在水泵抽真空下蒸馏出溶剂，用少量的水稀释残留物，并用乙酸乙酯提取三次。用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。得到28g仍含有亚氨基二羧酸二叔丁酯的油，将其作为粗产物用于以下反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(s，9H)，1.45(s，9H)，2.3(s，3H)14.8(5，2H)，8.4(5，1H)。

    f)5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-4-甲基噻吩-3-硫代甲酰胺

    将e)得到的粗产物(最大79mmol)溶于280ml吡啶和140ml三乙胺并在室温下用硫化氢饱和。前面的黄色溶液变绿。室温下搅拌过夜。为完成反应，还导入硫化氢15分钟，并在室温下搅拌混合物两小时。使用氮气流通过洗涤塔驱赶出过量的硫化氢。然后在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，将其置于乙酸乙酯中，用20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤数次，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到27g浅黄色固体泡沫，将其不经进一步纯化用于以下反应。

    1H-NMR(270 MHZ，DMSO-d6)：δ＝1.4(s，18H)，2.15(s，3H)，4.8(5，2H)，7.5(s，1H)，9.3(bs，1H)，9.75(bs，1H)。

    g)5-氨基甲基-4-甲基噻吩-3-硫代甲酰胺盐酸盐

    将27g 5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-甲基噻吩-3-硫代甲酰胺(f的粗产物，最大70mmol)溶于400ml乙酸乙酯并冷却到0℃。用气态氯化氢饱和，10分钟后分离出白色沉淀物。室温下搅拌两小时后，滤出沉淀并用乙酸乙酯洗涤。室温下真空干燥固体残留物。得到13.6g(87％)的标题化合物，为白色粉末。

    EI-MS：M+＝186。

    5-氨基甲基-4-氯噻吩-3-硫代甲酰胺

    a)5-甲酰基-4-氯噻吩-3-腈：

    室温下将35g(325mmol)的亚硝酸叔丁酯滴加到处在600ml的以1∶1混合的乙腈和二甲基甲酰胺中的53.0g(250mmol)2-氨基-4-氯-5-甲酰基噻吩-3-腈溶液(该化合物的制备如在专利DB3738910中所述)，在此期间将反应混合物从20℃加热到37℃，开始剧烈的放气。冷却到25℃并在室温下搅拌7小时后，在旋转蒸发仪上于高度真空下浓缩黑色溶液，用柱色谱法(流动相二氯甲烷)纯化残留物得到29g(68％)所期望的化合物，为黄色油。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝9.1(5，1H)，10.0(5，1H)。

    b)5-羟甲基-4-氯噻吩-3-腈：

    50℃将6.3g(166mmol)氢硼化钠分批加到处在400绝对甲醇中的28.5g(166mmol)5-甲酰基-4-氯噻吩-3-腈溶液中。该反应混合物稍微变热，颜色变为暗红色。观察到剧烈的放气。10分钟后，在水泵抽真空下浓缩反应混合物，将其置于200ml乙酸乙酯，用200ml 1M盐酸提取，并用每次250ml水洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥有机相，滤去干燥剂，室温下在水泵抽真空下蒸馏出溶剂。得到22g(76％)的标题化合物，为暗红色油，将其不经进一步纯化用于以下的反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝4.65(bs，1H)，5.95(t，2H)，8.6(5，1H)。

    c)5-溴甲基-4-氯噻吩-3-腈：

    5℃下将36.1g(137mmol)三苯基膦加到处在250ml四氢呋喃的21.7g(125mmol)5-羟甲基-4-氯噻吩-3-腈溶液中。然后加入处在100ml四氢呋喃中的45.6g(137mmol)四溴甲烷。室温下搅拌该混合物过夜。滤出沉淀，在旋转蒸发仪上并在水泵抽真空下浓缩滤液，用柱色谱法(流动相石油醚∶二氯甲烷1∶1)纯化残留物。得到26.0g(88％)的标题化合物，为一种油。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝4.95(s，2H)，8.8(s，1H)。

    d)5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-3-氯噻吩-3-腈：

    将6.9g(159mmol)氢化钠(不含油)分批加到已冷却到0℃的处在300ml四氢呋喃中的25.0g(106mmol)5-溴甲基-4-氯噻吩-3-腈溶液。然后滴加入处在100ml四氢呋喃中的34.4g(159mmol)亚氨基二羧酸二叔丁酯溶液，此期间的温度不超过5℃。将混合物加热到室温并搅拌两小时。缓慢地加入300ml饱和的氯化铵溶液。在水泵抽真空下蒸馏出溶剂，用少量水稀释残留物，并用乙酸乙酯提取三次。用饱和的氯化铵和饱和的氯化钠钠溶液洗涤合并的有机相。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到51.3g仍含有亚氨基二羧酸二叔丁酯和溶剂的油，将其作为粗产物用于以下反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(s，9H)，1.45(s，9H)，4.8(5，2H)，8.65(s，1H)。

    e)5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-4-甲基噻吩-3-硫代甲酰胺

    室温下将由d)得到的部分粗产物(39.4g，最大106mmol)溶于400ml吡啶和40ml三乙胺，用硫化氢饱和。前面的黄色溶液变绿。室温下搅拌过夜。使用氮气流通过洗涤塔驱出过量的硫化氢。然后将反应混合物倒到冰冷的、20％浓度的硫酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯提取三次。连续地用20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤该有机相数次，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到49.0g含有溶剂的残留物，将其不经进一步纯化用于以下的反应。

    1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4，1.45(s，18H)，4.8(5，2H)，7.75(s，1H)，9.4(bs，1H)，10.0(bs，1H)。

    f)5-氨基甲基-4-氯噻吩-3-硫代甲酰胺盐酸盐

    将38.0g来自e)的粗产物，最大93mmol溶于400ml乙酸乙酯并冷却到0℃。用氯化氢饱和，10分钟后分离出白色沉淀物。由于转化尚未完全，加入200ml乙酸乙酯并再次用氯化氢气体饱和，于室温下搅拌过夜。滤出沉淀，用石油醚洗涤并在室温下真空干燥。得到21.1g的标题化合物，为白色粉末，它含有杂质氯化铵。

    EI-MS：M+＝206。

    5-氨甲基-2-氰基呋喃

    a)5-氰基呋喃-2-甲醛

    在20分钟内，将165ml(264mmol)正丁基锂在正己烷中的1.6M溶液加入到冷却至-78℃的26.7g(264mol)二异丙基胺在600ml四氢呋喃中的溶液。使此溶液的温度达到-20℃，再冷却至-75℃，并在此温度，缓慢滴加22.3g(240mmol)2-氰基呋喃的100ml四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后，缓慢滴加93ml二甲基甲酰膀，并此混合物再搅拌30分钟。为了处理，在-70℃加入40g柠檬酸在200ml水中的溶液，在旋转蒸发器中浓缩后，加入600ml饱和氯化钠溶液，并将此混合物每次用200ml乙醚萃取3次.用硫酸镁干燥合并的有关萃取物。滤出干燥剂，然后在水泵抽真空下蒸除溶剂并将此残余物通过柱色谱纯化(流动相；二氯甲烷)。将洗脱液浓缩并将此残余物进行蒸汽蒸馏(与水的共沸混合物的沸点：在p＝0.1mmHg下为60-65℃)。用乙醚萃取此蒸馏物，干燥有机相并将溶液浓缩得到10.6g(88mmol，36％)标题化合物。

    1H-NMR(270 MHz，d6-DMSO)：δ＝7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，9.75(s，1H)。

    b)5-羟基甲基-2-氰基呋喃：

    在-30℃，将2.34g(62mmol)硼氢化钠分批加入到30g(0.25mol)5-氰基呋喃-2-甲醛在500毫升无水乙醇中的溶液中。在-30℃将此溶液搅拌2小时，并在冷却下，用5％柠檬酸水溶液将pH调节至7。在水泵抽真空下浓缩此反应混合物，向此残余物中加入饱和氯化钠溶液，每次用150ml乙醚将此混合物萃取几次，用硫酸镁干燥合并的有机相，滤出干燥剂，室温下在水泵抽真空下蒸除溶剂。得到27g(22mmol，88％)标题化合物，为暗红色油状物，不经进一步纯化将其直接用于下步反应。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝4.4(m，2H)，5.6(bs，1H)，6.6(d，1H)，7.5(d，1H)。

    c)5-溴甲基-2-氰基呋喃：

    将38g(145mol)三苯基膦加入到15g(121mol)5-羟基甲基-2-羟基呋喃在250ml THF中的溶液中。将此混合物冷却至-10℃，并加入48g(145mol)四溴化碳在100ml THF中的溶液，将此混合物的温度升至室温并在此温度搅拌3小时。在水泵抽真空下在旋转蒸发器中浓缩此混合物，并通过柱色谱(流动相∶石油醚∶二氯甲烷1∶1，Rf＝0.5)纯化。得到11.5g标题化合物。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝4.8(m1 2H)，6.7(d，1H)，7.7(d，1H)。

    d)5-N，N-二(叔丁氧羰基)氨基甲基-2-氰基呋喃

    将4.0g(135mmol)氢化钠(在矿物油中的80％混悬液)分批加入到22.9g(123mmol)5-溴甲基-2-氰基呋喃在400ml四氢呋喃中的冷却至0℃的溶液中。随后，滴加29.4g(135mmol)亚氨基羧酸二叔丁基酯在200ml THF中的溶液，温度不超过5℃。将此混合物的温度升至室温并搅拌过夜，由于转变未彻底(TLC检测)，在9个小时内，分3批共加入1.2g氢化钠。为了转变彻底，将此混合物在35℃加热3小时，冷却至室温后，慢慢加入600ml饱和氯化铵溶液。在水泵抽真空下蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取此残余物几次，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。得到37.3g油状残余物，其中仍含有亚氨基羧酸二叔丁基酯，将其以粗品形式直接用于下步反应。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40、1.45(s，18H)，4.75(s，2H)，6.55(d，1H)，7.55(d，1H)

    e)5-氨基甲基-2-氰基呋喃盐酸盐

    将5-N，N-二(叔丁氧羰基)氨基甲基-2-氰基呋喃37.3g(d中得到的粗品，最多123mmol)溶解于600毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃。用氯化氢气体饱和此溶液，30分钟后分离出白色沉淀。将此混合物的温度升至室温并搅拌过夜，然后在旋转蒸发器中浓缩所得混悬液，通过用乙醚搅拌萃取此残余物，滤出溶剂，室温减压干燥固体残余物。得到15.1g标题化合物(两步产率77％)，产物为淡黄褐色粉末。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝4.15(bs，2H)，6.85(d，1H)，7.65(d，1H)，8.8-9.0(bs，3H)。

    5-氨基甲基-3-氰基呋喃盐酸盐：

    a)5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-3-氰基呋喃

    30分钟内将已冷却到0℃的处在50ml四氢呋喃中的20.5g(0.11mol)5-溴甲基-3-氰基呋喃(L.M.Pevzner，V.M.Ignat’ev，B.I.lonin，Russ.J.of Gen.Chem.1994，64，2，125-128)溶液0℃时搅拌下加到处在30ml四氢呋喃的4.8g(0.12mol)氢化钠(在矿物油中的60％分散体)悬浮液中。然后滴加入处在50ml四氢呋喃中的26.2g(121mmol)亚氨基二羧酸二叔丁酯溶液，此期间的温度不超过5℃。在5-10℃下搅拌该混合物3小时，加热至室温并搅拌过夜。缓慢加入150ml饱和的氯化铵溶液。在水泵抽真空下馏出溶剂，每次用60ml的乙酸乙酯提取残留物4次，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相两次。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。室温下真空(1mmHg)干燥3小时得到33.2g深色糖浆，它仍含有亚氨基二羧酸二叔丁酯，将其作为粗产物用于以下的反应。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40，1.45(s，18H)，4.70(s，2H)，6.70(s，1H)，8.6(s，1H)。

    b)5-氨基甲基-3-氰基呋喃盐酸盐

    将12.89g 5-[N，N-双(叔丁氧羰基)氨基甲基]-3-氰基呋喃(来自a的粗产物)溶于80ml乙酸乙酯并冷却到-100℃。用氯化氢气体饱和，15分钟后分离出白色沉淀物。使该混合物达到室温并搅拌两小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩所得的悬浮液，用二乙醚搅拌提取残留物(7g)，滤去溶剂，在室温下真空干燥固体残留物。得到5g(79％)的标题化合物为浅赭色粉末。

    1H-NMR(250 MHz，d6-DMSO)：δ＝4.15(bs，2H)，7.0(s，1H)，8.6-8.9(m，4H)。

    5-氨基甲基-3-氰基-1，2，4-噁二唑盐酸盐：

    a)N-Boc-5-氨基甲基-3-氰基-1，2，4-噁二唑

    将N-Boc-5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-2-羧酸乙酯(S.Borg等.J.Org.Chem.1995，60，3112-20)溶于甲醇(50ml)。在-10℃至室温向此溶液中通入氨气至反应完全。在旋转蒸发仪上除去溶剂。将所得粗产物溶于二氯甲烷(70ml)并在-5℃加入二异丙基乙胺(2.9ml，16.55mmol)。然后滴加溶解于二氯甲烷(10ml)的三氟乙酸酐(1.06ml，7.61mmol)。将此混合物在0℃搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次、用5％浓度的柠檬酸溶液洗涤两次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂并通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝97.5∶2.5)纯化此粗产物。产量：1.2g(80％)。

    b)5-氨基甲基-3-氰基-1，2，4-噁二唑盐酸盐

    将a)中得到的产物(0.9g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(45ml)并在室温下加入在二噁烷(3.9ml，15.61mmol)中的4M盐酸。室温搅拌16小时后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。产量：645mg(100％)。

    1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.6(s，2H)，9.2(s，3H)。

    实施例1：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(2-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    a)3，4-脱氢脯氨酸[5-(2-氰基-噻吩基甲基)酰胺

    将Boc-3，4-脱氢脯氨酸(5g，23.4mmol)和5-氨基甲基-2-氰基噻吩盐酸盐(4.5g，25.8mmol；WO 95/23609)溶于二氯甲烷(25ml)，并在0℃下，加入乙基二异丙基胺(28ml，163.8mmol)和在乙酸乙酯(24.8ml，117mmol)中的50％浓度的丙烷膦酸酐溶液。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后加热至室温并在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用硫酸氢钠溶液洗涤4次，用碳酸氢钠溶液洗涤3次，和用饱和氯化钠溶液洗涤1次。在硫酸钠上干燥和通过过滤除去干燥剂后，在水泵抽真空下蒸馏出溶剂。为了除去Boc基团，将残留物与二氯甲烷(95ml)混合，室温下搅拌，蒸发至干，与二氯甲烷共蒸馏2次，再次浓缩和用柱色谱法纯化。得到6.6g仍含有少量溶剂的期望产物。

    b)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸[5-(2-氰基)-噻吩基]甲基酰胺

    将                        t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-OH(6.5g，17.5mmol；WO9806741)和H-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph盐酸盐(4.72g，17.5mmol)悬浮在二氯甲烷(90ml)，并加入乙基二异丙基胺(11.3g，87.5mmol)，得到澄清的浅红色溶液。将反应混合物冷却到约5℃并滴加入乙酸乙酯(18ml)中的50％浓度的丙烷膦酸酐溶液。室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，并用稀硫酸氢钠溶液洗涤3次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用水洗涤1次。在硫酸钠上干燥和除去干燥剂之后，在水泵抽真空下蒸馏除去溶剂。得到11.15g浅红褐色油。

    c)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸[5-(2-氨基硫代羰基)-噻吩基甲基]酰胺

    将b)中得到的产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph溶于吡啶(68ml)和三乙胺(11.5ml)。将反应混合物冷却到0℃并用硫化氢饱和(溶液变绿)。将反应溶液于室温下放置过夜。用氮驱赶过量的硫化氢，并在水泵抽真空下蒸馏除去溶剂。将残留物溶于二乙醚(500ml)并用稀硫酸氢钠溶液洗涤三次，用碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用水洗涤1次。在硫酸钠上干燥之后，在水泵抽真空下蒸馏掉溶剂，将粘性黄色粗产物(10.92g)不经进一步纯化用于以下的反应。

    d)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸[5-(2-5-甲基亚氨基硫代羰基)-噻吩基甲基]酰胺氢碘酸盐

    将在c)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-CSNH2)-thioph，溶于二氯甲烷(115ml)，并加入碘甲烷(14.99g，105.6mmol)。在室温下搅拌过周末后，在水泵抽真空下蒸馏除去溶剂。得到12.6g淡黄色固体泡沫。

    e)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-脒基-5-噻吩基甲基)酰胺乙酸盐

    将在d)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI与25.5ml 10％浓度的在甲醇中的乙酸铵溶液(2.55g乙酸铵，38.12mmol)混合。由于根据TLC，在室温下搅拌过夜后仍存在前体，进一步加入在甲醇中的3.0ml 10％浓度的乙酸铵溶液，并在室温下搅拌该混合物过夜。然后在水泵抽真空下除去溶剂，将残留物置于二氯甲烷，抽滤出盐并浓缩滤液，得到13.3g黄色固体泡沫形式的粗产物。将产物溶于甲醇并在离子交换剂(Fluka：聚合物载体上的乙酸盐，3.0mmol乙酸盐/g)上转化成对应的乙酸盐。

    f)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-脒基)-噻吩基甲基]酰胺

    将在e)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph x CH3COOH溶于二氯甲烷，加入浓缩的氨溶液(pH 11)，用二氯甲烷提取含水相数次，在硫酸镁上干燥合并的有机相并真空浓缩。得到白色固体产物。

    g)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺

    将在f)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph(1.4g，2.32mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入二异丙基胺(3.0g，23.2mmol)，然后在用水浴冷却的同时滴入在5ml二氯甲烷中的氯甲酸甲酯(0.24g，2.55mmol)，随后在室温下搅拌混合物1小时。残留物在真空浓缩之后与醚、水和5％浓度的柠檬酸(pH 5)混合并提取，再次用酸(pH 3)洗涤醚相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。得到1.7g产物，为无色泡沫。

    h)N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐

    将g)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NHCH2-5-(2-C＝NH(NH-COOCH3))-thioph(1.7g，最多2.3mmol)溶于45ml二氯甲烷、20ml二噁烷和45ml在二噁烷中的4N盐酸的混合物中，并在排除湿气下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残留物与醚共蒸馏数次，然后用醚搅拌提取。真空干燥后，得到1.3g的标题化合物，为白色固体产物。该产物的中性水溶液显然比酸溶液更为稳定，因为在酸性条件下酰化脒官能团被水解。

    FAB-MS(M+H+)：506

    实施例2：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-异叔丁氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：548

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸异丁酯反应，然后除去保护基。

    实施例3：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-正己氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：576

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸己酯反应，然后除去保护基。

    实施例4：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-烯丙氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基酰胺]盐酸盐：

    FAB-MS(M+H+)：532

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸烯丙酯反应，然后除去保护基。

    实施例5：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-苄氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：582

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸苄酯反应，然后除去保护基。

    实施例6：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基乙氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸甲氧基乙基酯反应，然后除去保护基。

    实施例7：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基乙氧基乙氧基羰基)脒基)-噻吩基甲基酰胺]盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：594

    制备与实施例1类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NH2))-thioph与氯甲酸甲氧基乙氧基乙基酯反应，然后除去保护基。

    实施例8：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基)酰胺盐酸盐：

    a)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺

    将甲氧基胺盐酸盐(0.7g，8.38mmol)溶于50ml甲醇并在离子交换剂(Fluka：聚合物载体上的乙酸盐，3.0mmol乙酸盐/g)上转化成对应的乙酸盐。往该甲醇溶液中加入t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI(3.0g，4.0mmol；见实施例1d)，在50℃搅拌下加热反应混合物15分钟(TLC检查(二氯甲烷/丙酮：9/1))。残留物真空浓缩后用色谱法在硅胶上纯化，可以分离出1.0g期望产物，为浅黄色固体。

    b)N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-甲氧基)脒基)-5-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    室温下，在排除湿气的条件下，在10ml二氯甲烷和5ml处于醚中5N盐酸溶液的混合物中，搅拌在a)中得到的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(NHOCH3))-thioph(0.9g，1.42mmol)24小时。然后加入60ml醚并滤出沉淀的固体。将后者溶于20ml水中，用乙酸乙酯提取3次并将含水相冷却干燥。得到0.7g的标题化合物，为白色粉末。

    FAB-MS(M+H+)：478

    实施例9：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-异叔丁氧基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    FAB-MS(M+H+)：520

    制备与实施例8类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI与O-异丁基羟基胺反应，然后除去保护基。

    实施例10：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-(对甲基苄氧基)脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：568

    制备与实施例8类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI与O-(对甲基苄基)羟基胺反应，然后除去保护基。

    实施例11：

    N-(乙氧基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3 4-脱氢脯氨酸-[5-(2-(N-(对甲基苄氧基)脒基)-5-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：FAB-MS(M+H+)：596

    制备与实施例8类似，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI与O-(对甲基苄基)羟基胺反应，然后在乙醇中除去保护基，同时酯化得到乙酯。

    实施例12：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(2-羟基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    FAB-MS(M+H+)：464

    制备与实施例8类似，在二异丙基乙胺作为碱的辅助下，通过t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C＝NH(SCH3))-thioph x HI与在二氯甲烷中的羟基胺盐酸盐反应，60℃下于35分钟内在2N含水盐酸中除去保护基。

    实施例13：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基)酰胺盐酸盐：

    a)3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-氰基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐

    该化合物的制备与实施例1a)类似，使用2-氨基甲基-4-氰基噻吩(WO 98/06741)。

    b)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-氰基)-噻吩基]甲基酰胺

    该化合物的制备与实施例1b)类似。

    c)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-S-甲基亚氨基硫代羰基)-噻吩基甲基]酰胺氢碘酸盐

    该化合物的制备与实施例1c)和d)类似。

    d)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基)酰胺

    该化合物的制备与实施例8a)类似。

    e)N-(羟基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐

    用二噁烷/HCl除去保护基。

    f)FAB-MS(M+H+)：478

    实施例14：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    该化合物的合成通过50℃下由实施例13d)所详述的化合物与环己醇在处于二噁烷的5M盐酸中反应，并完成消除保护基和羧基官能团的酯交换/酯化而得到环己酯。

    FAB-MS(M+H+)：560

    实施例15：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸4-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    制备类似于实施例14。

    FAB-MS(M+H+)：492

    实施例16：

    N-(异丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(N-甲氧基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    制备类似于实施例14。

    FAB-MS(M+H+)：520

    实施例17：

    N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-羟基脒基)-噻吩基]甲基酰胺

    a)(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-氰基-噻吩基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例1b)类似，使H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph盐酸盐(实施例13a)和Boc-(D)Chg-OH反应得到Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph，用在醚/乙酸乙酯中的盐酸除去Boc保护基，得到H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph盐酸盐，为白色固体。

    b)N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-氰基-噻吩基]甲基酰胺

    将在a)中得到的产物，H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph盐酸盐(4.8g，11.7mmol)悬浮在10ml二氯甲烷中，在加入40ml氨饱和的二氯甲烷溶液后，搅拌20分钟，然后加入硫酸镁并滤出固体。真空蒸发滤液，然后与二氯甲烷共蒸馏数次直到完全除去氨。将H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3CN)-thioph作为碱溶于60ml二氯甲烷，然后加入二异丙基乙胺(6.1g，8.0ml，47mmol)，然后在冷却下滴入在10ml二氯甲烷中的溴乙酸叔丁酯(2.3g，11.7mmol)。24小时后，TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)显示90％的前体已反应。用盐酸调节反应溶液至PH 3，并用二氯甲烷提取，未反应的前体残留在含水相中。在干燥有机相和真空蒸发后将残留物溶于少量二氯甲烷并用正己烷沉淀，滤出固体。得到5.2g的标题化合物，为白色固体。

    c)N-(叔丁氧羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-羟基脒基-噻吩基]甲基酰胺

    将在b)中得到的产物，t-BuO2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph(5.2g，10.7mmol)，溶于60ml甲醇，在加入羟基胺盐酸盐(1.86g，26.7mmol)和二异丙基乙胺((6.9g，9.15ml，53.4mmol)之后，室温下搅拌过夜。真空蒸发反应溶液，然后将残留物置于pH 3的含水盐酸，并用乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠调节含水相至PH8，再次用乙酸乙酯提取数次，在硫酸镁上干燥干燥有机相并真空浓缩。所得产物溶于最少量的二氯甲烷并用醚沉淀，得到2.9g的标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：520

    实施例18：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-噻吩基]甲基酰胺盐酸盐

    a)N-(叔丁氧羰基甲基)-N-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-羟基脒基)-噻吩基]甲基酰胺

    在55-60℃下，将在实施例13b)中得到的5.0g(8.5mmol)产物t-BuO2C-CH2-N-Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN))-thioph，1.3g(17mmol)羟基胺盐酸盐和1.98g(15.3mmol)二异丙基乙胺在50ml乙醇中的溶液加热5小时。然后真空浓缩溶液，将残留物置于50ml乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤两次。在硫酸镁上干燥，然后蒸馏除去溶剂。得到4.6g(87％)浅黄色无定形残留物。

    b)N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-噻吩基]甲基酰胺盐酸盐

    将4.6g(7.4mmol)在a)中得到的酰胺肟溶于30ml吡啶，在加入1.3g(8.0mmol)羰基二咪唑后，回流3小时。真空蒸馏掉吡啶，将残留物置于叔丁基甲基醚并用5％浓度的柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥和蒸馏出溶剂后用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/冰醋酸95/5/1)纯化残留物得到3.8g(79％)无定形残留物。

    c)N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基))噻吩基]甲基酰胺盐酸盐

    将在b)中得到的1，2，4-噁二唑-5-酮(3.8g，5.9mmol)溶于40ml冰醋酸，加入在1，4-二噁烷中的40ml 4N盐酸，于室温下静置过夜。尽可能蒸去溶剂并加入甲苯数次以能够除去通过在旋转蒸发仪上的蒸馏除去最后残留的溶剂。采用柱色谱法(乙醇/25％浓度的氨水溶液50∶2.5)纯化得到处在二噁烷/水(7∶3)混合物中的无定形粉末。加入一个当量的32％浓度的盐酸，蒸发至干后用乙腈处理残留物得到1.9g(62％)白色粉末。FAB-MS(M+H+)：489

    实施例19：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨-[5-(3-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-噻吩基]甲基酰胺盐酸盐

    将实施例18c)中得到的0.8g(1.5mmol)产物溶于50ml甲醇，加入5ml在1，4-二噁烷中的4N盐酸溶液，然后回流8小时。尽可能除去溶剂并加入甲苯数次以可能通过旋转蒸发仪上的蒸馏而除去最后残留的溶剂。用乙腈处理残留物并过滤。得到0.65g(79％)白色粉末。FAB-MS(M+H+)：503

    实施例20：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基-噻唑基]甲基酰胺二盐酸盐

    将HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz(1.5g，3.24mmol；制备：WO 9806741，实施例21)溶于20ml环己醇，加入醚中的盐酸(5N，10ml)，然后在60℃下搅拌6小时。由于根据TLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸：100/20/5)反应未完全，进一步加入在醚中的15ml 5N盐酸，并在60℃下搅拌混合物4小时。真空浓缩反应混合物，然后与二氯甲烷和醚共蒸馏几次以除去附着的盐酸。然后将产物溶于少量的二氯甲烷并用醚沉淀，抽滤出残留物并真空干燥，得到1.85g的标题化合物，为白色吸湿性固体。

    FAB-MS(M+H+)：545

    实施例21：

    N-(十六烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基-噻唑基]甲基酰胺二盐酸盐

    制备与实施例20类似，通过HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz与1-十六醇酯化，在135℃下反应4小时，随后通过柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，同时增大甲醇含量)纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：687

    实施例22：

    N-(十一烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基-噻唑基]甲基酰胺二乙酸盐

    制备与实施例20类似，通过HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz与1-十一醇酯化，通过RP-HPLC(乙腈，水，乙酸梯度)纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：617

    实施例23：

    N-((O-甲基四乙氧基)氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基-噻唑基]甲基酰胺二乙酸盐

    制备与实施例20类似，通过HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am))-thiaz与四甘醇单甲醚酯化，随后通过RP-HPLC(乙腈，水，乙酸梯度)纯化粗产物。

    FAB-MS(M+H+)：653

    实施例24：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    a)Boc-2-氨基甲基-噻唑-4-甲酰胺

    10℃下将溴代丙酮酸乙酯(386g，1.98mol)滴加到在3.9升乙醇中的Boc-甘氨酸硫代酰胺(370g，1.94mol)溶液，然后在20-25℃下搅拌该混合物5小时，随后加入299ml 25％浓度的氨水溶液。

    将940ml的该混合物(对应于总体积的19.9％)蒸馏以除去380ml乙醇，进一步加入908ml 25％浓度的氨水溶液，然后在20-25℃下搅拌110小时。冷却到0℃，随后滤出固体，用水洗涤两次并干燥。得到60.1g Boc保护的噻唑甲酰胺，HPLC纯度为97.9％面积，对应于在这两步骤的产率为60.5％。

    1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：8.16(5，1H，Ar-H)，7.86(t，宽的，1H，NH)，7.71和7.59(2x S，宽的，1H每种，NH2)，4.42(d，2H，CH2)，1.41(5，9H，叔丁基)

    b)2-氨基甲基-4-氰基噻唑盐酸盐

    将Boc-2-氨基甲基噻唑-4-甲酰胺(75.0g，0.29mol)悬浮在524ml二氯甲烷，并在-5到0℃加入三乙胺(78.9g，0.78mol)和79.5g(0.38mol)三氟乙酸酐。搅拌混合物1小时，然后加热到20-25℃，加入1190ml水并分开各相。往有机相加入160ml 5-6N异丙醇盐酸，煮沸加热3小时，20-25℃下搅拌过夜，-5到0℃下冷却2.5小时并过滤除去固体。用二氯甲烷洗涤并干燥。得到48.1g 2-氨基甲基-4-氰基噻唑盐酸，HPLC纯度为99.4％面积，对应于这两个步骤的产率为94.3％.。

    1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：8.98(5，宽的，2H，NH2)，8.95(5，1H，Ar-H)，4.50(5，2H，CH2)

    c)3，4-脱氢脯氨酸[2-4-氰基-噻唑基甲基]酰胺盐酸盐

    制备与实施例1a)类似，通过将Boc-3，4-脱氢脯氨酸偶合到2-氨基甲基-4-氰基噻唑盐酸盐上，然后除去保护基。

    d)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-氰基-噻唑基]甲基酰胺

    制备与实施例1b)类似，通过将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-OH(WO 9806741)偶合到H-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz盐酸盐上。

    e)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基-噻唑基]甲基酰胺

    将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(22.2g，36.7mmol)溶于乙醇(250ml)，加入羟基胺盐酸盐(6.41g，92.2mmol)，并在冷却(水浴)该悬浮液时，缓慢地滴加入二异丙基乙胺(23.8g，31.6ml，184.5mmol)。室温下搅拌该反应溶液3小时，然后真空浓缩并置于二氯甲烷/水，用2N盐酸调节含水相至pH 3并提取。用水洗涤有机相数次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。用正己烷搅拌提取残留物，得到22.5g t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz，为几乎纯的白色固体。

    f)N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz(2.0g，3.15mmol)溶于环己醇(25ml)，加入醚中的10ml5N盐酸，随后在60℃下搅拌6小时。由于TLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸：100/20/5)表明反应未完全，进一步加入醚中的10ml 5N盐酸，并在60℃下搅拌混合物4小时。真空蒸发反应混合物，然后与二氯甲烷和醚共蒸馏数次以除去附着的盐酸。然后将产物溶于少量的二氯甲烷并用醚沉淀，抽滤出残留物并真空干燥。得到1.81g的标题化合物，为白色吸湿性固体。

    FAB-MS(M+H+)：561

    实施例25：

    N-(十六烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3-4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在135℃下用5M盐酸消除保护基并在十六醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，然后用柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，增大甲醇含量(0-10％))纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：703

    实施例26：

    N-(十一烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在65℃下用5M盐酸消除保护基并在十一醇/二噁烷中酸交换/酯化羧基官能团，然后用柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，增大甲醇含量(0-10％))纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：633

    实施例27：

    N-(甲氧基乙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3-4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在65℃下用5M盐酸消除保护基并在乙二醇单甲醚/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，然后用柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，增大甲醇含量(0-10％))纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：537

    实施例28：

    N-((O-甲基二乙氧基)氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在65℃下用5M盐酸消除保护基并在二甘醇单甲醚/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，然后用柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，增大甲醇含量(0-10％))纯化反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：581

    实施例29：

    N-(正己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用5M盐酸消除保护基并在己醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：563

    实施例30：

    N-(乙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用5M盐酸消除保护基并在乙醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：507

    实施例31：

    N-(3-氟代丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用5M盐酸消除保护基并在3-氟代丙醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：539

    实施例32：

    N-(异丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用5M盐酸消除保护基并在异丙醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：521

    实施例33：

    N-(2，2-二甲基丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用5M盐酸消除保护基并在3，3-二甲基丙基醇/二噁烷中酯交换/酯化羧基官能团，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：549

    实施例34：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，在60℃下用1M盐酸消除保护基，真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：479

    实施例35：

    N-(羟基羰基甲基)-N-(环己氧基羰基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    将HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz(0.5g，1.08mmol；制备：WO 9806741，实施例21)悬浮在2.5ml丙酮、2.5ml水的混合物中，加入氯甲酸环己酯(0.18g，1.08mmol)，然后滴加入二异丙基乙胺(0.14g，0.19ml，1.08mmol)(pH 6-7)，由此溶解该前体。室温下搅拌过夜后，真空蒸馏除去丙酮，残留物与水混合，用稀盐酸调节至pH 3，并用二氯甲烷提取，在硫酸镁上干燥有机相并真空浓缩。将残留物溶于少量二氯甲烷并用醚沉淀。得到0.6g的标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：589

    实施例36：

    N-(丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    a)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-N)-thiaz(2.0g，3.3mmol，实施例24d))溶于甲醇(20ml)，加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.6g，3.66mmol)，然后导入氨回流直至该前体完全反应(约12h，TLC检查：二氯甲烷/甲醇：95/5和二氯甲烷/甲醇/乙酸：100/20/5)。真空浓缩该反应溶液，将残留物置于稀盐酸(pH3)并用醚提取，用稀氢氧化钠溶液将含水相碱化(pH 9)，并用二氯甲烷提取，在硫酸镁上干燥有机相并真空浓缩。得到1.8g的标题化合物，为白色固体。

    b)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻唑基]甲基酰胺：

    将在a)中得到的产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-ha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NH2))-thiaz(2.0g，3.32mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入二异丙基胺(4.2g，32.32mmol)，然后在用水浴冷却时，滴加入在5ml二氯甲烷中的氯甲酸甲酯(0.34g，3.56mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩后将残留物与正己烷、水和稀盐酸(pH 3)混合，提取，然后用乙酸乙酯提取含水相，在硫酸镁上干燥该乙酸乙酯相并真空浓缩。得到2.0g粗标题化合物，为无色泡沫，将其不经进一步纯化进行进一步反应。

    c)N-(丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻唑基]甲基酰胺：

    将在b)中得到的粗产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NH-COOCH3))-thiaz(2.0g，2.95mmol)，溶于35ml正丙醇和处在醚中的20ml 4.5N的盐酸的混合物中，排除湿气下搅拌过夜。真空浓缩反应溶液，将残留物置于水中并用乙酸乙酯快速提取，用碱处理含水相至PH7，并用乙酸乙酯提取数次，在硫酸镁上干燥该乙酸乙酯相并真空浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(短柱，流动相：二氯甲烷，增大甲醇含量)的纯化得到1.4g的标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：563

    实施例37：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    制备与实施例36c)类似，由t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NH-COOCH3))-thiaz开始，通过除去保护基，随后用醚中的4.5M盐酸在己醇中酯交换/酯化环羧基官能团。

    FAB-MS(M+H+)：603

    实施例38：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-31 4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基羰基)脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    制备与实施例36c)类似，由t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NH-COOCH3))-thiaz开始，通过除去保护基，随后用醚中的4.5M盐酸在甲醇中酯交换/酯化羧基官能团。

    FAB-MS(M+H+)：535

    实施例39：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-环己氧基羰基)脒基)-噻唑]甲基酰胺

    制备与实施例36b)和c)类似，由t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NH-COOCH3))-thiaz开始，通过与氯甲酸环己酯反应，随后除去保护基并在甲醇中酯交换/酯化羧基官能团。

    FAB-MS(M+H+)：603

    实施例40：

    N-(叔丁氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲基酰胺

    a)(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸[2-(4-氰基)-噻唑基]甲基酰胺

    与实施例1b)类似地使H-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz-盐酸盐(实施例24c)与Boc-(D)-Cha-OH反应得到Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz，然后在异丙醇中用盐酸除去Boc保护基，得到H(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz盐酸盐，为白色固体。与实施例17b)类似地用在二氯甲烷中的氨将产物转化成碱H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz。

    b)N-(叔丁氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸[2-(4-氰基)-噻唑基]甲基酰胺

    与实施例17b)类似通过溴乙酸叔丁酯的烷基化将在a)中得到的产物，H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz转化成t-BuO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz。

    c)N-(叔丁氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    与实施例24e)类似地将在b)中得到的产物t-BuO2C-CH2-(D)-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz与羟基胺反应得到t-BuO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。

    FAB-MS(M+H+)：535

    实施例41：

    N-(金刚烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    a)溴乙酸金刚烷基酯

    将1-金刚烷醇(3.0g，20.0mmol)溶于30ml二氯甲烷，加入吡啶(9.5g，9.6ml，120mmol)并冷却至-10℃，随后往该溶液中搅拌滴加入在15ml二氯甲烷中的溴乙酰基溴化物(4.4g，22.0mmol)。加热至室温(2小时)，然后加入柠檬酸水溶液(pH2)并提取，用水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。所得粗产物Ada-O2C-CH2-Br不经纯化用于随后的烷基化。

    b)N-(金刚烷氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-氰基)-噻唑基]甲基酰胺

    Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz的制备与实施例40类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz和Ada-O2C-CH2-Br。

    c)N-(金刚烷氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz的制备与实施例24e)类似，起始于Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz和羟基胺。

    FAB-MS(M+H+)：613

    实施例42：

    N-(金刚烷氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基)-噻唑基]甲基酰胺二乙酸盐

    与实施例36a)类似，采用氨和乙酰基半胱氨酸将Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例41b)转化为Ada-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz，通过RP-HPLC纯化所得的粗产物。

    FAB-MS(M+H+)：597

    实施例43：

    N-(羟基乙基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    a)N-(羟基乙基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-氰基)-噻唑基]甲基酰胺

    将H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(4.0g，10.3mmol，实施例40a))与碘乙醇(1.5ml)一起在100℃油浴中搅拌5小时。由于TLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸：100/20/5)表明前体仍存在，将混合物冷却并用含氮二氯甲烷溶液释放出碱。再次在100℃下与碘乙醇(1.5ml)一起搅拌反应混合物2小时。然后真空除去挥发物，用醚搅拌提取残留物三次。得到5.3g的标题化合物，为浅黄色固体，将其不经进一步纯化用于以下的反应。

    b)N-(羟基乙基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例24e)类似地用羟基胺盐酸盐将在a)中得到的粗产物HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz转化成对应的羟基脒化合物，然后用醚中的盐酸将其转化成盐酸盐HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-H2-2-(4-ham)-thiaz盐酸盐。

    FAB-MS(M+H+)：465

    实施例44：

    N-(羟基乙基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基)-噻唑]甲基酰胺二乙酸盐

    与实施例36a)类似地将HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例43a)与氨和N-乙酰基-L-半胱氨酸反应得到HO-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz，然后用柱色谱法(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸：80/20/1)纯化所得的粗产物，得到该标题化合物，为无色固体。

    FAB-MS(M+H+)：449

    实施例45：

    N-(正己氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    a)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3-4-脱氢脯氨酸-[2-(4-酰氨基硫羰基)-噻唑基]甲基酰胺

    与实施例1c)类似地将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例24d))与在吡啶/三乙胺中的硫化氢反应得到对应的硫代酰胺t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CSNH2)-thiaz。

    b)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-S-甲基亚氨基硫代羰基)-噻唑基]甲基酰胺氢碘酸盐

    与实施例1d)类似，将a)中得到的产物t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CSNH2)-thiaz与碘甲烷反应得到t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(SCH3))-thiazHI。

    c)N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基脒基)-噻唑基]甲基酰胺

    与实施例8a)类似，将从b)得到的产物，t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(SCH3))-thiaz与甲氧基胺反应得到t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-甲氧基脒基)-thiaz。

    d)N-(己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例24f)类似，60℃下在己醇中用醚中的5M盐酸消除保护基并酯交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NHOCH3))-thiaz中的羧基官能团。通过提取(二氯甲烷/水)，然后从醚中沉淀纯化所得的粗产物，得到该标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：577

    实施例46：

    N-(乙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例24f)相似，60℃下在乙醇中用处在醚中的5M盐酸除去保护基，并酯交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NHOCH3))-thiaz中的羧基官能团，通过提取(二氯甲烷/少量水)，然后从醚中沉淀纯化所得的粗产物，得到该标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：521

    实施例47：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-甲氧基脒基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例24f)相似，60℃下在环己醇中用处在醚中的5M盐酸除去保护基，并酯交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C＝NH(NHOCH3))-thiaz中的羧基官能团，通过提取(二氯甲烷/少量水)然后从醚中沉淀，纯化所得的粗产物，得到该标题化合物，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：575

    实施例48：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例18类似，制备起始于t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz(实施例24d)，得到的标题化合物为白色无定形粉末。

    FAB-MS(M+H+)：505

    实施例49：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-噻唑基]甲基酰胺盐酸盐

    与实施例19类似，制备起始于t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz(实施例24d)，得到的标题化合物为白色无定形粉末。

    FAB-MS(M+H+)：519

    实施例50：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-(N-羟基羰基甲氧基脒基)-噻吩基甲基]酰胺盐酸盐：

    该化合物制备通过将2.47g(3.24mmol)在13c)中得到的产物，N-(叔丁氧羰基甲基)-(Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸-[5-(3-S-甲基亚氨基硫代羰基-噻吩基甲基]酰胺氢碘酸盐溶于40ml甲醇，并在室温下加入2.86g(19.43mmol)氨氧基乙酸叔丁酯，并在40℃下加热20分钟。浓缩后将残留物置于乙酸乙酯中，用10％浓度的硫代硫酸钠溶液冼涤两次，用20％浓度的硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤一次。在硫酸镁上干燥和浓缩该溶液后通过柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 1∶1)纯化残留物(2.5g)。得到2.3g淡黄色油。在室温下在三个小时内用二噁烷/HCl除去保护基。

    FAB-MS(M+H+)：522

    实施例51：

    N-(正己氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸[5-(3-羟基脒基)噻吩基]甲基酰胺

    将在1，4-二噁烷中的10ml(40mmol)4摩尔浓度氯化氢溶液加到处在25ml 1-己醇中的2.5g(4mmol)的由实施例18a得到的产物N-(叔丁氧基羰基甲基)-(N-Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺的溶液中，并将反应混合物加热到40℃。在此温度下搅拌反应混合物8小时并在室温下过夜。虽然没有观察到完全转化，但在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至干，将其置于二乙醚中并搅拌。滤出沉淀，用醚洗涤，溶于甲醇并通过离子交换剂转化为乙酸盐。用柱色谱法(正相-MPLC，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化残留物。得到1.8g(73％)的标题化合物，为白色固体。

    ESI-MS(M+H+)：548

    实施例52：

    N-(乙氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺

    将在1，4-二噁烷中的10ml(40mmol)的4摩尔浓度氯化氢溶液加到处在25ml乙醇中的2.5g(4mmol)根据实施例18a得到的产物N-(叔丁氧基羰基甲基)-(N-Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺的溶液中，将反应混合物加热至40℃。在此温下度搅拌反应混合物8小时并在室温下过夜。虽然没有观察到完全转化，但在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至干，将其置于二乙醚中并搅拌。滤出沉淀，用醚洗涤，溶于甲醇并采用离子交换剂转化为乙酸盐。用柱色谱法(正相-MPLC，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化残留物。得到0.59g(27％)的标题化合物，为白色固体。

    ESI-MS(M+H+)：492

    实施例53：

    N-(环戊氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺

    将在1，4-二噁烷中的10ml(40mmol)的4摩尔浓度氯化氢溶液加到处在25ml环戊醇中的2.5g(4mmol)根据实施例18a得到的产物N-(叔丁氧基羰基甲基)-(N-Boc)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺的溶液中，将反应混合物加热至40℃。在此温度下搅拌反应混合物2天。虽然没有观察到完全转化，但在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至干，将其置于二乙醚中并搅拌。滤出沉淀，用醚洗涤，溶于甲醇并采用离子交换剂转化为乙酸盐。用柱色谱法(正相-MPLC，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝95∶5)纯化残留物。得到1.38g(58％)的标题化合物，为白色固体。

    ESI-MS(M+H+)：532

    实施例54：

    N-(环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺

    与实施例53类似地制备，采用t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph(实施例18a)和环己醇，由此得到该标题化合物，为白色无定形粉末。

    ESI-MS(M+H+)：546

    实施例55：

    N-(环丙基甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例53类似，起始于N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐(实施例34)和环丙基甲醇，得到该标题化合物，为白色无定形粉末。

    ESI-MS(M+H+)：533

    实施例56：

    N-(环戊氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例53类似，起始于N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐(实施例34)和环戊醇，借此得到该标题化合物，为白色无定形粉末。

    ESI-MS(M+H+)：547

    实施例57：

    N-(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基甲基-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)-噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    a)4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮

    4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮的制备根据Sakamoto，Ikeda和Tsukamoto(Chem.Pharm.Bull.1984，32，6，2241-2248)，通过11.4g 4，5-二甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮和17.6g溴经基团溴化。

    b)4-羟基甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮

    与Alexander et al.(J.Med.Chem.1996，39，480-86)类似地通过中间产物甲酰酯将a)中得到的4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮转化成该标题化合物。

    c)溴乙酸5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮-4-基甲基酯

    将4-羟基甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯酮(0.44g，3.4mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入吡啶(0.27g，0.3ml，3.4mmol)，冷却到0℃，随后滴加入溶于3ml二氯甲烷中的溴乙酸溴化物(0.68 9，3.4mmol)，同时搅拌。加热到室温(1.5小时)后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用少量水提取数次以分离出吡啶。在硫酸镁上干燥合并的有机提取物并在滤出干燥剂后真空浓缩。将所得的粗产物1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-O2C-CH2-Br不经进一步纯化用于随后的烷基化。

    d)N-(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基甲基-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-氰基)-噻唑基甲基酰胺

    与实施例40类似，从H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz和1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-O2C-CH2-Br开始，制备1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz。

    e)N-(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基甲基-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)-噻唑基甲基酰胺

    与实施例24e)类似，从1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz和羟基胺开始，制备1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-O2C-CH2-(D)-ChaPyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。

    ESI-MS(M+H+)：591

    实施例58：

    N-(羟基羰基甲基)-N-(甲氧基羰基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例35类似，起始于HO2C-CH2-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz和氯甲酸甲酯，借此得到该标题化合物，为白色无定形粉末。

    FAB-MS(M+H+)：521

    实施例59：

    N-(羟基羰基甲基)-N-(己氧基羰基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例35类似，起始于HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz和氯甲酸己酯，借此得到该标题化合物，为白色无定形粉末。

    FAB-MS(M+H+)：591

    实施例60：

    N-(甲氧基乙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-脒基)噻唑基甲基酰胺二盐酸盐

    制备与实施例20类似，通过HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz和乙二醇单甲醚酯化，借此在60-65℃下发生转化，随后采用柱色谱法(硅胶/二氯甲烷，增大甲醇量)纯化该反应混合物。

    FAB-MS(M+H+)：521

    实施例61：

    N-((O-甲基二乙氧基)-氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-脒基)噻唑基甲基酰胺二盐酸盐

    制备与实施例20类似，通过HO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz和乙二醇单甲醚酯化，借此在60-65℃下发生转化，采用离子交换剂用乙酸盐离子置换氯化物离子，随后采用HPLC(RP相，加入盐酸冷冻干燥该含水相)纯化该反应混合物，得到的产物为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：565

    实施例62：

    N-(6-氨基己-1-基-氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-脒基)噻唑基甲基酰胺x乙酸

    首先与实施例41a类似地制备BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz，采用溴乙酸溴化物将BOC-NH-(CH2)6-OH转化成BOC-NH-(CH2)6-OCO-CH2-Br，然后与实施例17b或40b类似地将其分别用于H-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz的烷基化。在用(BOC)2O将所得的中间产物BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz转化成BOC-NH-(CH2)6-O2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz之后，与WO 9806741类似地将腈官能团转化成脒官能团。用在二噁烷中的盐酸除去保护基，然后采用离子交换剂用乙酸盐离子交换氯化物离子，随后色谱法纯化(HPLC：RP相，冷冻干燥该含水相)，得到该标题化合物H2N-(CH2)6-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz x CH3COOH，为白色粉末。

    FAB-MS(M+H+)：562

    实施例63：

    N-(十氢-2-萘氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在十氢-2-萘酚/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。真空浓缩后用醚搅拌该残留物以除去过量的盐酸和醇，将残留物溶于碳酸钾水溶液(pH 8)，用二氯甲烷提取数次，在硫酸镁上干燥有机相，加入挥发性盐酸并浓缩残留物。将残留物与醚共蒸馏数次，随后用醚搅拌，借此得到C10H17-O2C-CH2(D)-cha-Fyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz xHCl，为白色固体。

    FAB-MS(M+H+)：615

    实施例64：

    N-(环己基甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在环己基甲基醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到C6H11-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：575

    实施例65：

    N-(4-叔丁基环己基氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在4-叔丁基环己醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到4-(CH3)3C-C6H10-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。根据HPLC或NMR，它是75％的反式和25％的顺式酯的混合物。

    FAB-MS(M+H+)：617

    实施例66：

    N-(金刚烷-1-基甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在金刚烷基-1-甲基醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到C10H15-CH2-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色物质。

    FAB-MS(M+H+)：627

    实施例67：

    N-(4-叔丁基环己基甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在4-叔丁基环己基甲基醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到4-(CH3)3C-C6H10-CH2-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：631

    实施例68：

    N-(4-甲氧基环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在4-甲氧基环己醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到4-CH3O-C6H10-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：591

    实施例69：

    N-(环庚氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在环庚醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到C7H13-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：575

    实施例70：

    N-(3.3.5.5-四甲基环己氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在3.3.5.5-四甲基环己醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到3.3.5.5-(CH3)4-C6H10-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：617

    实施例71：

    N-(4-吡喃氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在4-吡喃醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。如实施例63所述进行处理，借此得到4-吡喃基-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：563

    实施例72：

    N-(甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在甲醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。用醚搅拌得到CH3-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：493

    实施例73：

    N-(正丙氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在丙醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。用醚搅拌后得到CH3-CH2-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：521

    实施例74：

    N-(正丁氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在正丁醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。用醚搅拌后得到CH3-CH2-CH2-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-PyrNH-CH2-2-(4-ham)-thiaz xHCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：535

    实施例75：

    N-(异丁氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺盐酸盐

    制备与实施例24类似，借此在60℃下在异丁醇/二噁烷中用5M盐酸除去保护基并酯交换/酯化羧基官能团。用醚搅拌后得到CH3-CH(CH3)-CH2-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz xHCl，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：535

    实施例76：

    N-(2，4-二甲基戊-3-基氧羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    a)溴乙酸2，4-二甲基戊-3-基酯

    将2，4-二甲基戊-3-醇(4.0g，4.8ml，34.4mmol)、正戊烷(40ml)和吡啶(16.3g，16.6ml，206.5mmol)置于烧瓶中，冷却到-10℃并往该溶液缓慢加入溴乙酰基溴化物(9.0g，3.9ml，44.75mmol)。室温下搅拌5小时后加入更多的戊醇，然后在硫酸镁上干燥有机溶液并小心的真空浓缩。得到7.2g of[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2-Br，为无色固体。

    b)[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz

    与实施例40b类似地用[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2-Br将H-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例40a)烷基化成[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz，然后与实施例24e类似地用羟基胺将其转化为[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。真空浓缩该反应混合物后，将残留物置于二氯甲烷，用盐酸溶液(pH1-2)提取，然后将含有标题化合物的含水相设置在pH 5并再次用二氯甲烷提取。在硫酸镁上干燥和真空浓缩后得到[(CH3)2CH]2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：577

    实施例77：

    N-(1-甲基环戊氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    用H-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例40a)将与实施例76a类似地制得的溴乙酸1-甲基环戊酯转化成(1-CH3)C5H8-O2C-CH2(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz，然后与实施例24e类似地将其转化为(1-CH3)C5H8-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。与实施例76b类似地分离该产物。

    FAB-MS(M+H+)：561

    实施例78：

    N-(a’a’-二环己基甲氧基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    用H-(D)-cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例40a)将与实施例76a类似地制得的a’a-溴乙酸二环己基甲基酯转化成(C6H11)2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz，然后与实施例24e类似地将其转化为(C6H11)2CH-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。与实施例76b类似地分离该产物。

    FAB-MS(M+H+)：657

    实施例79：

    N-(叔丁基氨基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    a)N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-氰基)噻唑基甲基酰胺

    将(CH3)3C-O2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(7.0g，11.6mmol；实施例24d)溶于二氯甲烷(70ml)，加入二噁烷/盐酸(14.4ml，4M)并在室温下将该混合物搅拌过夜。从烧瓶壁上取下已形成油的中间产物，再搅拌该混合物4小时。然后真空浓缩该溶液并与醚共蒸馏数次，通过柱色谱法(硅胶；洗脱剂：二氯甲烷，增大甲醇量)纯化产物。

    b)N-(羟基羰基甲基)-(BOC)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-氰基)噻唑基甲基酰胺

    将HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(4.2g，8.7mmol；见a))悬浮于二氯甲烷(40ml)，加入二异丙基乙胺(11.3g，14.9ml，87.2mmol)并在室温下往该溶液中滴加入在二氯甲烷(5ml)中的(BOC)2O(3.8g，54.5mmol)。室温下搅拌5小时完成转化(通过TLC监测)。真空浓缩该反应溶液，往该残留物中加入含水盐酸(pH 3)，用醚提取该残留物数次，在硫酸镁上干燥该有机相至残留物，用醚提取该残留物数次，在硫酸镁上干燥该有机相并真空浓缩，借引得到标题化合物，为白色固体物质。

    c)N-(叔丁基氨基羰基甲基)-(BOC)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-氰基)噻唑基甲基酰胺

    将HO2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(1.0g，1.8mmol；see b))与叔丁基胺(5ml，47mmol)一起溶于二氯甲烷(47ml)，冷却到5℃，并在5℃缓慢加入在乙酸乙酯中的丙基膦酸酐溶液(50％溶液，1.7ml，2.16mmol)，10℃搅拌1小时后，根据TLC分析完成转化。真空浓缩该残留物，连续在水、0.3N盐酸和水中洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，借此得到标题化合物，为白色泡沫。

    d)N-(叔丁基氨基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    与实施例24e类似地用羟基胺将(CH3)3C-NH-cO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz转化为(CH3)3C-NH-CO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-PyrNH-CH2-2-(4-ham)-thiaz，由它通过二噁烷/二氯甲烷中的盐酸除去保护基得到标题化合物，为白色固体物质。

    FAB-ME(M+H+)：534

    实施例80：

    N-(正己基氨基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    制备通过采用正己胺将HO2C-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz(实施例79b)偶合，然后用羟基胺转化成CH3-(CH2)5-NH-CO-CH2-(BOC)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz，通过除去保护基转化成CH3-(CH2)5-NH-CO-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz。

    实施例81：

    N-(羟基氨基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-(4-羟基脒基)噻唑基甲基酰胺

    室温下将CH3-O2C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz xHCl(1.8g，3.4mmol，实施例72)、甲醇(20ml)、羟基胺盐酸盐(3.6g，54mmol)和二异丙基乙胺(10.59，13.9ml，81mmol)搅拌过夜。滤出反应混合物后，在高真空下浓缩(优选已除去二异丙基乙胺)，将残留物溶于水，用离子交换柱将反应混合物转化为乙酸盐。后一成分含有期望的产物和少量的二异丙基乙基乙酸铵，通过冷冻干燥溶液而除去少量的二异丙基乙基乙酸铵。得到HONH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz(1.0g)，为白色固体物质。

    FAB-MS(M+H+)：494

    实施例82：

    N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸5-(3-羟基脒基)噻吩基甲基酰胺盐酸盐

    制备起始于(CH3)3C-O2C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph，通过在60℃下用1M盐酸除去保护，借此在真空浓缩后从醚中沉淀出产物。

    FAB-MS(M+H+)：464