可生成水合物的左旋氨氯地平盐和其水合物及其制剂 本发明是具有可生成水合物的左旋氨氯地平(C20H25N2O5Cl)盐，生成水合物的盐由酸、左旋氨氯地平和水组成C20H25N2O5Cl·n1X·n2H2O，其中X＝有机酸，如苯磺酸，天冬酸，乙酸，酒石酸等；无机酸，如硫酸，氢溴酸等；一元酸n1＝1，二元酸，n1＝0.5；n2＝0～2。可生成水合物的左旋氨氯地平盐比不能生成水合物的左旋氨氯地平盐有更强的亲水性，生物利用度比后者更高。可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物可制备成各种制剂，如片剂、胶囊剂、透皮剂、喷雾剂、针剂、栓剂、口服液等剂型。可生成水合物的左旋氨氯地平盐可和其它抗高血压药物(如利尿剂、ACEI制剂、ACEII制剂、肾上腺素抑制剂、钙拮抗剂等)可制备成复方制剂。可生成水合物的左旋氨氯地平盐还可和其它降血脂药物制备成复方制剂。1.背景
左旋氨氯地平和它的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是有用的。
辉瑞公司(Pfizer)发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法(WO9525722)，其光学纯度和收率都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。
张喜田的发明指出六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)是一种比DMSO还好的手性助剂(WO 01/60799 A1)其光学纯度可达100％e，e.，并且收率也相当高。
美国Sepracor公司申请了左旋氨氯地平及其盐的制剂专利(WO 93/10779)。但没有具有可生成水合物的左旋氨氯地平盐描述。
中国1999年3月17日苯磺酸左旋氨氯地平及其片上市销售，该产品仅给出苯磺酸左旋氨氯地平干燥后的分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，但尚未公开其可生成水合物的信息。
可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物优于不能生成水合物的左旋氨氯地平盐，因为可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物更易溶于水，因此其生物利用度更高，药效也就更高。2.发明
氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量组成，其中左旋氨氯地平是抗高血压和心绞痛的有效成分。氨氯地平能否被身体充分吸收是发挥其药效的关键，同样左旋氨氯地平能否被身体充分吸收也是发挥其药效的关键。左旋氨氯地平盐比非左旋氨氯盐地平更易溶于水，也就更易于身体吸收。但左旋氨氯地平盐地亲水性也是不同的，可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物比不能生成水合物的左旋氨氯地平盐更易溶于水，更利于身体吸收。
一般钙拮抗剂的生物利用度8-10％，因为它们在水中的溶解度低，因此生物利用度也低。苯磺酸氨氯地平是盐类，故较容易于水，其生物利用度也就高。苯磺酸氨氯地平的生物利用度大约为60-80％，但还不是100％。苯磺酸左旋氨氯地平更易溶于水，也就更易于吸收，药效也更高。
其它具有可生成水合物的左旋氨氯地平盐见表。
表 左旋氨氯地平及氨氯地平盐的结晶水数和结晶水解离温度 酸 氨氯地平 结晶水分子数(n2) 结晶水解离温度(℃) 第一解离温度 第二解离温度 苯磺酸 左旋体 2 41 67 消旋体 - - - 甲磺酸 左旋体 - - - 消旋体 1 45 - 乙酸 左旋体 1 90 - 消旋体 - - - 天冬酸 左旋体 2 93 - 消旋体 2 78 - 酒石酸(S，S) 左旋体 1 109 - 消旋体 2 33 63 酒石酸(R，R) 左旋体 2 36 58 消旋体 2 33 63 马来酸 左旋体 - - - 消旋体 - - - 硫酸 左旋体 2 102 - 消旋体 2 59 - 盐酸 左旋体 - - - 消旋体 1 49 - 氢溴酸 左旋体 1 81 - 消旋体 - - -
结晶水含量和结晶水解离温度由PERKIN-ELMER 7 Series Thernal AnalysisSystem仪器测定或由1H-NMR谱仪测定。
左旋氨氯地平盐水合物的结晶水解离温度范围一般在110℃以内。
左旋氨氯地平盐水合物可在有水介质的合成过程中，或将左旋氨氯地平盐置于空气中，或在服药过程中生成。
制备左旋氨氯地平盐水合物的溶剂是水，在氮气保护下，将左旋氨氯地平加入与左旋氨氯地平等当量60℃酸水溶液中，搅拌至溶解，停止搅拌、冷却、过滤，室温干燥至恒重，即可得到水合物。不同的左旋氨氯地平盐水合物溶解度不同，因此无机或有机酸的水溶液浓度要适当调节，也可将左旋氨氯地平盐水溶液进行适当浓缩然后再结晶。在适当温度下可减压真空干燥制备干燥的但可生成水合物的左旋氨氯地平盐，该盐遇湿空气或水可生成水合物。
可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物可制备成各种制剂，如片剂、胶囊剂、透皮剂、喷雾剂、针剂、栓剂、口服液等剂型，而片剂和胶囊剂最为常用剂型。
可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物可和其它抗高血压药物(如利尿剂、ACEI制剂、ACEII制剂、肾上腺素抑制剂、钙拮抗剂等)制备复方制剂(剂型有片剂、胶囊剂、透皮剂、喷雾剂、针剂、栓剂、口服液等剂型)。
可生成水合物的左旋氨氯地平盐或其水合物也可和其它降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂等，如辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，氟伐他汀、美伐他汀)制备复方制剂。3.关于实施例
实施例1苯磺酸左旋氨氯地平水合物的制备5g左旋氨氯地平置120ml水中，然后加入1.4g苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热至60℃。溶解后，停止搅拌并冷却至室温，结晶过夜；过滤后，再经20ml水洗涤，得苯磺酸左旋氨氯地平，室温干燥至恒重，得6.6g(理论收率的90％)，(发现：C 51.68％，H 5.72％，N4.71％；C20H25N2O5Cl·C6H6O3S·2H2O的计算值：C 51.74％，H 5.80％，N 4.64％)
实施例2苯磺酸左旋氨氯地平水合物片剂的制备配方如下：
1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物(n2＝2) 3.68g
2.微晶纤维素(M80) 15g
3.微晶纤维素(A300) 20g
4.乳糖 53.82g
5.淀粉 7g
6.硬脂酸镁 0.50g
1000片
上述物料混均后，经压制可得片重100mg含2.5mg左旋氨氯地平片剂。实施例3苯磺酸左旋氨氯地平胶囊剂的制备配方如下：
1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物(n2＝2) 3.678g
2.淀粉 30g
1000粒
上述物料混均后，均匀装入1000粒胶囊中即可，每粒含2.5mg左旋氨氯地平。4.本发明的实用性
本发明在工业上是可行的，不存在任何技术障碍。由于可生成水合物的左旋氨氯地平盐比不能生成水合物的左旋氨氯地平盐生物利用度高，因而提高了药效。