手性化合物L-高苯丙氨酸酯及其盐的制备方法 本发明涉及下式的手性化合物L-高苯丙氨酸酯及其盐(1)的制备方法：其中：R表示未取代或任选由羟基或卤原子单至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任选由卤原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基单至三取代的苯基或萘基。X表示Cl、Br、I或HSO4。
式(1)L-高苯丙氨酸酯及其盐手性化合物，例如L-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐，是可以用来制备血管紧张素(ACE)抑制剂类药物的重要原料。它是目前世界上约20种抗高血压新药的共同中间体，例如一方面可以直接用于制造如Benazepril·HCl，Lisinopril·HCl，Temocapril·HCl，Cliazapril·HCl等，另一方面可以通过制成双胜肽化合物(NEPA)来制造多种抗高血压药物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。
L-高苯丙氨酸及其衍生物的制备方法在(专利)文献中已有报道(参见，例如JP-A 63-145256，US5663171，US5066801，US4666906，US4439364及其中引述的文献)。主要的方法有两种：(1).采用手性拆分试剂对外消旋高苯丙氨酸及其衍生物进行拆分，此方法虽然可以得到高光学纯度(e.e％≥98.5)的产品，但由于此方法工艺复杂，成本高，不适合大规模的工业化生产；(2).以2-氧代-4-苯基丁酸酯为原料，在手性催化剂存在下进行不对称加氢还原，此方法生产成本低，但高光学纯度(e.e％)较低，最高只只能达到95％左右，产品无法药物合成所需的e.e％≥98.0％的指标。
针对现有技术的不足，本发明者作了深入细致的研究，结果发现，采用最廉价的原料-甘氨酸和苯乙烯为基本原料，利用手性催化剂，例如台湾专利发明第101441号(杨登贵：新膦基配体及其在不对称合成上之用途)公开的手性催化剂，进行不对称合成，可以得到高光学活性的L-高苯丙氨酸酯及其盐，于是完成了本发明。
本发明的目的是提供一种合成高光学活性的L-高苯丙氨酸酯的方法。
具体地说，本发明方法包括如下反应步骤：(a).将甘氨酸酯或甘氨酸酯地加成盐(2)与亚硝酸盐化合物低温下进行肟化反应，生成N-羟基亚胺基氯代乙酸酯(Chloroximidoacetate Ester)(3)；(b).在有机碱存在下，将(3)与苯乙烯进行环加成反应生成异噁唑啉(Isoxazoline)(4)；(c).在手性催化剂存在下，将(4)加压氢化得到式(1)手性化合物。
所得的式(1)手性化合物通过常规的方法中和，例如，采用加氨水的方法，可以获得相应的L-高苯丙氨酸酯。其反应路线如下：
反应步骤(a)是将甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成盐(2)与亚硝酸盐反应制备式(3)化合物。其中甘氨酸酯可以是其未取代的C1-C10烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、辛酯等，或被1-3个卤原子或羟基取代的C1-C10烷基酯如氯甲酯、氯乙酯、氯丙酯、氯丁酯、氯辛酯、羟基乙酯、羟基丙酯、羟基丁酯、甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、甲氧基丁酯，优选甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，特别优选是乙酯；或是其未取代的苯基酯、萘基酯，或被1-3个卤原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或它们的混合体取代的苯基酯或萘基酯如氯代苯基酯、氯代萘基酯、甲基苯基酯、二甲基苯基酯、三甲基苯基酯、甲基萘基酯、甲氧基苯基酯、二甲氧基苯基酯或甲氧基萘基酯等。
甘氨酸酯的加成盐是药物化学合成上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、溴化氢盐，碘化氢盐等，优选盐酸盐。
起始原料甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成盐(2)是有机合成化学中已知的原料或通过本身已知的有机合成方法可以获得的。
步骤(a)所用亚硝酸盐可以是亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸钙，优选亚硝酸钠。用量一般为甘氨酸酯1-10倍，优选2-5倍。
反应温度一般控制在-60至0℃。
反应步骤(b)是在适合的稀释剂中，在有机叔胺存在下，将苯乙烯与化合物(3)进行环加成反应生成异噁唑啉(4)。
适合的有机叔胺可以是三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，优选三乙胺。有机叔胺的用量是化合物(3)的0.5-3倍，优选1-2倍。反应温度一般控制在0-100℃，优选20-70℃。反应时间可在较宽的范围变化一般2-30小时，优选5-20小时。
适合的稀释剂是所有适合于此环加成反应的惰性有机溶剂。这些物质包括特别是脂肪族或脂环族的任选卤代的烃，诸如，例如石油醚、己烷、环己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；芳香族的任选卤代的烃类，如苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯；醚类，如乙醚、二异丙醚、二恶烷、或乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酯类，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
步骤(c)采用手性催化剂(例如，台湾专利发明第101441号中公开的手性催化剂)存在下进行不对称加氢还原生成L-高苯丙氨酸酯及其盐。
步骤(c)的反应压力为100-3000帕。反应的温度为0-100℃，反应时间为5-100小时。
所得的式(1)手性化合物通过常规的方法中和，例如，采用加氨水的方法，可以获得相应的L-高苯丙氨酸酯。
收集是用常规方法进行(参见，制备实施例)。
本发明方法具有原料易得、制备成本低、光学纯度高等优点，适合于工业化生产。
以下实施例旨在帮助理解和说明本发明，而非限制本发明的范围。实施例1：步骤(a)N-羟基亚胺基氯代乙酸乙酯(3)的制备反应式：
在1000ml三口瓶中，加入70g(0.50mol)甘氨酸乙酯盐酸盐(2)和300ml水。搅拌溶解后，室温下加入12N盐酸200ml，降温至-5℃，慢慢滴加135ml亚硝酸钠饱和溶液。加闭后向溶液中再加入200ml 12N盐酸，慢慢滴加135ml亚硝酸钠饱和溶液。将反应液冷至-40℃，析出固体。
得到的固体用500ml乙酸乙酯溶解后，分别用200ml水及100ml饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩后得到64g标题化合物，为白色固体，收率84％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)9.24(S，1H，OH)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，CH2Me)，1.37(t，3H，J＝7.40Hz，CCMe)实施例2：步骤(b)异噁唑啉(4)
反应式：
在1000ml三口瓶中，加入30.3g(0.2mol)N-羟基亚胺基氯代乙酸乙酯(3)，20.8g(0.22mol)苯乙烯和140ml乙酸乙脂，在强烈搅拌下，慢慢滴加17.6g(0.24mol)三乙胺的500ml乙酸乙酯溶液，此次过程约9小时。过滤除去白色固体，滤液分别用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到浅黄色液体。粗产物用硅胶柱进行纯化，得到40g标题产物，为无色油状液体，收率92％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.42-7.20(m，5H，Ph)，5.81(dd，1H，J1＝10.24Hz，J2＝9.00Hz，CHph)，4.36(q，2H，J＝7.4Hz，CH2CMe)，3.65(dd1H J1＝17.80Hz，J2＝11.60Hz，CH-C＝N)，3.22(dd，1H，J1＝8.70Hz，J2＝8.80Hz，CH-C＝N)，1.38(t，3H，J＝7.20Hz，CCMe).实施例3：步骤(c)L-高苯氨酸乙酯盐酸盐(1)
反应式：
在1000ml高压釜中，加入50.0g异噁唑林(4)及200ml乙酸乙酯，加入含0.1g手性催化剂(例如，台湾专利发明第101441号实施例3中的手性催化剂)的200ml乙醇溶液，室温下通入H2，釜内压力维持在1000帕左右。约44小时后，反应完毕，过滤回收手性催化剂。
将滤液浓缩除去乙醇和大部分乙酸乙酯，残留物用200ml甲苯溶解，在冰水冷却下，用饱和K2CO3中和至中性。分层后，有机物用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。溶液通入干燥盐酸气体至饱和，冷至-20℃析出白色固体，得到40.1g标题化合物，收率72％。
1H-NMR(300MHz，DMSO，δppm)：7.44-7.05(m，5H，Ph)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，CH2Me)，3.60-3.40(m，1H，CHN)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.40-1.80(m，2H，CH2CPh)，1.26(t，3H，J＝6.80Hz，CMe).化学纯度(HPLC)：99.75％光学纯度(HPLC，e.e％)：98.82％ [α]D25＝41.76°(C＝1，1N HCl) M.P(℃)：158-161.
本领域技术人员采用与上述实施例1-3描述相同的方法，选用相应的甘氨酸酯原料，可以类似地制备出例如下表1中列出的其它的式(1)手性化合物。
表1：式(1)手性化合物的实例