具有杀菌活性的2-(4-甲硫苯氧基)咪唑啉酮衍生物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及具有杀菌活性的2-(4-甲硫苯氧基)咪唑啉酮衍生物及其制备方法，以及它作为杀菌剂的有效成份的应用。
背景技术
1993年，法国罗纳普朗克公司的研究人员在研究2-甲硫基咪唑啉酮衍生物时，发现该类化合物表现出良好的杀菌活性，从而开发出第一个咪唑啉酮类杀菌剂(RPA407213)。它在田间实验中具有触杀、渗透、内吸活性，表现出良好的保护和治疗活性，尤其对由卵菌引起的霜霉病、疫病等具有很好的活性。对其杀菌作用机制的研究显示出它是一种线粒体呼吸抑制剂。此后，又有许多专利报道了具有杀菌活性的咪唑啉酮衍生物[US6002016(1999)，GB2329180(1999)，GB2327676(1999)，WO9833381(1998)，WO9602538(1996)，EP668270(1995)，EP629616(1994)，WO9401410(1994)，EP599749(1994)，WO9324467(1993)，EP551048(1993)]。上述专利所报道的均为5-双取代咪唑啉酮衍生物。研究5-芳基亚甲基咪唑啉酮衍生物的制备及杀菌活性有重要意义。
【发明内容】
本发明的目的在于探索杀菌活性良好的化合物，提供具有杀菌活性的咪唑啉酮衍生物及制备方法。
本发明提出了2-(4-甲硫苯氧基)咪唑啉酮衍生物(I)：
式(I)中Ar1为2-呋喃基或取代苯基，取代基为2-氯、3-氯、4-氯、2，4-二氯、3-溴、4-甲氧基，Ar2为(取代)苯基，取代基为3-氯、4-氯、4-甲基
本发明提供的上述式(I)的化合物对稻瘟菌、水稻纹枯菌、芦笋褐斑菌、苹果轮纹菌、小麦赤霉菌及棉花枯萎菌具有良好的抑制活性，因而可作为杀菌剂的有效成分。
以通式(I)所表示的2-(4-甲硫苯氧基)咪唑啉酮衍生物的制备方法，是使通式(II)所表示的化合物(式中Ar1与通式I中的定义相同)与芳基异氰酸酯Ar2NCO(III)(式中Ar2与通式I中地定义相同)发生氮杂Wittig反应，得到的碳二亚胺中间体(V)，再与4-甲硫基苯酚(IV)在催化量固体碳酸钾存在下进行反应。
上述反应中，等摩尔的通式(II)所表示的化合物膦亚氨与芳基异氰酸酯Ar2NCO(III)在室温下反应2～8小时，反应以无水二氯甲烷为溶剂，反应完后以重结晶法除去副产物三苯氧膦。所得到的碳二亚胺(V)再与等摩尔的4-甲硫基苯酚(IV)在固体碳酸钾催化及室温下，搅拌反应6～14小时，反应以乙腈为溶剂，固体碳酸钾的摩尔用量为(II)用量的5％。反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物以二氯甲烷/石油醚重结晶得产物(I)。
【具体实施方式】
下面通过实例来更具体地说明本发明的(I)式中化合物的制备方法和应用效果。
实施例1
在室温及干燥氮气保护下，将0.66g(5mmol)4-甲苯基异氰酸酯滴加到2.41g(5mmol)膦亚胺(II，Ar1为4-甲氧基苯基)的15mL二氯甲烷溶液中，静置6小时，减压蒸去熔剂，加入V(乙醚)/V(石油醚)(1∶2，20mL)以重结晶出三苯氧膦，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂即得碳二亚胺(V)。将(V)溶解于15mL乙腈中，加入0.70g(5mmol)4-甲硫基苯酚和0.03g固体碳酸钾，在室温下搅拌反应12小时。过滤除去碳酸钾固体，蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷/石油醚重结晶，得1.91g黄色晶体，产率89％，m.p.171～172℃。
元素分析：实测值 C％ 69.83 H％ 5.31 N％ 6.38
计算值 C％ 69.75 H％ 5.15 N％ 6.51
IR(cm-1)1724(C＝O)，1654(C＝C)，1564(C＝N)，1401，1295，1159
1H NMR(δ，ppm)7.90～6.81(m，13H，Ar-H和＝CH)，3.80(s，3H，OCH3)，2.50(s，3H，
SCH3)，2.39(s，3H，CH3)
MS(m/z)431(M++1，6％)，270(7％)，209(11％)，146(83％)，123(88％)，45(100％)
实施例2
在室温及干燥氮气保护下，将0.77g(5mmol)4-氯苯基异氰酸酯加到2.60g(5mmol)膦亚胺(II，Ar1为2，4-二氯苯基)的15mL二氯甲烷溶液中，静置4小时，减压蒸去熔剂，加入V(乙醚)/V(石油醚)(1∶2，20mL)以重结晶出三苯氧膦，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂即得碳二亚胺(V)。将(V)溶解于15mL乙腈中，加入0.70g(5mmol)4-甲硫基苯酚和0.03g固体碳酸钾，在室温下搅拌反应10小时。过滤除去碳酸钾固体，蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷/石油醚重结晶，得1.42g浅黄色晶体，产率58％，m.p.187～189℃。
元素分析：实测值 C％ 56.63 H％ 3.03 N％ 5.57
计算值 C％ 56.40 H％ 3.09 N％ 5.72
IR(cm-1)1746(C＝O)，1652(C＝C)，1565(C＝N)，1426，1397，1094
1H NMR(δ，ppm)8.43～7.14(m，12H，Ar-H和＝CH)，2.51(s，3H，SCH3)
MS(m/z)489(M++1，1％)，227(2％)，184(8％)，123(39％)，45(100％)
实施例3在室温及干燥氮气保护下，将0.77g(5mmol)4-氯苯基异氰酸酯加到2.65g(5mmol)膦亚胺(II，Ar1为3-溴苯基)的15mL二氯甲烷溶液中，静置4小时，减压蒸去熔剂，加入V(乙醚)/V(石油醚)(1∶2，20mL)以重结晶出三苯氧膦，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂即得碳二亚胺(V)。将(V)溶解于15mL乙腈中，加入0.70g(5mmol)4-甲硫基苯酚和0.03g固体碳酸钾，在室温下搅拌反应10小时。过滤除去碳酸钾固体，蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷/石油醚重结晶，得1.40g浅黄色晶体，产率56％，m.p.179～180℃。
元素分析：实测值 C％ 55.02 H％ 3.45 N％ 5.48
计算值 C％ 55.27 H％ 3.23 N％ 5.60
IR(cm-1)1740(C＝O)，1656(C＝C)，1573(C＝N)，1421，1398，1293
1H NMR(δ，ppm)8.20～7.13(m，12H，Ar-H)，6.96(s，1H，＝CH)，2.51(s，3H，SCH3)
MS(m/z)501(M++1，1％)，320(5％)，196(20％)，123(79％)，45(100％)
实施例4
在室温及干燥氮气保护下，将0.77g(5mmol)4-氯苯基异氰酸酯加到2.20g(5mmol)膦亚胺(II，Ar1为2-呋喃基)的15mL二氯甲烷溶液中，静置4小时，减压蒸去熔剂，加入V(乙醚)/V(石油醚)(1∶2，20mL)以重结晶出三苯氧膦，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂即得碳二亚胺(V)。将(V)溶解于15mL乙腈中，加入0.70g(5mmol)4-甲硫基苯酚和0.03g固体碳酸钾，在室温下搅拌反应10小时。过滤除去碳酸钾固体，蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷/石油醚重结晶，得1.07g黄色晶体，产率52％，m.p.150～151℃。
元素分析：实测值 C％ 61.32 H％ 3.42 N％ 6.94
计算值 C％ 61.39 H％ 3.68 N％ 6.82
IR(cm-1)1728(C＝O)，1655(C＝C)，1570(C＝N)，1422，1401，1296
1H NMR(δ，ppm)7.49～6.48(m，12H，Ar-H和＝CH)，2.51(s，3H，SCH3)
MS(m/z)411(M++1，2％)，229(13％)，123(77％)，106(100％)
实施例5在室温及干燥氮气保护下，将0.77g(5mmol)3-氯苯基异氰酸酯滴加到2.60g(5mmol)膦亚胺(II，Ar1为2，4-二氯苯基)的15mL二氯甲烷溶液中，静置4小时，减压蒸去熔剂，加入V(乙醚)/V(石油醚)(1∶2，20mL)以重结晶出三苯氧膦，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂即得碳二亚胺(V)。将(V)溶解于15mL乙腈中，加入0.70g(5mmol)4-甲硫基苯酚和0.03g固体碳酸钾，在室温下搅拌反应12小时。过滤除去碳酸钾固体，蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷/石油醚重结晶，得2.13g黄色晶体，产率87％，m.p.176～178℃。
元素分析：实测值 C％ 56.18 H％ 2.95 N％ 5.80
计算值 C％ 56.40 H％ 3.09 N％ 5.72
IR(cm-1)1738(C＝O)，1651(C＝C)，1570(C＝N)，1412，1302，1138
1H NMR(δ，ppm)8.42～7.12(m，12H，Ar-H和＝CH)，2.51(s，3H，SCH3)
MS(m/z)489(M++1，1％)，227(2％)，184(6％)，123(24％)，45(100％)
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。表1中所列的为本发明合成的通式(I)的部分化合物。
表中省略符号的含义：Ph-苯基，4-Cl-Ph-4-氯苯基，3-Cl-Ph-3-氯苯基，2-Cl-Ph-2-氯苯基，2，4-2Cl-Ph-2，4-二氯苯基，3-Br-Ph-3-溴苯基，4-MeO-Ph-4-甲氧苯基，4-Me-Ph-4-甲苯基，2-Furyl-2-呋喃基，m.p.-熔点
表1No. Ar1 Ar2 状态 产率(％) m.p./℃I-1 4-Cl-Ph Ph 浅黄色晶体 78 160～161I-2 3-Cl-Ph Ph 浅黄色晶体 83 140～141I-3 2-Cl-Ph Ph 浅黄色晶体 74 151～152I-4 2，4-2Cl-Ph Ph 黄色晶体 84 162～163I-5 3-Br-Ph Ph 浅黄色晶体 71 138～139I-6 4-MeO-Ph Ph 浅黄色晶体 73 161～162I-7 2-Furyl Ph 黄色晶体 71 191～192I-8 4-Cl-Ph 4-Me-Ph 浅黄色晶体 62 150～151I-9 3-Cl-Ph 4-Me-Ph 浅黄色晶体 66 140～141I-10 2-Cl-Ph 4-Me-Ph 黄色晶体 58 118～119I-11 2，4-2Cl-Ph 4-Me-Ph 浅黄色晶体 75 148～149I-12 3-Br-Ph 4-Me-Ph 黄色晶体 64 155～156I-13 4-MeO-Ph 4-Me-Ph 黄色晶体 89 171～172I-14 2-Furyl 4-Me-Ph 深黄色晶体 56 120～121I-15 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 浅黄色晶体 54 188～190I-16 3-Cl-Ph 4-Cl-Ph 浅黄色晶体 60 165～166I-17 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 黄色晶体 57 181～182I-18 2，4-2Cl-Ph 4-Cl-Ph 浅黄色晶体 58 187～189I-19 3-Br-Ph 4-Cl-Ph 浅黄色晶体 56 179～180I-20 4-MeO-Ph 4-Cl-Ph 浅黄色晶体 84 184～185I-21 2-Furyl 4-Cl-Ph 黄色晶体 52 150～151I-22 4-Cl-Ph 3-Cl-Ph 浅黄色晶体 74 175～176I-23 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph 浅黄色晶体 57 145～147I-24 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph 黄色晶体 77 161～162I-25 2，4-2Cl-Ph 3-Cl-Ph 黄色晶体 87 176～178I-26 3-Br-Ph 3-Cl-Ph 浅黄色晶体 70 159～160I-27 4-MeO-Ph 3-Cl-Ph 浅黄色晶体 86 153～154I-28 2-Furyl 3-Cl-Ph 黄色晶体 57 127～128
从下面的实验可以看出，本发明的式(I)所表示的化合物对稻瘟菌(Pyriculariaoryzae)、水稻纹枯菌(Pellicularia sasakii)、芦笋褐斑菌(Cercospora asparagagas)、苹果轮纹菌(Physalospora piricola)、小麦赤霉菌(Gibberella zeae)及棉花枯萎菌(Fusariumoxysporum)具有良好的抑制活性。其中以化合物I-18及I-19效果最好。
实施例6
杀菌活性实验(含毒介质法)
药液浓度50ppm，用5mm打空器取所制的琼脂片，分挑入各培养皿，设空白对照，将其在恒温培养箱27℃培养48～72小时，检查菌斑直径，抑制率＝(对照菌斑直径-样品菌斑直径)/对照菌斑直径×100％，同时做一重复。表2为部分化合物(I)的测定结果。
表250ppm，相对抑制率％No.
稻瘟菌 水稻纹枯菌 芦笋褐斑菌 苹果轮纹菌 小麦赤霉菌 棉花枯萎菌I-1 63 100 63 100 15 56I-2 6 42 75 100 69 6I-3 19 100 33 60 15 39I-4 6 42 29 47 8 28I-5 25 37 54 40 0 56I-6 56 11 100 100 69 56I-7 56 58 63 53 54 50I-8 31 21 100 53 54 44I-9 6 5 54 73 46 0I-10 13 63 50 53 31 22I-11 44 26 79 80 31 39I-12 31 100 83 27 46 72I-13 100 58 75 100 38 61I-14 6 32 8 0 0 28I-15 13 63 50 20 23 28I-16 0 21 33 40 0 0I-17 44 100 71 100 38 39I-18 100 100 100 100 54 67I-19 100 100 100 100 54 67I-20 50 100 75 100 46 61I-21 100 100 71 100 31 56I-22 6 53 63 33 8 22I-23 25 68 67 20 23 39I-24 0 0 38 27 8 17I-25 50 100 75 100 46 39I-26 50 100 75 100 54 22I-27 31 74 67 100 38 17I-28 0 100 75 47 0 0
本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。