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单氟代烷基衍生物
    本发明涉及用某些单氟代烷基衍生物提高谷氨酸受体功能。它还涉及新的单氟代烷基衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物。

    在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经刺激的传导是由传出神经元释放神的经递质之间的相互作用以及接受神经元上的引起接受神经元的兴奋的表面受体控制的。L-谷氨酸，是CNS中最丰富的神经递质，介导哺乳动物中主要兴奋性路径，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸具有极大的生理重要性，在多种生理过程中起作用，如长期强化(学习和记忆)、突触可塑性的改善、运动控制、呼吸、心血管调节和知觉。

    兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜中阳离子通道口偶联的受体命名为“离子移变”型。此类受体进一步划分为至少三个亚类，它们通过选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义。第二大类受体是G-蛋白或第二信使连接的″代谢移变(metabotropic)″兴奋性氨基酸受体。此第二类与多种第二信使系统偶联，带来升高的磷酸肌醇水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或降低以及离子通道功能的变化。Schoepp和Conn，Trends inPharmacol.Sci.，14，13(1993)。这两种类型的受体似乎不仅介导正常的沿兴奋路径的突触传递，还参与发育和整个生命过程中的突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，BrainResearch Reviews，15，41(1990)。

    AMPA受体由称为GluR1至GluR4的四种蛋白亚单元构建，而红藻氨酸受体由亚单元GluR5至GluR7，以及KA-1和KA-2构建。Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44：505-510，1993。尚不知在自然状态中这些亚单元是如何结合的。但是，已阐明了各亚单元的某些人类变体的结构，并已克隆了表达个体亚单元变体的细胞系，并掺入设计用来鉴定与之结合或相互作用并因此可以调整其功能的化合物的试验系统中。因此，欧洲专利申请公开号EP-A2-0574257公开了人亚单元变体GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。欧洲专利申请公开号EP-A1-0583917公开了人亚单元变体GluR4B。

    AMPA和红藻氨酸受体的一个显著地特点是其对谷氨酸快速去活化和脱敏。Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)：3904-3915及Kathryn M.Partin，J.Neuroscience，1996年11月1日，16(21)：6634-6647。快速脱敏和去活化的生理含义，即使存在也不完全清楚。

    已知AMPA和/或红藻氨酸受体对谷氨酸快速脱敏和去活化作用可以用某些化合物抑制。这些化合物的此作用常常被看作是这些受体的另类“增强”。选择性加强AMPA受体功能的此类化合物之一是环噻嗪(cyclothiazide)。Partin等，Neuron.Vol.11，1069-1082，1993。如同环噻嗪一样，增强AMPA受体的化合物常称为AMPA因子(ampakines)。

    国际专利申请公开号WO 9625926公开了一组苯硫基烷基磺酰胺，S-氧化物类及其类似物，据称它们加强红藻氨酸和AMPA诱导的膜电流。

    美国专利说明书3,143,549公开了某些苯基烷基磺酰胺类，包括1-甲基-2-苯乙基二甲基磺酰胺。这些化合物据称具有中枢神经系统活性，特别是抗焦虑和镇静性质。

    美国专利说明书3,267,139公开了某些N’-三甲基乙酰基-N-苯基烷基磺酰胺类和-苯基环丙基磺酰胺类，其具有中枢神经系统活性和抗惊厥活性。据称这些化合物还在试验动物中产生帕金森氏症状。

    美国专利说明书3,860,723公开了用某些苯基烷基磺酰胺类增加健康动物食物摄入的方法。

    Foye等，J.Pharm.Sci.(1971)，60(7)，1095-6公开了某些苯基烷基甲基磺酰胺类，包括N-1-甲基-2-苯基乙基甲磺酰胺，其具有降低血压的活性。

    英国专利说明书1,059,360公开了某些苯基烷基磺酰胺类，具有镇静、麻醉和抗惊厥活性，包括1-(1-甲基-2-苯基乙基氨基磺酰基)哌啶。

    美国专利说明书4,210,749公开了N-1-甲基-2-苯基-3-甲氧基乙基丁磺酰胺。

    Gualtieri等，J.Pharm.Sci.，(1973)，62(5)，849-851公开了N-1-甲基-2-苯基乙基丁磺酰胺及其作为驱蚊剂的评价。

    Foye等，J.Pharm.Sci。(1979)，68(5)，591-5公开了N-1-甲基-2-(4-氯苯基)乙基甲磺酰胺。

    Foye和Sane，J.Pharm.Sci.(1977)，66(7)，923-6公开了苯异丙胺的N-甲磺酰基和N-三氟甲磺酰基衍生物及其某些4-取代的类似物，以及其对中枢神经系统和厌食作用的评价。

    欧洲专利申请公开号EP-A1-0657442公开了某些萘氧基乙酸衍生物，作为PEG2激动剂和拮抗剂。N-(2，2-二苯基乙基)-甲磺酰胺作为中间体在第53页第38行公开。

    美国专利说明书3,629,332公开了某些N-芳基-和N-杂芳基烷基氟代烷磺酰胺类，作为植物生长调节剂，包括N-(α-甲基苯基乙基)三氟甲磺酰胺，二氟甲磺酰胺和氟代甲磺酰胺。据称一些化合物还具有其它生物活性，包括杀昆虫、杀螨、杀线虫、镇痛和抗炎活性。

    在多种动物试验中，已显示了AMPA因子能改善记忆力。Staubli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.91，pp 777-781，1994，Neurobiology，以及Arai等，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，278：627-638，1996。

    此外，加强哺乳动物谷氨酸受体功能的某些磺酰胺衍生物已公开于国际专利申请WO 98/33496(1998年8月6日出版)和国际专利申请WO 99/43285(1999年9月2日出版)。

    本发明提供了式I的化合物或其可药用盐：式1其中：

    A表示SO2，CO2或CONH；

    Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；

    Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者

    Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)饱和碳环，含选自硫或氧的杂原子的(3-8C)饱和碳环或含一个双键的(5-8C)碳环；

    R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的杂芳基或未被取代或被取代的(5-8C)环烷基；

    R2表示(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-6C)氟烷基，(1-6C)氯烷基，(2-6C)链烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，未被取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或当A表示SO2时，其是式R3R4N的基团，其中R3和R4各自独立地表示(1-4C)烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基，六氢吖庚因基或八氢吖辛因基。

    本发明进一步提供了增强患者谷氨酸(glutamate)受体功能的方法，该方法包含给所述患者施用有效量的式I的化合物。

    本发明提供了治疗患者识别紊乱的方法，该方法包含给所述患者施用有效量的式I的化合物。

    此外，本发明进一步提供了治疗与患者的精神病有关的识别缺陷的方法，该方法包含给所述患者施用有效量的式I的化合物。

    按照另一方面，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐在制备增强谷氨酸受体功能的药物中的用途。

    此外，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐增强谷氨酸受体功能的用途。

    本发明进一步提供了药物组合物，其中含有式I的化合物和可药用稀释剂或载体。

    本发明进一步包括下式的化合物或其可药用盐：其中

    Ra表示(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；

    Rb表示H，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；或

    Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)饱和碳环，含选自硫或氧的杂原子的(3-8C)饱和碳环或含一个双键的(5-8C)碳环；

    R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的杂芳基，或未被取代或被取代的(5-8C)环烷基；

    其条件是当Ra是甲基时，R1不是4-溴苯基。

    本发明还包括新的中间体，及合成式I化合物的方法。

    在此说明书中，术语″增强谷氨酸受体功能″指谷氨酸受体，例如AMPA受体，对谷氨酸或激动剂的响应能力的任何增加，并包括但不限于抑制AMPA受体对谷氨酸的快速脱敏或去活化作用。

    式I的化合物及其可药用盐通过其作为谷氨酸受体功能增强剂的作用可以治疗或预防多种病症。这些病症包括与谷氨酸机能减退有关的病症，例如精神病学的和神经病学上的紊乱，如识别紊乱；神经变性紊乱如早老性痴呆；与年龄有关的痴呆；年龄引起的记忆力损害；运动紊乱如迟发性运动障碍，亨廷顿氏舞蹈病，肌阵挛和帕金森氏病；药物引起的状态(例如可卡因，苯丙胺类，酒精引起的状态)的逆转；抑郁；注意力缺乏疾病；注意力缺乏机能亢进疾病；精神病；与精神病有关的识别缺陷，药物引起的精神病和性功能障碍。式I的化合物也可用于改善记忆力(短期和长期)和学习能力。本发明提供了式I化合物治疗这些病症的每一种的用途。

    应理解下式Ia’，Ib’，Ic’和Ih’的化合物或其可药用盐包括在式I的范围内：式1a′式1b′式1c′式1n′其中R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的杂芳基，或未被取代或被取代的(5-8C)环烷基。

    本发明包括式I限定的化合物的可药用盐。本发明的化合物可以带有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种基团兼而有之，并因此可以与一些有机和无机碱、及无机和有机酸中的任何一种进行反应形成可药用盐。术语″可药用盐″在本文中，指上述结构式化合物的盐，它们对活的生物基本上无毒。典型的可药用盐包括本发明的化合物与可药用无机或有机酸或者有机或者无机碱反应形成的盐。这样的盐称为酸加成盐和碱加成盐。这些盐包括在Journal of PharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中列出的可药用盐，它们是本领域技术人员已知的。常用来形成酸加成盐的酸为无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的可药用盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸化物、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、马尿酸盐、硝酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、O-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐等。优选的可药用酸加成盐为与无机酸如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸、草酸和甲磺酸形成的盐。

    碱加成盐包括得自无机碱如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的盐。用于制备本发明的盐的碱因此包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾和钠盐形式是特别优选的。

    应认识到形成本发明任何盐的一部分的特定抗衡离子通常并不重要，只要该盐整体上是药物学可接受的，并且只要该抗衡离子不给此盐整体上带来不需要的性质即可。还应理解上述盐可以形成水合物或者以基本上无水的形式存在。

    在本文中，术语″立体异构体″指由相同原子组成通过相同键连接的，但具有不同三维结构，且不可互变的化合物。此三维结构称为构型。在本文中，术语″对映异构体″指两种立体异构体其分子是彼此不能重叠的镜像。术语″手性中心″指其上连接了四种不同基团的碳原子。在本文中，术语″非对映异构体″指不是对映异构体的立体异构体。此外，只在一个手性中心具有不同构型的两种非对映异构体在本文中称为″差向异构体″。术语“消旋体”、″外消旋混合物″或″外消旋变型″指对映异构体相等份数的混合物。

    本文中所用术语″对映异构体富集″指与另一种相比一种对映异构体量的增加。表达对映异构体富集的方便的方法是对映异构体过量的概念，或“ee”，用下列方程式建立此概念：ee=E1-E2E1+E2×100]]>

    其中E1是第一种对映异构体的量和E2是第二种对映异构体的量。因此，如果两种对映异构体的起始比例是50∶50，则其以外消旋混合物的形式存在，而足以产生最后比例为50∶30的对映异构体富集，第一种对映异构体的ee是25％。但是，如果最终比例为90∶10，第一种对映异构体的ee是80％。大于90％的ee是优选的，大于95％的ee是首选的，而大于99％的ee是特别首选的。本领域普通技术人员用标准技术和方法如气相或高效液相色谱用手性柱能容易地测定对映异构体富集。对有效分离对映异构体对必需的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择是本领域普通技术人员的常识。此外，式I化合物的特定立体异构体和对映异构体可以由本领域普通技术人员用熟知的技术和方法制备，例如，见J.Jacques等，“对映异构体，外消旋体及拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，“有机化合物的立体化学”，(Wiley-Interscience 1994)及1998年4月29日公开的欧洲专利申请EP-A-838448所公开的。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱。

    本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心并可以以多种立体异构体构型存在。作为这些手性中心的结果，本发明化合物可以产生外消旋体、对映异构体的混合物和单一的对映异构体，以及非对映异构体和非对映异构体的混合物。所有这些外消旋体、对映异构体和非对映异构体均在本发明的范围内。

    术语″R″和″S″在本文中与在有机化学中常用的一样指手性中心的特定构型。术语″R″(右的)指当沿着指向最低优先次序基团的键来看，具有顺时针关系的基团优先次序(最高至次最低)的手性中心构型。术语″S″(左的)指当沿着指向最低优先次序基团的键来看，具有逆时针关系的基团优先次序(最高至次最低)的手性中心构型。基团的优先次序基于其原子序数(按照原子序数降低的顺序)。优先次序的部分目录及立体化学的讨论见″有机化合物的命名：原则和惯例″，(J.H.Fletcher等编辑，1974)，103-120页。

    在本文中，术语″芳族基团″与芳基的含义相同，并包括苯基和多环芳族碳环如1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。

    术语″杂芳基″包括芳族5-6元环，其中含有选自氧、硫和氮的1至4个杂原子，及含选自氧、硫和氮的1至4个杂原子的5-6元环稠合苯环或另一个含选自氧、硫和氮的1至4个原子的5-6元环组成的双环基团。杂芳基的实例为噻吩基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基和喹啉基。

    在本文术语″被取代的芳基或杂芳基″中所用的术语″被取代的″表示可以存在一个或多个(例如一或二个)取代基，所述取代基选自原子和基团，当它们存在于式I的化合物中时，不妨碍式I化合物发挥谷氨酸受体功能增加剂的作用。

    应理解当R1表示未被取代或被取代的(5-8C)环烷基时，可以得到顺式和反式异构体的混合物，其可以由本领域普通技术人员用标准技术和方法分离为单一顺式和反式异构体，例如，用反相或正相高效液相色谱或闪式色谱，用适宜的固定相和适宜的洗脱剂。适宜的固定相的实例是硅胶、氧化铝等。适宜的洗脱剂的实例为乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲苯、甲醇/二氯甲烷等。这样的单一顺式和反式异构体包括在本发明的范围内。

    可以存在于被取代的芳基、杂芳基或(5-8C)环烷基的取代基的实例包括卤素；硝基；氰基；羟基亚氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；(2-10C)链炔基；(3-8C)环烷基；羟基(3-8C)环烷基；氧代(3-8C)环烷基；卤代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整数，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氢、(1-10C)烷基、(3-10C)链烯基、(3-10C)链炔基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉代或(3-8C)环烷基而R10、R11、R12和R13各自独立地表示氢或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；异噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；二氢噻吩基；二氢呋喃基；二氢噻喃基；二氢吡喃基；二氢噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二氢噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氢噻唑基；四氢噻吩基；四氢呋喃基；四氢噻喃基；四氢吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m基团，其中X2表示一条键、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亚烷基，n和m之一是0或1，而另一个是0，而R14表示苯基或杂芳基，其未被取代或被一个或两个如下基团取代；卤原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；(2-10C)链炔基；(3-8C)环烷基；4-(1，1-二氧代四氢-1，2-噻嗪基)；卤代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)链烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整数，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氢、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、卤代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰基氨基(1-4C)烷基、(3-10C)链烯基、(3-10C)链炔基、(3-8C)环烷基、樟脑基或芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或两个卤原子、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自独立地表示氢或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团。

    术语(1-10C)烷基包括(1-8C)烷基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷基。特别有价值的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

    术语(2-10C)链烯基包括(3-10C)链烯基，(2-8C)链烯基，(2-6C)链烯基和(2-4C)链烯基。特别有价值的是乙烯基和丙-2-烯基。

    术语(2-10C)链炔基包括(3-10C)链炔基，(2-8C)链炔基，(2-6C)链炔基和(3-4C)链炔基。特别有价值的是丙-2-炔基。

    术语C1-C6烷氧基指与氧原子连接的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语C1-C6烷氧基定义中包括术语C1-C4烷氧基。

    术语(3-8C)环烷基本身或在术语(3-8C)环烷氧基中，包括单环和多环基团。特别有价值的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和双环[2.2.2]辛烷。该术语包括(3-6C)环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

    在本文中术语″1至4的整数″或″1至3的整数″分别包括整数1、2、3和4或整数1、2和3。

    术语(5-8C)环烷基包括环戊基，环己基，环庚基和环辛基。

    术语羟基(3-8C)环烷基包括羟基-环戊基，如3-羟基环戊基。

    术语氧代(3-8C)环烷基包括氧代环戊基，如3-氧代环戊基。

    术语″卤素″，″卤原子″或″卤化物″，除非另行说明，包括氟、氯、溴和碘。

    术语卤代(1-10C)烷基包括氟(1-10C)烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基和氯(1-10C)烷基如氯甲基。

    术语氰基(2-10C)链烯基包括2-氰基乙烯基。

    术语(2-4C)亚烷基包括亚乙基，亚丙基和亚丁基。优选的是亚乙基。

    术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。

    术语呋喃基包括呋喃-2-基和呋喃-3-基。

    术语噁唑基包括噁唑-2-基，噁唑-4-基和噁唑-5-基。

    术语异噁唑基包括异噁唑-3-基，异噁唑-4-基和异噁唑-5-基。

    术语噁二唑基包括[1，2，4]噁二唑-3-基和[1，2，4]噁二唑-5-基。

    术语吡唑基包括吡唑-3-基，吡唑-4-基和吡唑-5-基。

    术语噻唑基包括噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基。

    术语噻二唑基包括[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。

    术语异噻唑基包括异噻唑-3-基，异噻唑-4-基和异噻唑-5-基。

    术语咪唑基包括咪唑-2-基，咪唑基-4-基和咪唑基-5-基。

    术语三唑基包括[1，2，4]三唑-3-基和[1，2，4]三唑-5-基。

    术语四唑基包括四唑-5-基。

    术语吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。

    术语哒嗪基包括哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，哒嗪-5-基和哒嗪-6-基。

    术语嘧啶基包括嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。

    术语苯并呋喃基包括苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基。

    术语苯并噻吩基包括苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基。

    术语苯并咪唑基包括苯并咪唑-2-基。

    术语苯并噁唑基包括苯并噁唑-2-基。

    术语苯并噻唑基包括苯并噻唑-2-基。

    术语吲哚基包括吲哚-2-基和吲哚-3-基。

    术语喹啉基包括喹啉-2-基。

    术语二氢噻唑基包括4，5-二氢噻唑-2-基，而术语(1-4C)烷氧羰基二氢噻唑基包括4-甲氧羰基-4，5-二氢噻唑-2-基。

    术语-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基包括如下：和

    术语-(1-4C)烷基芳基包括如下：和

    优选Ra是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、戊基和己基，其中甲基是首选的。

    优选Rb是氢原子、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、戊基和己基，其中氢是首选的。

    优选R3和R4各表示甲基。

    R2的实例是甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-甲基丙基、环己基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、氯甲基、乙烯基、丙-2-烯基、甲氧基乙基、苯基、4-氟苯基或二甲基氨基。优选R2是乙基，2-丙基或二甲基氨基。

    R9的实例是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基、吗啉代或2-四氢呋喃基。

    R9优选(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、吡咯烷基、吗啉代或四氢呋喃基。

    R15的实例是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧羰基乙基、环己基、10-樟脑基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-三氟甲基苯基、4三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、1-(5-二甲基氨基)萘基、和2-噻吩基。

    X1优选表示O、CO、CONH或NHCO。

    z是优选0。

    特别有价值的基团(CH2)yX1R9和(CH2)zX3R15包括(1-10C)烷氧基，包括(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基；(3-10C)链烯氧基，包括(3-6C)链烯氧基，如丙-2-烯基氧基；(3-10C)链炔氧基，包括(3-6C)链炔氧基，如丙-2-炔基氧基；和(1-6C)烷酰基，如甲酰基和乙酰基。

    y特别有价值的实例是0和1。

    z特别有价值的实例是0，1，2和3。

    La和Lb优选各自独立地表示CH2。

    X2优选表示一条键、O、NH、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH或OCH2CONH，其中一条键、O和CONH是特别优选的。

    优选基团(CH2)yX1R9表示CHO；COCH3，OCH3；OCH(CH3)2；NHCOR9，其中R9表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡咯烷基或吗啉代；CONHR9，其中R9表示环丙基或环戊基；NHCOCOOCH3；或2-四氢呋喃基甲氧基。

    优选基团(CH2)zX3R15表示NH2；CH2NH2；(CH2)2NH2；(CH2)3NH2；CONH2；CONHCH3；CON(CH3)2；N(C2H5)2；CH2OH；CH(OH)CH3；CH(OH)CH2CH2；CHO；COCH3；COOH；COOCH3；CH2NHCOOC(CH3)3；(CH2)2NHCOOC(CH3)3；SO2NH2；NHSO2CH3；NHSO2CH(CH3)2；式(CH2)2NHSO2R15的基团，其中R15表示CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，(CH2)2CH3，(CH3)3CH3，苄基，CH2CF3，2-甲氧羰基乙基，环己基，10-樟脑基，苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4甲氧基苯基，1-(2-二甲基氨基)萘基或2-噻吩基；CH(OH)CH2NHSO2CH3；(CH2)3NHSO2CH(CH3)2；COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3；COCH2NHSO2CH3；(CH2)2NHCOR15，其中R15表示CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，苄基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-噻吩基，CH＝CH，CH＝CHCN，OCH3或O(CH2)3CH3。

    (La)n-X2-(Lb)m的特别有价值的实例为一条键，O，NH，S，SO，SO2，CO，CH2，COCH2，COCONH，CH(OH)CH2，CONH，NHCO，NHCONH，CH2O，OCH2，OCH2CONH，CH2NH，NHCH2和CH2CH2，其中一条键，CONH和CH2O是特别优选的。

    R14优选是未被取代或被取代的苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基或苯并噻唑基。

    R14特别有价值的实例是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-羟基亚氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-丙-2-烯基苯基、4-(4-(1，1-二氧代四氢-1，2-噻嗪基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-溴甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-(2-氰基乙烯基)苯基、4-苯基、2-甲酰基苯基、3-甲酰基苯基、4-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-丙酰基苯基、2-(2-甲基-丙酰基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、2-(1-羟基乙基)苯基、3-(1-羟基乙基)苯基、4-(1-羟基乙基)苯基、2-(1-羟基丙基)苯基、4-(1-羟基丙基)苯基、2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、4-氨基甲基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(3-氨基丙基)苯基、4-羧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、2-异丙基氨基甲基苯基、4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基、4-(2-异丙氧基-甲酰氨基)乙基苯基、4-(2-叔丁氧基甲酰氨基)乙基-苯基、4-异丙基磺酰氨基苯基、4-(2-甲烷-磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-乙基磺酰氨基)乙基-苯基、4-(3-异丙基磺酰氨基)丙基苯基、4-(1-(2-(2-丙烷)磺酰氨基)丙基)苯基、4-(2-丙基磺酰基-氨基)乙基苯基、4-(2-异丙基磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-丁基磺酰氨基)乙基苯基、4-(1-异丙基-磺酰氨基甲基)乙基苯基、4-(1-羟基-2-甲烷-磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-(2，2，2-三氟乙基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-环己基磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-(2，2，2-三氟乙基)磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-N，N-二甲基氨基磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-苯基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-氟-苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-三氟甲基-苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-三氟-甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4甲氧基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(1-(5-二甲基氨基)萘磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基)磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯甲酰氨基乙基)-苯基、4-(2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(2-甲氧基-羰基乙磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(10-樟脑磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(苄基磺酰基-氨基)乙基)苯基、4-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基、4-甲磺酰氨基乙酰基苯基、4-(N-(叔丁氧基-羰基)甲磺酰氨基乙酰基)苯基、4-(2-(2-噻吩基甲酰氨基)乙基)苯基、噻吩-2-基、5-羟基-甲基噻吩-2-基、5甲酰基噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-羟基甲基噻吩-3-基、5-甲酰基噻吩-3-基、2-溴噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-硝基呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-5-基、3-溴异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、5-三甲基甲硅烷基异噁唑-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、5-羟基甲基异噁唑-3-基、5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基、5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-基、5-乙酰基异噁唑-3-基、5-羧基异噁唑-3-基、5-N-甲基氨基甲酰基异噁唑-3-基、5-甲氧羰基异噁唑-3-基、3-溴[1，2，4]噁二唑-5-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、4-羟基甲基噻唑-2-基、4-甲氧羰基噻唑-2-基、4-羧基噻唑-2-基、咪唑-1-基、2-巯基咪唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、2-异丙基-四唑-5-基、2-(2-丙烯基)四唑-5-基、2-苄基-四唑-5-基、吡啶-2-基、5-乙氧基羰基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、吡啶-4-基、5三氟-甲基吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基吡嗪-3-基、嘧啶-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻唑-2-基和喹啉-2-基。

    R1表示的未被取代或被取代的芳基或杂芳基的实例为未被取代或被取代的苯基、呋喃基、噻吩基(例如3-噻吩基)和吡啶基(例如3-吡啶基)。

    R1表示的未被取代或被取代的(5-8C)环烷基的实例为未被取代或被取代的环戊基、环己基、环庚基和环辛基，其中环己基是优选的。

    更优选，R1表示2-萘基或下式的基团或其中

    R20表示卤素；硝基；氰基；羟基亚氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；(2-10C)链炔基；(3-8C)环烷基；羟基(3-8C)环烷基；氧代(3-8C)环烷基；卤代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整数，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氢、(1-10C)烷基、(3-10C)链烯基、(3-10C)链炔基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉代或(3-8C)环烷基，而R10、R11、R12和R13各自独立地表示氢或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；异噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；四唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；二氢噻吩基；二氢呋喃基；二氢噻喃基；二氢吡喃基；二氢噻唑基；(1-4C)烷氧羰基二氢噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氢噻唑基；四氢噻吩基；四氢呋喃基；四氢噻喃基；四氢吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m的基团，其中X2表示一条键、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH、NHCO，La和Lb各表示(1-4C)亚烷基，n和m中的一个是0或1，而另一个是0，且R14表示苯基或杂芳基，其未被取代或被一个或两个如下基团取代：卤原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；(2-10C)链炔基；(3-8C)环烷基；4-(1，1-二氧代四氢-1，2-噻嗪基)；卤代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)链烯基；苯基；(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整数，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、NHSO2NR17、NHCONH、OCONR19或NR19COO，R15表示氢、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、卤代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、(N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、(3-10C)链烯基、(3-10C)链炔基、(3-8C)环烷基、樟脑基或芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或两个卤原子、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自独立地表示氢或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；而

    R21表示氢原子，卤原子，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。

    R20特别有价值的实例为氟、氯、溴、氰基、羟基亚氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、环戊基、环己基、3-羟基环戊基、3-氧代环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、乙酰基、乙酰基氨基、乙基甲酰氨基、丙基甲酰氨基、1-丁酰基酰氨基、叔丁基甲酰氨基、丙烯酰基酰氨基、2-吡咯烷基甲酰氨基、2-四氢呋喃基甲氧基、吗啉代甲酰氨基、甲基草酰基酰氨基、环丙基甲酰氨基、环丁基甲酰氨基、环戊基-甲酰氨基、环己基甲酰氨基、环丙基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶-1-基、N-甲基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、异噁唑-3-基、噻唑-2-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢-4-甲氧羰基噻唑-2-基、4，5-二氢-4-甲氧基-羰基-5，5-二甲基噻唑-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻唑-2-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-(4-(1，1-二氧代四氢-1，2-噻嗪基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟-甲基苯基、4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-甲酰基苯基、3-甲酰基苯基、4-甲酰基苯基、3-乙酰基-苯基、4-乙酰基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、3-(1-羟基乙基)苯基、4-(1-羟基乙基)苯基、4-(1-羟基丙基)苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、4-氨基甲基苯基、4-(2-氨基乙基)-苯基、4-(3-氨基丙基)苯基、4-(2-乙酰基氨基乙基)-苯基、4-叔丁氧基羧基氨基乙基)苯基、4-(2-叔丁氧基羧基氨基乙基)苯基、苄基磺酰氨基、4-异丙基磺酰氨基苯基、4-(2-甲磺酰基-氨基乙基)苯基、4-(2-乙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-丙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-丁基磺酰基-氨基乙基)苯基、4-(2-异丙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(1-羟基-2-甲磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基磺酰氨基乙基)苯基、4-(1-(2-(2-丙基)磺酰氨基丙基)苯基、4-(2-(2，2，2-三氟-乙基)磺酰基氨基乙基)苯基、4-(2-环己基磺酰基-氨基乙基)苯基、4-(2-苯基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-三氟甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(1-(5-二甲基氨基)萘磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基)磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯甲酰氨基乙基)-苯基、4-(2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基-甲酰氨基)乙基)苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲基-氨基甲酰基苯基、4-二甲基氨基甲酰基苯基、4-(2-(2-甲基丙烷酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲基-丁烷酰氨基)乙基)苯基、苯甲酰基甲基、苯甲酰氨基、2-氟苯甲酰氨基、3-氟苯甲酰氨基、4-氟苯甲酰氨基、2，4-二氟苯甲酰氨基、3-氯苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、4-碘苯甲酰氨基、4-氰基苯甲酰氨基、3-甲基苯甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-乙基苯甲酰氨基、4-丙基苯甲酰氨基、4-叔丁基苯甲酰氨基、4-乙烯基苯甲酰氨基、2-三氟甲基苯甲酰氨基、3-三氟甲基苯甲酰氨基、4-三氟甲基苯甲酰氨基、2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基、2-甲氧基苯甲酰氨基、3-甲氧基苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-丁氧基苯甲酰氨基、4-苯基苯基-甲酰氨基、4-苄基甲酰氨基、4-苯氧基甲基-甲酰氨基、2-氟苄基氨基、苄氧基、2-氟苄氧基、2-羟基-2-苯基乙基、2-氟苯基氨基甲酰基、4-(1-(2-(2-甲氧羰基乙磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(10-樟脑磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(苄基磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯基乙酰氨基)-乙基)苯基、4-(甲磺酰氨基乙酰基)苯基、4-(N-叔丁氧羰基)甲磺酰氨基乙酰基)苯基、2-噻吩基甲酰氨基、2-呋喃基甲酰氨基、3-(5-甲基-异噁唑基)甲酰氨基、5-异噁唑基甲酰氨基、2-苯并噻吩基甲酰氨基、4-(5-甲基-3-苯基异噁唑基)-甲酰氨基、4-吡啶基甲酰氨基、2-(5-硝基呋喃基)-甲酰氨基、2-吡啶基甲酰氨基、6-氯-2-吡啶基-甲酰氨基、2-噻吩基磺酰氨基、2-噻吩基甲基氨基、3-噻吩基甲基氨基、2-呋喃基甲基氨基、3-呋喃基甲基氨基、3-乙酰基脲基和2-(2-噻吩基)乙基脲基。

    R21特别有价值的实例是氢和氯。R21优选与R20相邻。

    R1特别有价值的实例是2-萘基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基-苯基、4-异丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-环戊基苯基、4-环己基苯基、4-(2-羟基甲基苯基)苯基、4-(4-羟基甲基苯基)-苯基、4-(2-呋喃基)苯基、4-(3-呋喃基)苯基、4-(2-噻吩基)-苯基、4-(3-噻吩基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、3-氯-4-哌啶-1-基苯基、4-苄氧基苯基、4-(2-氟苯基)苯基、4-(3-氟-苯基)苯基、4-(2-甲酰基苯基)苯基、4-(3-甲酰基苯基)-苯基、4-(4-甲酰基苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基和4-(2-甲氧基苯基)苯基。

    式I的化合物可以按照以下给出的多种方法制备。对于本领域普通技术人员来说试剂和起始物是易于得到的。除非另行说明，所有取代基定义如上。

                        方案I

    方案I步骤A中，结构式(1)的化合物与结构式(2)的化合物在本领域熟知的条件下混合得到结构式(3)的化合物。更具体地讲，例如，化合物(1)溶解于适宜的有机溶剂。适宜的有机溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等。此溶液用稍过量的适宜的碱处理，然后冷却至约-78℃至约0℃。适宜的碱的实例包括三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。向此搅拌的溶液中加入1当量的化合物(2)。术语″Lg″在本文中指适宜的离去基团。适宜的离去基团的实例包括Cl、Br、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。Cl是优选的离去基团。此反应混合物在约0℃至约50℃搅拌约0.5小时至约16小时。然后分离化合物(3)并通过本领域熟知的技术纯化，例如萃取技术和色谱。例如，此混合物用10％硫酸氢钠洗涤，分层并用适宜的有机溶剂，如二氯甲烷将水相萃取几次。合并此有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物再在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷通过闪式色谱纯化得到化合物(3)。

    在方案I步骤B中，结构式(3)的化合物在本领域熟知的条件下氟化得到式Ia的化合物。例如，化合物(3)溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中并将此溶液在惰性气氛如氮气下冷却至约-78℃。搅拌下向此溶液中缓慢加入，溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中的约1当量的二乙基氨基三氟化硫(DAST)。然后让此反应温热至室温(约22℃)，然后分离式Ia的化合物并用本领域熟知的技术和方法纯化，例如萃取技术和色谱。例如，将此反应用水和二氯甲烷稀释。分层并用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到式Ia化合物的粗品。此粗品可以再通过标准技术纯化，如从适宜的洗脱剂中重结晶，或闪式色谱或径向色谱法(径向色谱用Chromatotron，Harrison Research Inc.，840 Moana Court，Palo Alto CA94306进行)在硅胶上用适宜的洗脱剂如己烷/乙酸乙酯，得到纯化的式Ia化合物。

    或者，在方案I步骤B′中，化合物(1)以类似于上述步骤B中描述的方式用DAST氟化得到结构(4)的化合物。在方案I步骤A′中，化合物(4)以类似于上述步骤A中描述的方式转变为式Ia的化合物。

                          方案II

    在方案II步骤A中，在本领域普通技术人员熟知的氨基甲酸酯形成的标准条件下，化合物(1)转变为氨基甲酸酯(6)。例如，氨基甲酸酯形成的标准条件见J.March，″高等有机化学：反应、机理和结构″，第2版，McGraw Hill Inc.，(1977)，第382-383页，及T.WGreen，″有机合成中的保护基″，John Wiley & Sons，Inc.(1981)，第223-248页。

    更具体地讲，例如，化合物(1)溶解于适宜的有机溶剂，如四氢呋喃或二氨甲烷中并用1当量的化合物(5)处理，其中″Lg″表示适宜的离去基团。适宜的离去基团的实例是Cl、Br、I等。此反应可以在温度约-10℃至约50 C，优选约0℃至约25℃下进行。约2小时至约12小时后，将氨基甲酸酯(6)分离并通过本领域熟知的技术纯化，如萃取技术和色谱。例如，此反应用适宜的有机溶剂，如二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此粗品可以再通过闪式色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂，如乙酸乙酯/己烷进行，得到纯化的氨基甲酸酯(6)。

    方案II步骤B中，氨基甲酸酯(6)以类似于方案I步骤B给出的方法转变为式Ib的化合物。

    或者，在方案II步骤B’中，化合物(1)以类似于上述步骤B描述的方法用DAST氟化得到结构式(7)的化合物。在方案II步骤A’中，化合物(7)以类似于上述步骤A中描述的方法转变为式Ib的化合物。

                            方案III

    在方案III步骤A中，在本领域普通技术人员熟知的脲形成的标准条件下由化合物(1)制备脲(9)。例如，形成脲的标准条件见J.March，″高等有机化学：反应、机理和结构″，第2版，McGraw HillInc.，(1977)，第823页，及T.W Green，″有机合成中的保护基团″，John Wiley & Sons，Inc.(1981)，第248-49页。

    更具体地讲，例如，化合物(1)溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中，并将此溶液用约1.1当量的异氰酸酯(8)处理。此反应可以在温度约-10℃至约50℃下进行约2小时至约12小时得到脲(9)。脲(9)可以分离并通过本领域熟知的技术纯化，如萃取技术和色谱。例如，此反应用适宜的有机溶剂如二氯甲烷稀释，用水、盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此粗品可以再通过闪式色谱纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂，如乙酸乙酯/己烷得到纯化的脲(9)。

    在方案III步骤B中，以类似于方案I步骤B给出的方法将脲(9)转变为式Ic的化合物。

    或者，在方案III步骤B’中，以类似于上述步骤B中描述的方法用DAST将化合物(1)氟化得到结构式(10)的化合物。在方案III步骤A’中，以类似于上述步骤A描述的方法将化合物(10)转变为式Ic的化合物。

    在本领域熟知的条件下，如通过与适当的硼酸(boronic acid)衍生物例如苯硼酸衍生物反应，式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，4-碘苯基或4-(三氟甲基磺酰基)苯基，可以方便地转变为其它的式I化合物，其中R表示另一种4位取代的苯基。例如，见根据国际公开号WO 98/33496，出版于1998年8月6日，将其公开内容在此引入作为参考。更具体地讲，此反应方便地在四(三芳基膦)钯(O)催化剂如四(三苯基膦)钯(O)和碱如碳酸钾存在下进行。用于此反应的适当的溶剂包括芳香烃，如甲苯。此反应进行的温度方便地是0至150℃，优选75至120℃。用于制备式I化合物的双芳族中间体可以通过溴代芳族或溴代杂芳族化合物与芳族或杂芳族硼酸以类似的方式反应制备。

    或者，此偶联反应可以用二乙酸钯用适宜的有机溶剂，如正丙醇或丙酮进行。例如，见Organic Synthesis 1998，75，61；Goodson，F.E.；Wallow，T.I.；Novak，B.M.和Organic Synthesis 1998，75，53；Huff，B.E.；Koenig，T.M.；Mitchell，D.；Staszak，M.A.，其中使用类似的偶联条件。

    用作起始物的此硼酸衍生物可以通过硼酸三烷基酯如硼酸三异丙基酯与适当的有机锂化合物在低温下反应制备。例如，2-氟苯硼酸可以制备如下，通过2-氟溴苯与丁基锂在四氢呋喃中在约-78℃反应得到2-氟苯基锂，然后将此有机锂化合物与硼酸三异丙基酯反应。接着用盐酸水溶液水解。

    或者，式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，可以通过将相应的溴化物用钯(O)催化剂如四(三苯基膦)-钯(O)和六烷基二锡烷(其中烷基是甲基或正丁基)，在质子惰性溶剂如甲苯中，在叔胺碱如三乙胺的存在下，在80至140℃，优选90至110℃温度下处理，转变为4-(三甲基甲锡烷基)苯基或4-(三-正丁基甲锡烷基)苯基。

    式I的化合物，其中R1表示4-(三-正丁基甲锡烷基)苯基，可以再与芳基-或杂芳基溴如2-溴噻吩-5-甲醛，或者芳基-或杂芳基碘，或者芳基-或杂芳基三氟甲基磺酸酯，在钯(O)催化剂如四(三苯基膦)钯(O)或者钯(II)催化剂如双(三苯基膦)-二氯化钯(II)的存在下，在质子惰性溶剂如二噁烷中，在温度80至140℃，优选90至110℃下反应，得到相应的4-(芳基)苯基或4-(杂芳基)苯基取代的化合物。

    式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，通过用适当的烷基-或环烷基格利雅试剂如环戊基溴化镁，在钯(II)催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(PdCl2(dppf))的存在下，在质子惰性溶剂如乙醚中，在温度-78℃至25℃下处理相应的溴化物，可以转变为其它式I的化合物，其中R1表示4-取代的烷基-或环烷基苯基，如4-环戊基苯基。

    式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，通过相应的溴化物与常压下鼓泡通入此反应中的一氧化碳气体，在钯(II)催化剂如双(三苯基-膦)二氯化钯(II)和甲酸钠的存在下，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在温度70至110℃，优选90℃下反应，可以转变为4-取代的甲醛苯基(甲酰基苯基)基团。

    式I的化合物，其中R1表示4-羟基苯基，通过将相应的羟基苯基用适当的烷基卤化物如苄基溴，在氢化钠的存在下，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在温度25至100℃，优选50至90℃下处理，可以转变为其它式I的化合物，其中R1表示烷氧基。

    结构(1a)的化合物，可以按照方案IV描述的方法制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                          方案IV

    TMS＝三甲基甲硅烷基

    在方案IV步骤A中，在标准条件下结构式(11)的化合物转变为结构式(12)的化合物。例如，见Greenlee和Hangauer，TetrahedronLett.，24(42)，4559(1983)。例如，化合物(11)溶解于适宜的有机溶剂，如干燥的四氢呋喃中，其中含有过量的18-冠醚-6和过量的氰化钾。向此混合物中室温下滴加约1.2当量的氰基三甲基甲硅烷。此反应混合物搅拌约1至4小时得到化合物(12)。化合物(12)不经分离直接用于步骤B中。

    或者，在方案IV步骤A中，例如，化合物(11)与催化量的碘化锌混合，然后缓慢加入过量的三甲基甲硅烷基氰化物，该反应产热。所得溶液室温下在氮气氛下搅拌约8至16小时。然后将此混合物是用适宜的有机溶剂，如氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩得到化合物(12)。

    在方案IV步骤B中，化合物(12)转变为结构(1a)的化合物。例如，制备如上的仍在溶液中的化合物(11)，用约1.4当量的硼烷的二甲硫溶液处理。此反应混合物再加热回流约16小时并再冷却至室温。此反应混合物再小心地用存在于甲醇中的无水HCl处理，并搅拌约1小时。然后再分离产物(1a)并用标准技术和方法纯化。例如，真空下除去溶剂，并将此残余物用适宜的有机溶剂研磨，如甲基叔丁基醚，并通过过滤收集此固体。再将此固体悬浮于二氯甲烷/四氢呋喃混合物(1∶2.4)中，并用1N NaOH处理直到pH达到约12.3。进行相分离，并将此有机相用盐水清洗。此有机相再真空浓缩并将此残余物用乙醚研磨得到纯化的化合物(1a)。化合物(1a)再以类似于化合物(1)所述的方式用于方案I、II和III中。

    更具体地讲，结构(1a’)的化合物可以按照方案V公开的方法制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                            方案V

    在方案V步骤A中，以类似于方案IV步骤A中描述的方法，将结构式(11a)的化合物转变为结构式(12a)的化合物。

    在方案V步骤B中，以类似于方案IV步骤B中描述的方法，将结构式(12a)的化合物转变为结构式(1a’)的化合物。化合物(1a’)可以以类似于上述方案I、II和III描述的方法再转变为磺酰胺、氨基甲酸酯或脲。所得磺酰胺、氨基甲酸酯或脲可以再以类似于上述方案I、II和III中给出的方法用DAST氟化。在苯基上具有硝基取代基的所得氟化产物可以再在本领域普通技术人员熟知的标准条件下氢化得到相应的氨基取代的化合物。例如，见J.March，″高等有机化学：反应、机理和结构″，第2版，1977，1968 McGraw-Hill，Inc.，第1125-1126页。

    此外，结构(1a″)的化合物可以按照方案Va公开的方法制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                             方案Va

    在方案Va步骤A中，以类似于方案IV步骤A中描述的方法，将结构式(11a’)的化合物转变为结构式(12a’)的化合物。

    在方案Va步骤B中，以类似于方案IV步骤B中描述的方法，将结构式(12a’)的化合物转变为结构式(1a″)的化合物。以类似于上述方案I、II和III描述的方法化合物(1a”)可以再转变为磺酰胺、氨基甲酸酯或脲。所得磺酰胺、氨基甲酸酯或脲可以再以类似于上述方案I、II和III给出的方法用DAST氟化。

    式Id和式Ie的化合物可以按照方案VI描述的方法制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                            方案VI

    在方案VI步骤A中，结构式(13)的化合物用结构(14)的化合物在标准条件下偶联得到结构(15)的化合物。例如，化合物(13)与约1.5当量的化合物(14)、约1.5当量的碳酸钾和约0.06当量的四(三苯基膦)钯(O)在适宜的溶剂或溶剂混合物，如二噁烷/水(3∶1)中混合。此混合物再在约100℃下加热约18小时。此反应再冷却，并分离化合物(15)，用标准技术和方法纯化，如萃取技术和色谱。例如，将此反应混合物用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并此有机萃取物，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。此粗品再通过色谱纯化，该纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如己烷/乙酸乙酯进行，得到纯化的化合物(15)。

    在方案VI步骤B中，化合物(15)在标准条件下氟化得到式Ie化合物。例如，化合物(15)溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中，在氮气氛下，在约-78℃下，搅拌下将其加入到约1当量的DAST中。此反应温热至室温，并分离式Ie的化合物，并用标准技术纯化，如萃取技术和色谱。例如，此反应混合物用水和适宜的有机溶剂如二氯甲烷稀释。分层并将此有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此粗品再通过色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如己烷/乙酸乙酯进行，得到纯化的式Ie的化合物。

    或者，在方案VI步骤B’中，以类似于上述步骤B中描述的方法，将化合物(13)氟化得到式Id的化合物。

    此外，在方案VI步骤A’中，以类似于上述步骤A中描述的方法，式Id的化合物转变为式Ie的化合物。

    更具体地讲，式Ig和Ih的化合物可以如方案VII所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的，如，见国际专利申请号PCT/US99/03449，1999年9月2日出版。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                             方案VII

    在方案VII步骤A中，式If的化合物，其中Q表示(3-8C)环烷基、未被取代或被取代的芳基，如苯基、或者未被取代或被取代的杂芳基，RC表示氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基或与RP一起是一个键，RP表示氢、羟基或与RC一起是一个键，q是整数1、2、3或4，R30表示(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、氯(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基苯基取代的苯基，其中苯基是未被取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，而其余取代基定义如上，在本领域熟知的条件下转变为式Ig的胺。例如，化合物If溶解于适宜的有机溶剂，如四氢呋喃中并加热至回流。向此回流的溶液中加入约1.1当量的硼烷试剂，如硼烷二甲硫复合物。此反应混合物再于回流下加热约1至2小时，冷却至室温并再用6N HCl处理。此反应再次在回流下加热约1小时，冷却并用氢氧化钠水溶液将pH调节至约pH 10。再分离产物，化合物Ig，并通过标准技术纯化如萃取和色谱。

    例如，此反应混合物用水稀释并用适宜的有机溶剂如二氯甲烷萃取。合并此有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到式Ig。

    在方案VII步骤B中，在本领域熟知的条件下式Ig的化合物经磺酰基化得到式Ih的化合物。例如，化合物Ig溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中，接着加入约1.05当量的三乙胺。将此溶液冷却至约0℃并用约1.05当量的适宜的式R30SO2Cl的磺酰基氯，如甲磺酰基氯处理。然后搅拌下让此反应在2小时内温热至室温。然后分离产物，化合物Ih，并用本领域普通技术人员熟知的技术纯化，如萃取和色谱。

    例如，此反应混合物再用适宜的有机溶剂如二氯甲烷和10％硫酸氢钠水溶液稀释。分离此有机层并将此水层用二氯甲烷萃取。然后合并此有机层和萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物Ih。化合物Ih可以再通过闪式色谱纯化，该纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂，如乙酸乙酯/己烷进行，得到纯化的化合物Ih。

    更具体地讲，式Ij和Ik的化合物可以如方案VIII所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                           方案VIII

    在方案VIII步骤A中，式If的化合物可以在标准条件下水解得到式Ij的化合物。例如，化合物If溶解于适宜的有机溶剂，如二噁烷中，并用适宜的碱，如氢氧化钠处理。此反应混合物再在约100℃下加热约24小时。此反应混合物再冷却至室温并用10％硫酸氢钠酸化。再分离化合物Ij并通过本领域熟知的技术纯化，如萃取和色谱。

    例如，此反应混合物用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并此有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到化合物Ij。化合物Ij可以通过闪式色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂，如甲醇/氯仿进行。

    在方案VIII步骤B中，式Ij的化合物可以在本领域熟知的条件下酯化得到式Ik的化合物。例如，化合物Ij溶解于式R40OH的适宜的有机溶剂如乙醇中，其中R40表示(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、氯(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，(1-4C)烷基苯基，其中苯基是未取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，并向此溶液中通入HCl气体直到此混合物饱和。然后，将此反应混合物在60℃下加热约24小时，然后冷却至室温并真空浓缩。再向此残余物中加入乙醇并再将此混合物真空浓缩得到化合物Ik的乙基酯。然后，可以将化合物Ik通过闪式色谱在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷纯化。

    更具体地讲，式Im的化合物可以如方案IX所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有的取代基，除非另行说明，定义如上。

                              方案IX

    在方案IX步骤A中，化合物Ij在本领域熟知的条件下容易地转变为式Im的酰胺。例如，化合物Ij溶解于适宜的有机溶剂如四氢呋喃中，并用过量的亚硫酰氯处理。将此反应混合物室温下搅拌约16小时并再真空浓缩。此残余物再溶解于适宜的有机溶剂，如二氯甲烷中。将此溶液搅拌下加入到1当量的适宜的式R31R32NH的胺的溶液中，其中R31和R32独立地表示(1-4C)烷基或与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、六氢吖庚因基或八氢吖辛因基，例如存在于二氯甲烷中的二甲基胺。

    将此混合物在约0℃下搅拌约2小时并再加入10％硫酸氢钠水溶液。再分离化合物Im并通过本领域熟知的技术纯化，如萃取和闪式色谱。

    例如，此反应混合物再用适宜的有机溶剂，如二氯甲烷萃取，合并此有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物Im。其可以再通过闪式色谱在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷纯化，得到纯化的化合物Im。

    式In的化合物可以如在方案X所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                          方案X

    在方案X步骤A中，结构式(1)的化合物与式ClSO2NR3R4的化合物在标准条件下混合，得到结构式(16)的化合物。例如，化合物(1)溶解于适宜的有机溶剂如四氢呋喃中，并用约1当量的适宜的碱如DBU在约0℃处理。此溶液再用约1当量的式ClSO2NR3R4的化合物处理。然后让此反应温热至室温并搅拌约4至16小时。再将此反应真空浓缩得到粗品(16)，其可以再通过色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷进行。

    在方案X步骤B中，以类似于方案I步骤B给出的方法将化合物(16)转变为式In化合物。

    或者，在方案X步骤B’中，以类似于方案I步骤B描述的方法将化合物(1)用DAST氟化得到结构式(17)的化合物。在方案X步骤A’中，以类似于上述步骤A的方法将化合物(17)转变为式In的化合物。

    式Ip的化合物可以如方案XI所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                             方案XI

    在方案XI步骤A中，结构(18)的酚用适宜的结构Ralk-Hal的烷基化试剂在标准条件下烷基化，其中Hal是Br或Cl，而Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的(5-8C)环烷基、(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；或(2-10C)链炔基，得到结构式(19)的化合物。例如，将化合物(18)加入到存在于适宜的有机溶剂如二甲基甲酰胺中的约1当量的适宜的碱如氢化钠中。将此反应混合物室温下搅拌约30分钟并用约1当量的适宜的烷基化试剂Ralk-Hal处理，接着加入碘化钠。此反应是在约100℃下加热约2小时并再冷却。此反应用水稀释，用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并此有机萃取物，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗品化合物(19)。此粗品可以通过色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷进行。

    在方案X步骤B中，以类似于方案I步骤B描述的方法用DAST将化合物(19)氟化得到式Ip的化合物。

    式Iq的化合物可以如方案XII所示制备。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。所有取代基，除非另行说明，定义如上。

                        方案XII

    在方案XII步骤A中，在本领域熟知的酰胺偶联的标准条件下，结构式(20)的化合物转变为结构(21)的酰胺。例如，化合物(20)溶解于适宜的有机溶剂如二氯甲烷中，并用催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)、约1.6当量的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺和约1当量的式RalkCO2H的适宜的酸处理。Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的(5-8C)环烷基、(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；或(2-10C)链炔基。将此反应混合物室温下搅拌约4至64小时并倒入水中。反应结束的反应混合物再用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到粗品(21)。此粗品可以通过色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷进行。

    或者，在步骤A中，化合物20溶解于适宜的有机溶剂，如四氢呋喃中，其中加入约1.2当量的三乙胺。此溶液再滴加约1当量的式RalkCOCl的酰氯处理。Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的(5-8C)环烷基，(1-10C)烷基；(2-10C)链烯基；或(2-10C)链炔基。将此反应混合物室温下搅拌约2至24小时并倒入水中。将反应结束的反应混合物再用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到粗品(21)。此粗品可以通过色谱纯化，此纯化在硅胶上用适宜的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷进行。

    在方案XII步骤B中，以类似于方案I步骤B描述的方法，用DAST将化合物(21)氟化得到式Iq的化合物。

    式I的化合物加强谷氨酸受体介导的响应的能力，可以用荧光钙离子指示染料(Molecular Probes，Eugene，Oregon，F1uo-3)并通过检测谷氨酸引起的钙离子向GluR4转染的HEK293细胞中的流动确定，详述如下。

    在一项实验中，制备含稳定表达人GluR4B的融合单层HEK293细胞的96孔板(按照欧洲专利申请公开号EP-A1-583917所述获得)。再将这些孔中的组织培养介质弃去，并将这些孔各用200μl的缓冲液(葡萄糖，10mM，氯化钠，138mM，氯化镁，1mM，氯化钾，5mM，氯化钙，5mM，N-[2-羟基乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸]，10mM，pH 7.1至7.3)洗涤1次。然后，将这些板在暗处每个孔都用存在于缓冲液的20μM Fluo3-AM染料(得自Molecular Probes Inc.，Eugene，Oregon)培养60分钟。孵育后，将每个孔用100μl缓冲液洗涤一次，加入200μl缓冲液并将这些板孵育30分钟。

    用于此实验中的溶液制备如下。用缓冲液由在DMSO中的被测化合物的10mM溶液制备被测化合物的30μM、10μM、3μM和1μM稀释液。通过向3ml缓冲液中加入3μl的100mM环噻嗪制备100μ的环噻嗪溶液。对照缓冲液通过向498.5μl缓冲液中加入1.5μl DMSO制备。

    然后，每项实验进行如下。将每孔中的200μl对照缓冲液弃去并用45μl的对照缓冲液代替。用FLUOROSKAN II荧光计(得自Labsystems，Needham Heights，MA，USA，a Division of LifeSciences International Plc)进行基线荧光检测。然后，移出缓冲液并用在适当孔中代之以45μl缓冲液和45μl的在缓冲液中的被测化合物。培养5分钟后第二次读取荧光数值。然后向每孔中加入15μl的400μM谷氨酸溶液(最终谷氨酸浓度100μM)，并第三次读取。通过从第三次读数中减去第二次读数确定被测化合物和环噻嗪溶液的活性(荧光是由于在被测化合物或环噻嗪的存在或不存在下加入了谷氨酸)并表达出相对提高了100μM环噻嗪产生的荧光。

    在另一项实验中，稳定表达人GluR4的HEK293细胞(如欧洲专利申请公开号EP-A1-0583917所述获得)用于AMPA受体增强剂的电生理定性中。细胞外记录溶液含(mM)：140 NaCl，5 KCl，10 HEPES，1MgCl2，2 CaCl2，10葡萄糖，用氢氧化钠调pH＝7.4，295mOsmkg-1。此细胞内记录溶液含(mM)：140 CsCl，1 MgCl2，10 HEPES，(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N1-[2-乙烷磺酸])，10 EGTA(亚乙基-双(氧基亚乙基-次氮基)四乙酸)，用CsOH调pH＝7.2，295mOsmkg-1。用这些溶液，记录移液管电阻为2-3MΩ。用全细胞电压箝技术(Hamill等，(1981)Pflügers Arch.，391：85-100)，细胞在-60mV被电压箝住，且引起响应1mM谷氨酸的控制电流。然后，在被测化合物的存在下检测对1mM谷氨酸的响应。如果在被测浓度为10μM或更低时，化合物使1mM谷氨酸引起的电流数值产生了大于10％的增加，则确认化合物在此实验中有活性。

    为了确定被测化合物的效力，在浴溶液中的及与谷氨酸共同使用的被测化合物浓度，以半对数单位增加直到观察到最大的作用。以此方式收集的数据用于Hill方程，得到ED50值，该值是被测化合物效力的指示。通过评估对照谷氨酸1mM响应确定被测化合物活性的可逆性。一旦对谷氨酸刺激的对照响应再次建立，100μM环噻嗪给这些响应带来的加强通过其在浴溶液和含谷氨酸溶液中的包含来测定。在此方式中，可以检测被测化合物相对于环噻嗪的效力。

    按照另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。

    通过已知的方法用熟知且容易得到的组分制备药物组合物。在制备本发明的组合物中，活性组分通常与载体混合，用用载体稀释，或包封在载体中，并可以在胶囊、小药囊、纸囊或其它容器中。当载体作为稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，其作为活性组分的载体、赋形剂或介质。组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂、其中含有，例如，最高达10％重量的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射溶液及灭菌包装的粉剂。

    适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。这些制剂还可以包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。通过使用本领域熟知的方法，本发明的组合物可以配制为在给患者使用后能提供活性组分的快速、缓慢或延迟释放的形式。

    这些组合物优选配制为单位剂型，每个剂量中含约1mg至约500mg，更优选约5mg至约300mg(例如25mg)的活性组分。术语“单位剂型”指适于作为人和其它哺乳动物对象适用作单元剂量的物理不连续的单元，每个单元含计算产生所需治疗作用预定量的活性物质，这些活性物质与适宜的药用载体、稀释剂或赋形剂联合。下列制剂实施例只是举例说明而不是要以任何形式限定本发明的范围。

                            制剂1

    用如下组分制备硬明胶胶囊：    用量(mg/胶囊)活性组分    250干淀粉    200硬脂酸镁    10共计    460

    将上述活性组分混合并以460mg的量填入硬明胶胶囊中。

                        制剂2

    各含60mg活性组分的片剂制备如下：    用量(mg/片)活性组分    60淀粉    45微晶纤维素    35聚乙烯吡咯烷酮    4羧甲基淀粉钠    4.5硬脂酸镁    0.5滑石    1共计    150

    将活性组分、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合，将其再通过No.14目美国筛。在50℃将所制备的颗粒干燥并通过No.18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过No.60目美国筛，再加入到颗粒中，其混合后在制片机上压制得到每片重150mg的片剂。

    在本文中，术语″患者″指哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。应理解优选的患者是人。

    在本文中，术语″治疗″指减轻症状，暂时或永久消除病因，或者防止或减慢指定疾病症状的出现。于是，本发明的方法包括治疗和预防给药。

    在本文中，术语″有效量″指给患者单剂量或多剂量给药时能给患指定疾病的患者提供治疗有效的式I化合物的量。

    作为本领域技术人员主治诊断医师通过使用已知的技术，并通过观察类似条件下获得的结果，可以容易地确定有效量。在确定有效量或剂量中，主治诊断医师要考虑一些因素，它们包括但不限于：哺乳动物的种类；其体重、年龄和整体健康状况；患有的特定疾病或紊乱；疾病或紊乱的发病的程度或严重性；个体患者的反应；使用的特定化合物；给药方式；所用制剂的生物利用特性；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其它相关环境。

    化合物可以通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、颊或鼻内途径。或者，该化合物可以通过连续输液给药。典型的日剂量含有约0.01mg/kg至约100mg/kg的本发明的活性化合物。优选，日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选约0.1mg/kg至约25mg/kg。

    下列实施例和制备例代表了上述式I化合物的典型合成。这些实施例只是举例说明而不是要以任何方式限定本发明。试剂和起始物是本领域普通技术人员容易得到的。在本文中，如下术语具有指出的含义：″eq″指当量；″g″指克；″mg″指毫克；″L″指升；″mL″指毫升；″μL″指微升；″mol″指摩尔；″mmol″指毫摩尔；″psi″指磅每平方英寸；″min″指分钟；h″或hr″指小时；″℃″指摄氏温度；″TLC″指薄层色谱；″HPLC″指高效液相色谱；″Rf″指保留因子；″Rt″指保留时间；″δ″指处于四甲基甲硅烷低磁场的每百万份；″THF″指四氢呋喃；″DMF″指N，N-二甲基甲酰胺；″DMSO″指甲基亚砜；″LDA″指二异丙基氨化锂；″EtOAc″指乙酸乙酯；″aq″指含水的；″iPrOAc″指乙酸异丙基酯；″甲基DAST″指二甲基氨基三氟化硫，″DAST″指二乙基氨基三氟化硫，″DBU″指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；而″RT″指室温。

                           实施例1制备[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺制备1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇

    方案IV步骤A：一般按照Greenlee和Hangauer，TetrahedronLett.，24(42)，4559(1983)公开的方法就地制备三甲基甲硅烷基保护的4-碘代苯乙酮的氰基醇衍生物。因此，在5分钟内将氰基三甲基硅烷(21.4g，0.216mol)滴加到在THF(100mL)中含4-碘代苯乙酮(44.3g，0.180mol)、18-冠醚-6(1.6g，6.1mmol)和KCN(1.17g，0.018mol)的干燥的、室温溶液中。所得溶液搅拌2.5小时。TLC分析(3∶7 EtOAc/己烷)表明了起始苯乙酮的消耗。

    方案IV步骤B：将硼烷在二甲硫中的10M溶液(25mL，0.25mol)快速加入到此反应溶液中并将所得混合物回流下加热16小时。此混合物冷却至室温并在1小时内缓慢加入在甲醇中的无水10％(重量)HCl(放出气体[GAS EVOLUTION])。再将此溶液搅拌1小时，并减压浓缩得到粗品标题化合物，为白色固体且是盐酸盐。将此盐用甲基叔丁基醚研磨并过滤。通过向在二氯甲烷(150mL)和THF(350mL)中的盐酸盐悬浮液中加入1N氢氧化钠直到达到pH 12.3来制备游离碱。进行相分离并将此有机相用盐水(25mL)洗涤。将含游离胺的此有机相减压浓缩并将所得固体用乙醚(30mL)研磨得到此中间体标题化合物(35.6g，71.3％)，真空干燥后为灰白色粉末。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.68(d，2H，J＝8.4)，7.24(d，2H，J＝8.7)，2.78(m，2H)，1.46(s，3H)。制备[2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案I步骤A：在氮气氛下，在0℃下，搅拌下，向250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，滴加2-丙磺酰基氯(1.60g，0.011mol)到存在于125ml二氯甲烷中的1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(2.77gm，0.01mol)中。然后此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将此混合物倒入水中并分层。将此有机层用水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得半固体通过硅胶色谱纯化，其中使用Prep.LC-2000并用溶剂己烷/EtOAc 3∶1洗脱得到此中间体标题化合物(744mg，19％)，为固体物质。FDMS382(M*)。

    元素分析C12H18NO3SI：

    理论值：C，37.61 H，4.73 N，3.65

    实测值：C，38.08 H，4.26 N，3.55标题化合物的另一种制备方法

    方案I步骤A：在250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下，将2.10g的丙磺酰基氯滴加到CH2Cl2(150mL)中的2.77g的1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇和2.30g的DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，此反应用CH2Cl2(100mL)稀释并将此有机层用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用4000微米转子(micron rotor)并用二氯甲烷/甲醇19∶1溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(1.0g，31％)，为粘稠油状物。离子喷射(spray)M.S.382(M*-1)。制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向10mL单颈烧瓶中，将[2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(158mg，0.41mmol)的1.7mL CH2Cl2溶液，在-78℃下，在氮气氛下，在搅拌下缓慢注入到DAST(66mg，0.41mmol)的0.3mL CH2Cl2溶液中。然后将此反应温热至室温并将此混合物用水和二氯甲烷稀释。分层并将此有机层用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到最终标题化合物(113mg)，为固体。离子喷射M.S.384(M*-1)。最终标题化合物的再制备

    方案I步骤B：向100mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在-78℃下，搅拌下，将存在于二氯甲烷(15mL)中的1.0g的[2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)中的0.3mL DAST中。让此反应温热至室温并用二氯甲烷(50mL)稀释。将此有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到油状物。将此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯9∶1至己烷/乙酸乙酯3∶1的梯度溶剂洗脱，得到最终标题化合物(0.906g)，为白色固体。离子喷射M.S.384(M*-1)。

    元素分析C12H17NO2SFI：

    理论值：C，37.42 H，4.44 N，3.64

    实测值：C，37.27 H，4.33 N，3.61

                          实施例1a制备(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(2.0g，如实施例1所述制备)溶解于3A乙醇(30mL)中并进一步用庚烷(20mL)稀释[在本文中术语″3A乙醇″指含5％甲醇的乙醇]。将此混合物超声搅拌至形成清澈无色溶液。将此批装填到8×28cm制备ChiralpakAD色谱柱中，该柱用60％3A乙醇/40％庚烷预平衡。洗脱剂流量为300mL/min而检测波长为240nm。第一个洗脱的物质是(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺，[α]D＝+18.5(c＝1.08，MeOH)，而随后洗脱的物质是(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺，[α]D＝-23.5(c＝1.02，MeOH)。

    以类似的方式将上述方法重复两次，用[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(第二批，3.0g溶解于50mL 3A乙醇/庚烷，3∶2和第三批，2.0g溶解于0.8g溶解于40mL 3A乙醇/庚烷，3∶2)。因此，总共5.8g的[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺拆分为其对映异构体，将馏份浓缩(真空)后收率如下：

    (+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(2.38g，41.0％)；

    (-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(1.2g，20.7％)。

    分析条件：0.46×35cm Chiralpak AD 60％乙醇(5％甲醇)/40％庚烷；流量：1.0mL/min，检测波长：240nm。

    对于(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺：Rt＝5.4min，MS(ES+)384(M-1)。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.73(d，2H，J＝8.1)，7.09(d，2H，J＝8.4)，4.27(t，1H，J＝6.2)，3.50(m，2H)，3.03(m，1H)，1.69(d，3H，J＝22)，1.30(d，3H，J＝7)，1.27(d，3H，J＝7)。

    元素分析C12H17FINO2S：

    理论值：C37.41，H 4.45，N 3.64。

    实测值：C37.54，H 4.43，N 3.64。

    对于(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺：Rt＝10.1min。MS(ES+)384(M-1)。

    1H NMR光谱与[(+)[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的相同。

    元素分析C12H17FINO2S：

    理论值：C37.41，H 4.45，N 3.64。

    实测值：C37.56，H 4.43，N 3.59。

                    实施例2制备[2-氟-2-(4-苯基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案VI步骤A’：向10mL单颈烧瓶中加入[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(113mg，0.29mmol，在实施例1中制备)、苯基硼酸(54mg，0.44mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)Pd(O)(17mg，0.02mmol)，它们存在于二噁烷/水(3∶1，7mL)的混合物中。然后将此混合物搅拌下在100℃下加热18小时。然后此反应冷却至室温并倒入水中。此混合物用EtOAc萃取并将此有机层用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得半固体通过径向色谱纯化(Chromatotron，Harrison ResearchInc.，840 Moana Court，Palo Alto CA 94306)用2000微米转子(硅胶)并用己烷/EtOAc 4∶1的溶剂洗脱得到标题化合物(33mg，34％)，为缓慢结晶的褐色油状物。离子喷射M.S.335(M*+1)。

    元素分析C18H22NO2S：

    理论值：C，64.45 H，6.61 N，4.18

    实测值：C，65.50 H，6.46 N，4.05

                          实施例3制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯腈制备4-氰基苯硼酸

    室温下将4-溴苄腈(91g，0.50mol)的THF(1.1L)溶液在活化3分子筛存在下干燥。将此溶液过滤并冷却至-100℃。向此冷溶液中在15分钟内加入1.6M的正丁基锂己烷溶液(355mL，0.567mol)，同时维持内部温度为-105至-93℃。在3分钟内向所得桔黄色反应混合物中加入硼酸三甲基酯(81g，0.78mol)，简单地将此反应温度升高至-72℃。将此反应混合物在5分钟内再冷却至-100℃并再在2.3小时内缓慢温热至室温。此反应混合物用4N HCl酸化至pH2.2，并用CH2Cl2(200mL)稀释。分离水层并将此有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂得到淡黄色固体。再将此固体通过溶解于1N NaOH中并用CH2Cl2/THF(1∶1，2×200mL)萃取来纯化。此水相用4N HCl酸化至pH2.2，并用CH2Cl2/THF(1∶1，500mL)萃取。合并的有机萃取物浓缩得到粗品固体(64.6g)，其用乙醚(160mL)研磨并真空干燥得到此中间体标题化合物(44.0g，59.9％)，为白色粉末。1H NMR(d6-丙酮，300MHz)：δ8.03(d，2H，J＝8.1)，7.75(d，2H，J＝8.4)，7.54(s，2H)。制备4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯腈

    方案VI步骤A：向50mL单颈烧瓶中加入存在于二噁烷/水(3∶1，25mL)中的2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(350mg，0.90mmol，实施例1中制备的中间体)、4-氰基苯硼酸(206mg，1.40mmol)、碳酸钾(193mg，1.40mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(52mg，0.045mmol)，并将此混合物搅拌下在100℃下加热18小时。此反应冷却至室温并倒入水中。此反应混合物用乙酸乙酯萃取并分离此有机层，并用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得半固体通过径向色谱纯化(Chromatotron)用4000微米转子(硅胶)并用己烷/EtOAc 3∶1溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(265mg，82％)，为固体。离子喷射M.S.357(M*-1)。

    元素分析C19H22N2O3S：

    理论值：C，63.66 H，6.18 N，7.81

    实测值：C，63.26 H，6.49 N，7.67制备最终标题化合物

    方案VI步骤B：向25mL单颈烧瓶中，在氮气氛下，在-78℃，搅拌下，将4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯腈(253mg，0.70mmol)的8mL CH2Cl2溶液缓慢注入到DAST(114mg，0.71mmol)的2mL CH2Cl2溶液中。然后此反应温热至室温并将此混合物用水和二氯甲烷稀释。分层并将此有机层用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到粗品标题化合物，为固体。此粗品物质再通过径向色谱纯化，其中用2000微米转子(硅胶)并用己烷/EtOAc 3∶1溶剂洗脱得到标题化合物(174mg，69％)，为白色固体。m.p.123-126℃。离子喷射M.S.359(M*-1)。

    元素分析C19H21N2O2SF：

    理论值：C，63.31 H，5.87 N，7.77

    实测值：C，62.72 H，5.76 N，7.72

                          实施例4制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸

    方案VI步骤A’：向50mL单颈烧瓶中，将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(300mg，0.78mmol，在实施例1中制备)、4-羧基苯硼酸(188mg，1.13mmol)、碳酸钾(156mg，1.13mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(52mg，0.05mmol)在二噁烷/水(30mL，3∶1)中混合。然后将此混合物搅拌下在100℃下加热18小时。此反应冷却至室温并倒入水中。所需产物用乙酸乙酯萃取并分离此有机层，用水洗涤两次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到此粗品(350mg)，为褐色固体。此粗品通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron用4000微米转子并用二氯甲烷/甲醇9∶1溶剂洗脱得到标题化合物(91mg，31％)，为白色固体。

    离子喷射M.S.378(M*-1)

                          实施例4a制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(对映异构体1)。

    (+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(1.00g，2.6mmol，在实施例1a中制备)、4-羧基苯硼酸(627mg，3.8mmol)、碳酸钾(520mg，3.8mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(206mg，0.2mmol)和二噁烷/水(112mL，3∶1)在250mL单颈烧瓶中一起混合并在80℃下搅拌4小时。此反应冷却至室温并倒入1N HCl中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩得到1.43g，为深色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用二氯甲烷/甲醇9∶1溶剂洗脱得到标题化合物(355mg，36％)，为褐色固体。离子喷射M.S.378.3(M*-1)。

                          实施例4b制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(对映异构体2)。

    将(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(1.00g，2.6mmol，在实施例1a中制备)，4-羧基苯硼酸(485mg，2.9mmol)，Na2CO3/H2O(4.4mL，过量)，四(三苯基膦)钯(O)(206mg，0.2mmol)和二噁烷(20mL)在50mL单颈烧瓶中一起混合并在80℃下搅拌4小时。此反应冷却至室温并倒入1N HCl并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩得到871mg，为泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用二氯甲烷/甲醇9∶1溶剂洗脱得到标题化合物(500mg，51％)，为褐色固体。离子喷射M.S.378.1(M*-1)。

    元素分析：C19H22NO4SF-H2O：

    理论值：C57.41，H 6.09，N 3.52。

    实测值：C57.20，H 5.82，N 3.52。

                           实施例5制备{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案VI步骤A’：向50mL单颈烧瓶中，将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(200mg，0.53mmol，在实施例1中制备)，3-氨基苯硼酸(188mg，0.76mmol)，碳酸钾(104mg，0.76mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(41mg，0.036mmol)在二噁烷/水(20mL，3∶1)中混合。此混合物搅拌下在100℃加热18小时。此反应冷却至室温并倒入水中。所需产物用乙酸乙酯萃取并分离此有机层，并用水洗涤两次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到此粗品(276mg)，为深色油状物。所得油状物通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(164mg，90％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.351.4(M*+1)。

    元素分析：C18H23N2O2SF：

    理论值：C，61.69 H，6.62 N，7.99

    实测值：C，61.53 H，6.55 N，8.13

                          实施例6制备[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺。

    装备有搅拌器和温度计的50mL烧瓶中，在氮气氛下，加入DBU(67mg，1.1eq)、{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(140mg，0.44mmol，在实施例5中制备)和二氯甲烷(10mL)，并冷却至0℃。向此搅拌的溶液中滴加氯-甲磺酰氯(69mg，1.5eq)。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将此混合物倒入水中并分层。将此有机层用水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到此粗品(192mg)，为黄色油状物。此粗品物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron用4000微米转子并用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱得到标题化合物(50mg，29％)，为白色泡沫。离子喷射质谱427.1(M*-1)。

    元素分析C19H25N2O4S2F：

    理论值：C，53.25 H，5.88 N，6.54

    实测值：C，53.56 H，6.11 N，6.29

                          实施例6a制备[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(对映异构体1)。

    (+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(300mg，0.78mmol，在实施例1a中制备)、下式的硼酸指：(347mg，1.5eq.)，碳酸钾(156mg，1.5eq)，四(三苯基膦)钯(O)(75mg，0.06mmol)和二噁烷/水(36mL，3∶1)在100mL单颈烧瓶中一起混合并在80℃下搅拌4小时。此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到191mg，为粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(86mg，26％)，为白色固体。离子喷射M.S.427.1(M*-1)。

    元素分析：C19H25N2O4S2F-H2O：

    理论值：C51.08，H 6.09，N 6.27。

    实测值：C51.29，H 5.63，N 6.29。

                          实施例6b制备[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(对映异构体2)。

    将(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(493mg，1.28mmol，在实施例1a中制备)、下式的硼酸酯：(385mg，1.30mmol)，2.0M Na2CO3/H2O(2.2mL，过量)，四(三苯基膦)钯(O)(100mg，0.09mmol)和二噁烷(15mL)在50mL单颈烧瓶中一起混合并在80℃下搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到571mg，为泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(294mg，56％)，为棕色固体。离子喷射M.S.427.3(M*-1)。

    元素分析：C19H25N2O4S2F-H2O：

    理论值：C51.08，H 6.09，N 6.27。

    实测值：C51.29，H 5.63，N 6.29。

                           实施例7制备[2-氟-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案VI步骤A’：向50mL单颈烧瓶中，将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(150mg，0.39mmol，在实施例1中制备)，噻吩-3-苯硼酸(74mg，0.56mmol)，碳酸钾(80mg，0.56mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(31mg，0.027mmol)在二噁烷/水中混合(15mL，3∶1)。此混合物搅拌下在100℃加热18小时。此反应冷却至室温并倒入水中。所需产物用乙酸乙酯萃取并分离此有机层，并用水洗涤两次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到此粗品(236mg)，为深色油状物。所得油状物通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到标题化合物(107mg，81％)，为白色固体。离子喷射M.S.340.0(M*-1)。

    元素分析：C16H20NO2S2F：

    理论值：C，56.28 H，5.90 N，4.10

    实测值：C，56.24 H，5.86 N，3.79。

                           实施例8制备[2-氟-2-(4-(3-吡啶基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案VI步骤A’：将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(200mg，0.52mmol，在实施例1中制备)，吡啶基硼酸(93mg，0.76mmol)，碳酸钾(104mg，0.76mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(41mg，0.036mmol)和二噁烷/水(20mL，3∶1)在100mL单颈烧瓶中一起混合并在90℃搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到235mg的粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(126mg，72％)，为半固体。离子喷射M.S.337.2(M*+1)。

    元素分析：C17H21N2O2SF：

    理论值：C60.69，H 6.29，N 8.33。

    实测值：C60.86，H 6.17，N 7.99。

                           实施例9制备2-{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙腈。

    方案VI步骤A’：将[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(500mg，1.3mmol，在实施例1中制备)，4-苯基乙腈硼酸(193mg，1.4mmol)，碳酸钾(193mg，1.4mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(75mg，0.65mmol)，二噁烷/水(30mL，3∶1)在100mL单颈烧瓶中一起混合并在90℃搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到标题化合物(143mg，30％)，为黄色固体。将此物质用乙酸乙酯-己烷1∶1重结晶。M.P.155-157℃。离子喷射M.S.373(M*-1)。

    元素分析C20H23N2O2SF：

    理论值：C64.15，H 6.19，N 7.48。

    实测值：C63.91，H 5.96，N 7.37。

                          实施例10制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲醛制备4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲醛

    方案VI步骤A：将[2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(1.05g，2.7mmol，在实施例1中制备的中间体)，4-甲酰基苯基硼酸(564mg，3.5mmol)，碳酸钾(483mg，3.5mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(162mg，1.4mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在250mL单颈烧瓶中一起混合并在90℃搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物，为淡黄色固体。此物质用乙酸乙酯-己烷1∶1重结晶得到此中间体标题化合物(519mg)，为固体。离子喷射M.S.360(M*-1)。

    元素分析：C19H23NO4S：

    理论值：C63.13，H 6.41，N 3.87。

    实测值：C62.94，H 6.29，N 3.82。制备最终标题化合物

    方案VI步骤B：在-78℃同时搅拌下，氮气氛下，向装备有搅拌器和温度计的250mL三颈烧瓶中，将存在于CH2Cl2(25mL)的4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲醛(519mg)滴加到存在于二氯甲烷(35mL)的0.19mL DAST中。将反应升温至室温并用CH2Cl2(75mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯3∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(0.337g，66％，底部点)，为白色固体。离子喷射M.S.362(M*-1)。

    元素分析C19H22NO3SF：

    理论值：C62.79，H 6.10，N 3.85。

    实测值：C65.22，H 6.13，N 3.21。

                          实施例11制备{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺

    向50mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将的1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)中的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(150mg，0.40mmol，在实施例4中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。室温下将此物质置于THF(10mL)并滴加到搅拌的40％的甲基胺水(5mL)溶液中并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到CH2Cl2中，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到159mg，为半固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1的溶剂洗脱得到标题化合物(51mg，32％)，为白色固体。离子喷射M.S.393.1(M*+1)。

    元素分析C20H25N2O3SF：

    理论值：C61.21，H 6.42，N 7.14。

    实测值：C59.92，H 5.86，N 6.84。

                          实施例11a制备{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(对映体1)

    向50mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(20mL)中的(+)-4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(300mg，0.79mmol，在实施例1a中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。室温下将此物质置于二噁烷(20mL)并滴加到搅拌的40％的甲基胺(5mL)溶液中并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到CH2Cl2中，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩得到271mg，为半固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1的溶剂洗脱得到标题化合物(100mg，32％)，为白色固体。离子喷射M.S.391.2(M*-1)。

    元素分析C20H25N2O3SF-1/2H2O：

    理论值：C59.82，H 6.52，N 6.98。

    实测值：C59.69，H 6.29，N 6.81。

                         实施例11b制备{4-4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(对映异构体2)。

    向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下将1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(15mL)中的(-)-4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(300mg，0.79mmol，在实施例1a中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。室温下将此物质置于二噁烷(20mL)并滴加到搅拌的40％甲基胺(5mL)溶液中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到二氯甲烷，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到391mg，为固体。此物质通过用己烷/乙酸乙酯1∶1重结晶纯化得到标题化合物(231mg，49％)，为白色固体。离子喷射M.S.391.4(M*-1)。

    元素分析C20H25N2O3SF-1/2H2O：

    理论值：C59.82，H 6.52，N 6.98。

    实测值：C59.78，H 6.53，N 6.89。

                         实施例12制备{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N，N-二甲基甲酰胺

    向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下将1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(150mg，0.40mmol，在实施例4中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。此物质置于THF(10mL)并室温下滴加到40％二甲基胺的水(5mL)溶液中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到CH2Cl2并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到167mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(97mg，60％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.407.4(M*+1)。

    元素分析C21H27N2O3SF：

    理论值：C62.05，H 6.70，N 6.89。

    实测值：C61.32，H 6.69，N 6.85。

                          实施例13制备N-乙基{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}甲酰胺。

    向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下，将1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(140mg，0.37mmol，在实施例4中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。此物质置于THF(10mL)并室温下滴加到搅拌的2.0M乙胺的THF(0.5mL)溶液中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到CH2Cl2中，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到151mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(127mg，85％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.407.4(M*+1)。

                          实施例14制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基吡咯烷基酮

    向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下将1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(15mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(200mg，0.53mmol，在实施例4中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。此物质置于THF(10mL)中并室温下滴加到搅拌的、94mg吡咯烷(pyrolline)的THF(10mL)溶液中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到CH2Cl2中，且此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到271mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到标题化合物(141mg，62％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.433.3(M*+1)。

    元素分析C23H29N2O3SF：

    理论值：C63.86，H 6.76，N 6.48.

    实测值：C62.93，H 6.40，N 5.95。

                          实施例15制备N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙酰胺

    向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将49mg乙酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例5中制备)和63mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到193mg，为泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron，用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(121mg，54％)，为白色泡沫。离子喷射M.S.391.2(M*-1)。

    元素分析：C20H25N2O3SF：

    理论值：C61.20，H 6.42，N 7.13。

    实测值：C60.28，H 6.40，N 6.76。

                          实施例16制备N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙酰胺

    向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将58mg丙炔(propynyl)氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例5中制备)和63mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到256mg，为泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron，用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(130mg，56％)，为白色泡沫。离子喷射M.S.405.5(M*-1)。

    元素分析：C21H27N2O3SF-1/2H2O：

    理论值：C60.69，H 6.79，N 6.74。

    实测值：C60.95，H 6.49，N 6.77。

                          实施例17制备N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丁酰胺

    向100mL单颈烧瓶，室温氮气氛下，搅拌的同时，将71mg丁酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例5中制备)和63mg三乙胺。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到211mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到标题化合物(130mg，54％)，为白色泡沫。离子喷射M.S.419.2(M*-1)。

    元素分析：C22H29N2O3SF：

    理论值：C62.83，H 6.95，N 6.66。

    实测值：C62.49，H 6.84，N 6.60。

                           实施例18制备氨基-N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}酰胺

    向100mL单颈烧瓶中，在45-50℃，在氮气氛下，搅拌的同时，将存在于甲苯(5mL)的0.1mL TFA滴加到存在于甲苯(15mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例5中制备)和56mg氰酸钠中。然后将此反应加热至80℃保持1小时。此溶液冷却至室温并减压浓缩得到固体。用1N氢氧化钠释放此TFA盐并将所需产物萃取到二氯甲烷中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到168mg，为泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶9溶剂洗脱得到标题化合物(77mg，34％)，为黄色泡沫。离子喷射M.S.392.2(M*-1)。

    元素分析：C19H24N3O3SF-H2O：

    理论值：C55.45，H 6.37，N 10.21。

    实测值：C55.82，H 6.02，N 9.91。

                          实施例19制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺制备[2-羟基-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺。

    在装备有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下，将存在于CH2Cl2(200mL)的2.98g的丙磺酰基氯滴加到3.92g的2-羟基-2-(4-硝基苯基)丙基胺和3.19g的DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，此反应用CH2Cl2(100mL)稀释并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep 2000并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(940mg，16％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.302.1(M*-1)。制备[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    将存在于乙酸乙酯(50mL)中的900mg[2-羟基-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和1.2当量的10％Pd/C置于氢气氛下，同时在60psi摇动3小时。将溶液通过Celite垫过滤并将所得滤液减压浓缩得到720mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(340mg，42％)，为褐色固体。离子喷射M.S.271.4(M*-1)。

    元素分析：C12H20N2O3S：

    理论值：C52.92，H 7.40，N 10.29

    实测值：C53.26，H 7.40，N 10.11制备N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将77mg苯甲酰氯滴加到存在于THF(20mL)的135mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和56mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到233mg，为固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用2000微米转子并用乙酸乙酯溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(151mg，80％)，为白色固体。离子喷射M.S.375.2(M*-1)。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的130mg N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的62mg DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到136mg，为白色泡沫。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(79mg，60％)，为白色固体。收率＝60％。离子喷射M.S.377.4(M*-1)。

    元素分析：C19H23N2O3SF：

    理论值：C60.30，H 6.13，N 7.31。

    实测值：C60.20，H 6.05，N 7.30。

                           实施例20制备(3-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺制备(3-氰基苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将91mg 3-氰基苯甲酰氯滴加到存在于THF(20mL)的135mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和56mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到254mg，为固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron，用2000微米转子并用乙酸乙酯溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(131mg，66％)，为油状物。离子喷射M.S.400.1(M*-1)。

    元素分析：C20H23N3O4S：

    理论值：C59.83，H 5.77，N 10.47。

    实测值：C61.33，H 5.64，N 10.19。制备最终标题化合物。

    方案XII步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的110mg(3-氰基苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的48mg DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到110mg，为褐色固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(62mg，62％)，为黄色固体。离子喷射M.S.402.2(M*-1)。

    元素分析C20H22N3O3SF：

    理论值：C59.54，H 5.49，N 10.41。

    实测值：C58.74  H 5.29，N 10.03。

                         实施例21制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺制备N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺

    方案XII步骤A：将[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(350mg，1.3mmol，在实施例19中制备)，异烟酸(176mg，1mmol)，三乙胺(333mg，3.3mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12.2mg，DMAP)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl(298mg，1.6mmol，DCC)与二氯甲烷(15mL)一起在50mL单颈烧瓶中混合，并在室温氮气氛下搅拌64小时。然后将此溶液倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到471mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用4000微米转子并用二氯甲烷/甲醇19∶1溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(131mg，27％)，为油状物。离子喷射M.S.378.5(M*+1)。

    元素分析：C18H23N3O4S：

    理论值：C57.27，H 6.14，N 11.13。

    实测值：C57.75，H 5.97，N 11.05。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的80mg N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到62.2mg，为黄色固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用1000微米转子，同时用乙酸乙酯溶剂洗脱得到最终标题化合物(32mg，40％)，为淡黄色固体。离子喷射M.S.380.4(M*+1)。

    元素分析C18H22N3O3SF-1/2H2O：

    理论值：C55.56，H 5.96，N 10.81。

    实测值：C55.40，H 5.73，N 10.41。

                         实施例22制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]{4-[2-(甲氧羰基氨基)乙基]苯基}甲酰胺。制备N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲氧基甲酰胺

    向50mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将存在于丙酮(5mL)的260mg氯甲酸甲酯滴加到存在于丙酮(20mL)的500mg 4-溴苯乙基胺和291mg Na2CO3中。然后此反应在此温度下搅拌过夜。早晨，将此混合物倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到此中间体标题化合物(714mg)，为白色固体。此物质不经进一步纯化直接用于下步反应。离子喷射M.S.259.2(M*+1)。制备最终标题化合物

    向100mL单颈烧瓶中，将285mg[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例1中制备)，200mg 4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷(borolane)(Dibron)和215mg醋酸钾在DMF(15mL)中搅拌并用氩气脱气10分钟。然后分批加入15mgPdCl2(dppf)并将此反应在80℃氮气氛下搅拌2小时。然后此反应冷却至室温并加入全部3.40mg N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲氧基甲酰胺，1.80mL Na2SO3/H2O和另外15mg PdCl2(dppf)，然后将此混合物加热至80℃并搅拌过夜。早晨，此混合物冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到616mg深色油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱。收集底部点得到最终标题化合物(55mg，17％)，为缓慢结晶的油状物。离子喷射M.S.435.3(M*-1)。

    元素分析：C22H29N2O4SF：

    理论值：C60.53，H 6.70，N 6.42。

    实测值：C60.52，H 6.77，N 6.06。

                            实施例23制备(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-氟丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺制备[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在0℃下加入1.0g的[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和4.06gm的48％HBF4水溶液(20mL)。然后此反应在此温度下搅拌30分钟。然后分批加入0.26gm的亚硝酸钠到此混合物中并在此温度下再继续搅拌30分钟。然后此反应缓慢加热至70℃并在此温度下搅拌3小时。此混合物冷却至室温并将此溶液用1N氢氧化钠调节至pH12并将此溶液过滤。将滤液用1N HCl调节至pH3.0并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到1.20gm的深色油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱。收集底部点得到此中间体标题化合物(200mg，20％)，为缓慢结晶的油状物。离子喷射M.S.272.4(M*-1)。制备(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-羟基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案XI步骤A：向100mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将存在于DMF(5mL)的200mg[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基)胺滴加到存在于DMF(20mL)的35mg NaH中。在此温度搅拌30分钟后，滴加存在于DMF(5mL)的153mg 3，5-二氟苄基溴，接着分批加入92mg NaI。然后此反应在100℃下加热2小时。此混合物冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到410mg的棕色油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱。收集底部点得到此中间体标题化合物(70mg，24％)，为油状物。离子喷射M.S.398.1(M*-1)。制备最终标题化合物

    方案XI步骤B：向制备了搅拌器和温度计的25mL三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的70mg的(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-羟基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到64mg油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用1000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(45mg，63％)，为橙色油状物。离子喷射M.S.401.3(M*)。

                           实施例24制备{2-氟-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺制备(2-羟基-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案VI步骤A：将[2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(383mg，100mmol，在实施例1中制备的中间体)，BOC-4-(乙基)甲基-苯基硼酸(688mg，200mmol)，碳酸钾(276mg，200mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在250mL单颈烧瓶中一起混合并在90℃搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到3点物质，为粘稠油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(383mg，72％，底部点)，为油状物。离子喷射M.S.453(M*-1)。

    元素分析C21H30N2O5S2：

    理论值：C55.48，H 6.65，N 6.16。

    实测值：C55.11，H 6.48，N 6.04。制备最终标题化合物

    方案VI步骤B：向50装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的383mg{2-羟基-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(20mL)的0.1mLDAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(50mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(228mg，56％)，为油状物。离子喷射M.S.455(M*-1)。

    元素分析C21H29N2O4S2F：

    理论值：C55.24，H 6.41，N 6.13。

    实测值：C55.05，H 6.41，N 6.10。

                            实施例25制备(4-氯苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺制备(4-氨苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将142mg 4-氯苯甲酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和83mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到310mg，为白色固体。此物质通过用己烷-乙酸乙酯1∶1重结晶纯化，得到中间体标题化合物(165mg，54％)，为白色固体。离子喷射M.S.409.2(M*-1)。

    元素分析C19H23N2O4SCl：

    理论值：C55.53，H 5.64，N 6.82。

    实测值：C55.33，H 5.47，N 6.75。制备最终标题化合物。

    方案XII步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于CH2Cl2(5mL)的100mg的(4-氯苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mL DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到108mg，为泡沫。此物质在己烷/乙酸乙酯19∶1研磨1/2小时并再过滤得到最终标题化合物(90mg，87％)，为褐色固体。离子喷射M.S.413.1(M*)。

    元素分析：C19H22N2O3SFCl-1/2H2O：

    理论值：C54.08，H 5.49，N 6.64。

    实测值：C53.91，H 5.28，N 6.75。

                           实施例26制备(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-([(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺制备(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将142mg 6-氯烟酰基氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和83mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到294mg，为白色固体。此物质通过用乙酸乙酯重结晶纯化得到此中间体标题化合物(161mg，53％)，为白色固体。离子喷射M.S.412.1(M*-1)。

    元素分析C18H22N3O4SCl：

    理论值：C52.49，H 5.38，N 10.20。

    实测值：C51.94，H 5.20，N 9.87。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向装备有搅拌器和温度计的25mL三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的100mg的(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mL DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到118mg，为泡沫。将此物质在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小时并再过滤得到最终标题化合物(80mg，81％)，为白色固体。离子喷射M.S.414.1(M*)。

    元素分析：C18H21N3O3SFCl：

    理论值：C52.23，H 5.11，N 10.15。

    实测值：C52.49，H 5.26，N 9.75。

                           实施例27制备(4-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺制备(4-氰基苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将135mg 4-氰基苯甲酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和83mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到294mg，为白色固体。此物质通过用乙酸乙酯/己烷2∶1重结晶纯化得到中间体标题化合物(131mg，55％)，为白色固体。离子喷射M.S.400.2(M*-1)。

    元素分析C20H23N3O4S：

    理论值：C59.83，H 5.77，N 10.46。

    实测值：C59.00，H 5.53，N 10.27。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的100mg的(4-氰基苯基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mLDAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到107mg，为黄色固体。将此物质在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小时并再过滤得到最终标题化合物(65mg，65％)，为褐色固体。离子喷射M.S.404.1(M*+1)。

    元素分析：C20H22N3O3SF-1/2H2O：

    理论值：C58.23，H 5.62，N 10.18。

    实测值：C58.36，H 5.37，N 10.16。

                         实施例28制备乙氧基-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺制备乙氧基-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将89mg氯甲酸乙酯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和83mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到317mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，同时用4000微米转子并用并用二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3的等度(isocratic)溶剂洗脱得到中间体标题化合物(200mg，78％)，为粘稠油状物，离子喷射M.S.343.2(M*-1)。

    元素分析C15H24N2O5S：

    理论值：C52.30，H 7.02，N 8.13。

    实测值：C52.01，H 6.98，N 7.95。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的175mg乙氧基-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.04mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷稀释(25mL)。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到181mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用2000微米转子并用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到最终标题化合物(101mg，57％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.345.1(M*-1)。

    元素分析：C15H23N2O4SF：

    理论值：C52.01，H 6.69，N 8.09。

    实测值：C51.82，H 6.64，N 8.22。

                         实施例29制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基)乙基)苯基]异噁唑-5-基甲酰胺制备N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]异噁唑-5-基甲酰胺

    方案XII步骤A：向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将159mg异噁唑-5-羰基氯滴加到存在于THF(35mL)的300mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和122mg三乙胺中。此反应在此温度下搅拌2小时。再将此混合物倒入水中并将所需产物萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到416mg，为固体。此物质通过用乙酸乙酯/己烷1∶1重结晶纯化得到中间体标题化合物(207mg，51％)，为白色固体。离子喷射M.S.366.1(M*-1)。

    元素分析C16H21N3O5S

    理论值：C52.30，H 5.76，N 11.43。

    实测值：C52.25，H 5.80，N 11.25。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的200mgN-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]异噁唑-5-基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.07mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到321mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用2000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(187mg，94％)，为半固体。离子喷射M.S.368.2(M*-1)。

    元素分析：C16H20N3O4SF：

    理论值：C52.02，H 5.46，N 11.37。

    实测值：C51.70，H 5.59，N 10.88。

                          实施例30制备4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丁酰胺制备4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丁酰胺

    向50mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将1mL的草酰氯注入到存在于二氯甲烷(20mL)的306mg 4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐中。然后在此温度下用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时，然后减压浓缩得到黄色固体。室温氮气氛下，搅拌的同时，将此固体分批加入到100mL单颈烧瓶中，该烧瓶中装有存在于THF(25mL)的460mg[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例19中制备)和183mg三乙胺。在此温度下2小时后，此混合物减压浓缩并将所得固体回收到乙酸乙酯中。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到794mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron，同时用4000微米转子并用甲醇/1％氢氧化铵等度溶剂洗脱得到中间体标题化合物(350mg，51％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.385(M*)。制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的335mg4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丁酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.11mL DAST中。将反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到160mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用2000微米转子并用甲醇/1％氢氧化铵溶剂洗脱得到最终标题化合物(100mg，30％)，为半固体。离子喷射M.S.388.0(M*+1)。

                       实施例31制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺制备N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺

    方案XII步骤A：将[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(300mg，1.1mmol，在实施例19中制备)、3-噻吩甲酸(169mg，1.2mmol)、三乙胺(333mg，3.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(15mg，DMAP)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺-HCl(260mg，1.2mmol)和二氯甲烷(25mL)在50mL单颈烧瓶中一起混合并在室温氮气氛下搅拌64小时。然后将此溶液倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到634mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron，用4000微米转子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(151mg，36％)，为白色固体。离子喷射M.S.381.1(M*+1)。

    元素分析：C17H22N2O4S2：

    理论值：C53.38，H 5.80，N 7.32。

    实测值：C53.29，H 5.79，N 7.39。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的100mgN-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5 mL)的0.03mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到111mg，为泡沫。将此物质在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小时并再过滤得到最终标题化合物(80mg，70％)，为白色固体。离子喷射M.S.385.1(M*+1)。

    元素分析：C17H21N2O3S2F：

    理论值：C53.11，H 5.51，N 7.29。

    实测值：C52.93，H 5.44，N 7.15。

                           实施例32制备{2-氟-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺制备1-氨基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙-2-醇

    向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将50mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到26g的4’-苄氧基苯乙酮和3.9g的碘化锌中。此反应在此温度下搅拌过夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(100mL)稀释将此有机层用饱和碳酸氢钠回洗一次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到23.25g，为橙色油状物。由于可能存在的稳定性问题，此物质立即使用并在1000mL单颈烧瓶置于300mL THF中。室温氮气氛下，搅拌的同时，注入100mL的BH3-THF复合物并将此反应搅拌过夜。早晨，室温下滴加10mL的浓盐酸，出现严重的发泡现象。然后将此混合物减压浓缩。在1N氢氧化钠中搅拌的同时释放所得盐酸盐，并将游离胺萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到24.31g，为半固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep.2000，并用二氯甲烷/甲醇9∶1至甲醇/1％NH4OH的梯度溶剂洗脱，得到中间体标题化合物(8.61g，27％)，为白色固体。(FD)M.S.256.9(M*)。

    元素分析：C16H19NO2：

    理论值：C74.68，H 7.44，N 5.44。

    实测值：C74.20，H 7.29，N 5.44。制备{2-羟基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案I步骤A：在装备有搅拌器和温度计的1000mL三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下，将5.69g的丙磺酰基氯滴加到存在于THF(300mL)的8.60g的1-氨基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙-2-醇和6.21g的DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将反应减压浓缩。所得油状物收集到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到10.2g，为固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep.2000并用己烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(6.14g，50％)，为白色固体。离子喷射M.S.362.2(M*-1)。

    元素分析：C19H25NO4S：

    理论值：C62.79  H 6.93，N 3.85。

    实测值：C62.85，H 6.89，N 3.88。制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的400mg{2-羟基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到340mg，为黄色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到最终标题化合物(271mg，68％)，为半固体。离子喷射M.S.364.2(M*-1)。

    元素分析C19H24NO3SF：

    理论值：C62.44，H 6.62，N 3.83。

    实测值：C62.39，H 6.58，N 3.92。

                          实施例33制备2-{[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈制备[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    将存在于乙酸乙酯(300mL)的3.00g的{2-羟基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在实施例32中制备)和3.10g的10％Pd/C置于氢气氛下，同时在60psi摇动4小时。用Celite垫过滤此溶液并将所得滤液减压浓缩得到中间体标题化合物(2.48g，100％)，为泡沫。此物质缓慢结晶并不经纯化直接使用。离子喷射M.S.272.1(M*-1)。

    元素分析C12H19NO4S-1/2H2O：

    理论值：C51.03，H 7.14，N 4.96。

    实测值：C51.20，H 7.21，N 4.71。制备2-{[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈

    方案XI步骤A：向250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将存在于DMF(10mL)的400mg[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺滴加存在于DMF(30mL)的40mg NaH中。在此温度搅拌30分钟，滴加存在于DMF(10mL)的290mg α-溴2-氰基甲苯，接着分批加入184mg NaI。然后此反应在100℃下加热2小时。此混合物冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水洗涤，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到612mg棕色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(161mg，28％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.387.9(M*-1)。

    元素分析C20H24N2O4S：

    理论值：C61.84，H 6.23，N 7.21

    实测值：C59.83，H 5.65，N 7.36制备最终标题化合物

    方案XI步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的150mg2-{[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈滴加到二氯甲烷(5mL)的0.06mL DAST中。此反应升温至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到157mg，为黄色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(91mg，60％)，为固体。离子喷射M.S.389.2(M*-1)。

    元素分析C20H23N2O3SF：

    理论值：C61.52，H 5.94，N 7.17。

    实测值：C61.16，H 5.93，N 7.14。

                           实施例34制备[2-氟-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺制备1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇

    向100mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将28.5mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到10g的4’-甲氧基苯乙酮和2.28g的碘化锌中。此反应在此温度下搅拌过夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，将此有机层用饱和碳酸氢钠回洗一次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到13g，为褐色油状物。由于可能存在的稳定性问题，此物质立即使用并在500mL单颈烧瓶中置于200mL THF中。室温氮气氛下，搅拌的同时，注入70mL的BH3-THF复合物并将此反应搅拌过夜。早晨，室温下滴加10mL的浓盐酸，出现严重的发泡现象。然后将此混合物减压浓缩。所得盐酸盐在1N氢氧化钠中搅拌下释放出并将此游离胺萃取到乙酸乙酯中。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到7.31g的2点物质。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep.2000并用二氯甲烷/甲醇9∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(3.01g，24％)，为油状物，为顶部点。(FD)M.S.180.3(M*-1)。

    元素分析：C10H15NO2

    理论值：C66.27，H 8.34，N 7.73。

    实测值：C64.46，H 7.94，N 7.50。制备[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺

    方案I步骤A：在500mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下将2.53g的丙磺酰基氯滴加到存在于THF(200mL)的3.00g的1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇和2.70g的DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将反应减压浓缩。所得油状物收集到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到3.61g，为固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep.2000，并用己烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(2.71g，57％)，为白色固体。离子喷射M.S.286.2(M*-1)。制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的1.00gm的[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.41mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到1.07g，为黄色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到最终标题化合物(851mg，85％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.288.1(M*-1)。

    元素分析C13H20NO3SF：

    理论值：C53.96，H 6.97，N 4.84。

    实测值：C53.16，H 6.76，N 4.81。

                           实施例35制备{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺制备：

    向装备有搅拌器和温度计的500mL单颈烧瓶中，将10.0g的4’-碘代苯乙酮、1.0g的PdCl2(dppf)和17mL三乙胺置于二噁烷(160mL)中，并在室温氮气氛下搅拌。将此溶液用氮气脱气15分钟，接着注入8.8mL颇哪醇硼烷。加入时放热，且此溶液立即变暗。然后此反应在85℃下加热6小时。然后将此混合物冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙醚萃取。此有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到白色固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Water’s Prep.2000，并用己烷/乙酸乙酯19∶1洗脱得到中间体标题化合物，苯乙酮衍生物，(6.4g，64％)，为白色粉末。制备：

    向25mL单颈烧瓶中，室温氮气氛下，搅拌的同时，将1.6mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到1.0g的直接制备如上的苯乙酮衍生物和131mg碘化锌中。然后此反应在此温度下搅拌过夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，将此有机层用饱和碳酸氢钠回洗一次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到910mg，为半固体。由于可能存在的稳定性问题，此物质立即使用并在100mL单颈烧瓶中置于20mLTHF中。室温氮气氛下，搅拌的同时，注入4mL的BH3-DMS复合物并将此反应回流4小时。此反应冷却至室温，并在室温下滴加2mL的浓盐酸，并出现严重的发泡现象。此混合物用乙醚(50mL)稀释，并将此反应再搅拌1小时。过滤收集形成的沉淀得到中间体标题化合物，胺衍生物，(910mg，72％)，为白色粉末，是盐酸盐。

    制备：

    在250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下将1.05g的丙磺酰基氯滴加到存在于THF(60mL)的2.10g的直接制备如上的胺衍生物和2.14g的DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将反应减压浓缩。所得油状物收集到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到600mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯3∶2的溶剂洗脱得到中间体标题化合物，磺酰基衍生物，(250mg，10％)，为油状物。离子喷射M.S.382.2(M*-1)。制备{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-羟基丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺

    将直接制备如上的磺酰基衍生物(250mg，0.65mmol)、1-溴-3，5-二氟苯(138mg，0.71mmol)、碳酸钠(1.1mL的2.0 M溶液，1.4mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(50mg，0.65mmol)和二噁烷(10mL)在50mL单颈烧瓶中一起混合并在70℃下搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到286mg的粘稠油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯1∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(73mg，31％，顶部点)，为清澈油状物。离子喷射M.S.368.2(M*-1)。制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(2mL)的22mg{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-羟基丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(3mL)的0.01mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到18.4mg，为黄色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用1000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯7∶3溶剂洗脱得到最终标题化合物(12mg，52％)，为粘稠油状物。离子喷射M.S.370.2(M*-1)。

                           实施例36制备[(二甲基氨基)磺酰基][2-氟-2-(4-碘苯基)丙基]胺制备[(二甲基氨基)磺酰基][2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基]胺

    方案X步骤A：在500mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下将358mg二甲基氨磺酰氯滴加到存在于THF(125mL)的554mg 1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(在实施例1中制备的中间体)和380mg DBU中。此反应温热至室温并在此温度下过夜搅拌。早晨，将反应减压浓缩。所得油状物收集到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯3∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(257mg，33％)，为白色固体。(Fd)M.S.384(M*)。

    元素分析：C11H17N2O3SI：

    理论值：C34.39，H 4.46，N 7.29。

    实测值：C33.25，H 4.24，N 6.80。制备最终标题化合物

    方案X步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(10mL)的257mg[(二甲基氨基)磺酰基][2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基]胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.08mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到黄色油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯3∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(147mg，57％)，为白色固体；m.p.115-117℃。

    离子喷射M.S.385(M*+1)。

    元素分析：C11H16N2O2SI：

    理论值：C34.21，H 4.18，N 7.25。

    实测值：C34.04，H 4.41，N 7.59。

                          实施例37制备4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-1-氟-异丙基)苯基]苯腈制备4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-1-羟基-异丙基)苯基]苯腈

    方案VI步骤A：将[(二甲基氨基)磺酰基][2-羟基-2-(4-碘苯基)丙基]胺(384mg，1.0mmo1，在实施例36中制备)、4-氰基苯硼酸(191mg，1.3mmo1)、碳酸钾(179mg，1.3mmo1)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在100mL单颈烧瓶中一起混合并在70℃下搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，并减压浓缩得到粘稠油状物。将此两个点物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用2000微米转子，同时用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶剂洗脱得到中间体标题化合物(255mg，71％，底部点)，为白色固体。(FD)M.S.359(M*)。

    元素分析：C18H21N3O3S-1/4H2O：

    理论值：C59.34，H 5.77，N 11.54。

    实测值：C58.89，H 5.63，N 11.26。制备最终标题化合物

    方案VI步骤B：向25mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(2mL)的209mg 4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-1-羟基-异丙基)苯基]苯腈滴加到存在于二氯甲烷(3mL)的0.07mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，同时用己烷/乙酸乙酯3∶1溶剂洗脱得到最终标题化合物(132mg，63％)，为白色固体。(FD)M.S.361(M*)。

                          实施例38制备{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺酰基]胺将[(二甲基氨基)磺酰基][2-氟-2-(4-碘苯基)丙基]胺(386，1.0mmol，在实施例36中制备)、3-氨基苯硼酸(201mg，1.3mmol)、碳酸钾(179mg，1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在100mL单颈烧瓶中一起混合，并在70℃下搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中，并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。此粗品通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用2000微米转子，用己烷/乙酸乙酯洗脱剂得到标题化合物。

                           实施例39制备[(二甲基氨基)磺酰基][2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基]胺

    在250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下将285mg甲磺酰基氯滴加到存在于THF(125mL)的350mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺酰基]胺(在实施例38中制备)和380mg DBU中。此反应温热至室温并再在此温度下搅拌过夜。早晨，此反应是减压浓缩。所得物质回收到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。此粗品物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子用己烷/乙酸乙酯洗脱剂得到标题化合物。

                           实施例40制备[(二甲基氨基)磺酰基]{2-氟-2-[4-(3-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}苯基)苯基]丙基}胺

    在250mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气氛下，在0℃下，搅拌下将356mg 2-丙磺酰基氯滴加到存在于THF(125mL)的350mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺酰基]胺(在实施例38中制备)和380mg DBU中。此反应温热至室温并再在此温度下搅拌过夜。早晨，此反应进行减压浓缩。所得物质回收到乙酸乙酯中并将此有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。此粗品物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子用己烷/乙酸乙酯洗脱剂得到标题化合物。

                         实施例41制备4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺制备4-溴苯磺酰胺

    将4-溴苯磺酰基氯(1.0g，3.9mmol)、甲醇/氨溶液(5mL，过量)和甲醇(5mL)在25mL单颈烧瓶中一起混合并在氮气氛下搅拌过夜。早晨，此反应减压浓缩得到中间体标题化合物(1.13g，100％)，为白色固体。此物质不经纯化直接使用。离子喷射M.S.235.9(M*)。制备4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺

    将4-溴苯磺酰胺(236mg，1.0mmol)、在实施例35中制备的结构如下的中间体磺酰基衍生物：(575mg，1.5mmol)、碳酸钠(1.2mL的2.0 M溶液，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(50mg，0.65mmol)和二噁烷(20mL)在50mL单颈烧瓶中一起混合并在70℃下搅拌过夜。早晨，此反应冷却至室温并倒入水中并将所需产物用乙酸乙酯萃取。此有机层用水回洗一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。此粗品物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子得到标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(10mL)的412mg4-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.14mL DAST中。此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。此粗品物质通过硅胶色谱纯化，其中用Chromatotron并用4000微米转子，用己烷/乙酸乙酯洗脱剂得到标题化合物。

                           实施例42制备N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙-2-磺酰基氨基)-乙基]-联苯-4-基}-乙基)-异丁酰胺制备(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈

    在环境温度氮气氛下，将氰化钠(1.37g，28.00mmol)加入到搅拌的2-氟-4-溴苄基溴(5.0g，18.66mmol)的干燥DMSO(60mL)溶液中。此反应在环境温度下搅拌4小时，然后倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯萃取。此有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到此中间体标题化合物，棕色油状物(3.85g，96％)。

    电喷射质谱：M＝213，M+2＝215制备1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-乙酮

    将4-碘苯乙酮(10.00g，40.64mmol)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(1.00g，1.22mmol)干燥二噁烷(160mL)和Et3N(17.0mL，121.96mmol)在干燥的烧瓶中混合，该烧瓶已几次充入氮气清洗。加入颇哪醇硼烷(8.80mL，60.96mmol)并将此反应混合物加热回流4小时，然后冷却至环境温度，倒入到乙醚(250mL)中并用水萃取，并用盐水洗涤。将此乙醚干燥(硫酸镁)，过滤并将此滤液真空浓缩。通过梯度色谱在硅胶上纯化(己烷，5％EtOAc/己烷)，接着重结晶(已烷)得到6.4g(64％)此中间体标题化合物，为白色粉末。制备2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙腈

    方案Va步骤A：将溶解于THF(1.0mL)的1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-乙酮(1.0g，4.06mmol)加入到ZnI2(0.131g，0.41mmol)中。向此搅拌的混合物中在氮气氛下滴加TMSCN(1.6mL，12.18mmol)并将此反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用碳酸氢钠、水萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到此中间体标题化合物，为黄色油状物0.91g(65％)。制备1-氨基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]丙-2-醇盐酸盐

    方案Va步骤B：在环境温度下将硼烷二甲硫2.0M(4.0mL，8.0mmol)滴加到存在于干燥THF(20.0mL)的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈(0.910g，2.64mmol)中。开始的放热过后，将此反应混合物加热并搅拌回流4小时，冷却至环境温度并通过缓慢加入浓盐酸来停止反应。此反应用乙醚稀释并搅拌约1小时。过滤收集所得白色沉淀并用于下步反应。制备N-{2-羟基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺

    在0℃下，将异丙基磺酰胺(0.313g，2.2mmol)加入到存在于二氯甲烷(20mL)的1-氨基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]丙-2-醇盐酸盐(0.627g，2.0mmol)中。然后加入三乙胺(0.505g，5.0mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌4小时。此反应混合物用水萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化，得到此中间体标题化合物。制备N-[2-(4’-氰基甲基-3’-氟-联苯-4-基)-2-羟基-丙基]-2-丙磺酰胺

    将(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈(0.255g，1.19mmol)，PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.039g，.048mmol)和N-{2-羟基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383g，1.0mmol)在干燥DMF(30mL)中在氮气氛下在环境温度下一起混合。向此搅拌的混合物中加入2M Na2CO3(1.25mL，2.5mmol)，并将所得混合物加热并在80℃下搅拌6小时。将此混合物冷却并倒入EtOAc中。此EtOAc用水萃取几次，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并将此滤液真空蒸发。在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱得到此中间体标题化合物。制备N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]-2-羟基-丙基-2-丙磺酰胺

    将硼烷二甲硫(3.0mL，6.0mmol)加入到存在于THF(20mL)的N-[2-(4’-氰基甲基-3’-氟-联苯-4-基)-2-羟基-丙基]-2-丙磺酰胺(0.78g，2.0mmol)中并将所得溶液加热，并搅拌回流4小时。将所得混合物冷却并用浓盐酸小心酸化。过滤收集沉淀出的固体得到此中间体标题化合物。制备N-(2-{3-氟-4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-联苯-4-基}-乙基)-异丁酰胺

    在12mL小瓶中，向存在于干燥二氯甲烷的N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羟基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol)中分别加入Et3N(81μL，0.50mmol)和异丁酰氯(34μL，0.32mmol)。此反应小瓶在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向存在于二氯甲烷(.3mL)的DAST(26μL，0.20mmol)中，在氮气氛下，在-78℃，滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3-氟-4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-联苯-4-基}-乙基)-异丁酰胺(0.0928g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴，并让此反应混合物温热至环境温度。将此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到标题化合物。

                           实施例43制备N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-联苯-4-基}-乙基)-乙酰胺制备N-(2-{3-氟-4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-联苯-4-基}-乙基)-乙酰胺

    在12mL的小瓶中，向存在于干燥二氯甲烷的N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羟基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在实施例42中制备的中间体)中分别加入Et3N(81μL，0.50mmol)和乙酰氯(23μL，0.32mmol)。将此反应小瓶在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，和浓缩得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向存在于二氯甲烷(0.3mL)的DAST(26μL，0.20mmol)中，在氮气氛下，在-78℃下滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3-氟-4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-联苯-4-基}-乙基)-乙酰胺(.087g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴并将此反应混合物温热至环境温度。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到最终标题化合物。

                            实施例44制备N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-甲磺酰氨基)-乙基)-联苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺制备N-(2-{3’-氟-4’-[2-甲磺酰氨基)-乙基]-联苯}-2-羟基-丙基)-2-丙磺酰胺

    在12mL小瓶中，将N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羟基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在实施例42中制备)、Et3N(81μL，0.50mmol)和甲磺酰氯(23μL，0.30mmol)与二氯甲烷混合。将此反应小瓶在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，和浓缩得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮气氛下，在-78℃下滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3’-氟-4’-[2-甲磺酰氨基)-乙基]-联苯}-2-羟基-丙基)-2-丙磺酰胺(0.094g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴并此反应混合物温热至环境温度。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到最终标题化合物。

                            实施例45制备N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基)-联苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺制备N-(2-{3’-氟-4’-[2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-联苯-4-基}-2-羟基-丙基)-2-丙磺酰胺

    将N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羟基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在实施例42中制备)，Et3N(81μL，0.50mmol)和异丙基磺酰基氯(34μL，0.30mmol)在12mL小瓶中与二氯甲烷混合。此反应小瓶在环境温度下搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，和浓缩得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮气氛下，在-78℃下，滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3’-氟-4’-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-联苯}-2-羟基-丙基)-2-丙磺酰胺(0.100g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴并此反应混合物温热至环境温度。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到最终标题化合物。

                            实施例46制备N-{2-氟-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚(indolo)-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺制备5-溴-羟吲哚

    在氮气氛下将羟吲哚(1.30g，.010mmol)悬浮于干燥的乙腈(22.0mL)中并冷却至-10℃。向此搅拌的混合物中分批加入重结晶的NBS(2.00g，0.011mol)。所得悬浮液在-10至10℃下搅拌3小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥得到此中间体标题化合物，为灰白色固体1.75g(82％)。电喷射质谱(M-1)＝210，(M-1)＝211制备N-{2-羟基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺

    向搅拌的、N-{2-羟基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383g，1.0mmol，在实施例42中制备的中间体)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.033g，.04mmol)和5-溴-羟吲哚(0.276g，1.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，在氮气氛下加入2M Na2CO3(1.35mL，2.7mmol)并将此反应混合物在氮气氛下加热并搅拌6小时。将此反应混合物温热至室温并倒入EtOAc(100mL)中。此有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)过滤并将此滤液真空蒸发。在硅胶上用EtOAc/己烷进行色谱得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向搅拌的、DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮气氛下，在-78℃下加入N-{2-羟基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺(0.077g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴并此反应混合物温热至环境温度。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到最终标题化合物。

                           实施例47制备{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-联苯-4-基)-乙酸乙酯制备2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯

    在-10℃，氮气氛下，将丙二酸二乙酯(3.34mL，22mmol)小心地加入到搅拌的、60％NaH(0.96g，24mmol)在干燥DMF(50mL)的悬浮液中。所得混合物在-10至10℃下搅拌1小时。在0℃下，向此混合物中分批加入2，4-二溴-硝基苯(3.34mL，0.022mol)。此混合物温热至环境温度并搅拌过夜。通过TLC(EtOAc-己烷4∶1)评估表明只有痕量的起始物质。此反应混合物倒入到乙醚-1M HCl两相混合物中。将黄色乙醚层干燥(硫酸镁)，过滤，并真空蒸发。在硅胶上进行色谱，用EtOAc-己烷5∶95洗脱得到黄色液体，其快速固化得到此中间体标题化合物(2.50g，69％)，mp 54-55℃。

    制备(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯

    向搅拌的、用95％乙醇稀释浓盐酸(18.00mL)至72.00mL的溶液中，加入2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(2.50g，6.94mmol)。再将所得混合物在氮气氛下加热回流4小时。此反应混合物冷却至环境温度并倒入水(250mL)中。然后用2×150mL的乙醚萃取此含水混合物。乙醚层用水和5％NaHCO3萃取并用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，和过滤。真空蒸发此滤液得到此中间体标题化合物，为黄色液体(1.52g，76％)。制备{4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-3-硝基-联苯-4-基}-乙酸乙酯

    将PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.077g，0.90mmol)和N-{2-羟基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383，1.0mmol，在实施例42中制备的中间体)在干燥的烧瓶中在氮气氛下一起混合，接着分别加入(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(0.300g，1.04mmol)，CsCO3(0.68g，2.09mmol)和甲苯(65mL)。将所得混合物加热并在96℃下搅拌5小时。此反应混合物冷却至环境温度并搅拌过夜。将此甲苯用EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土过滤。所得滤液用2×200mL的水萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，和过滤。将此滤液蒸发并在硅胶上进行色谱，用EtOAc-己烷洗脱得到此中间体标题化合物。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：向DAST(118μL，0.998mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液中，在氮气氛下，在-78℃下，加入存在于二氯甲烷(3.0mL)的{4’-[1-羟基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-3-硝基-联苯-4-基}-乙酸乙酯(0.465g，1.00mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷却浴并此反应混合物温热至环境温度。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，并将此滤液蒸发至干得到最终标题化合物。

                           实施例48制备{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-联苯-4-基}-乙酸

    向{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-联苯-4-基)-乙酸乙酯(0.341g，0.731mmol，在实施例47中制备)的乙醇(5.0mL)溶液中，加入6.7％NaOH(15.0mL)溶液，并将所得混合物在环境温度氮气氛下搅拌72小时。将此混合物用水(100mL)稀释，并用37％HCl酸化。用乙酸乙酯萃取，接着干燥(硫酸镁)，过滤，并真空蒸发此滤液得到标题化合物。

                         实施例49制备N-{2-氟-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯基]-丙基)-2-丙磺酰胺

    向搅拌着的、在环境温度下溶于乙醇(4.0ml)/50％H2SO4(3.0ml)中然后加热至90℃的{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-3-硝基-联苯-4-基}-乙酸(0.311g，0.71mmol，在实施例48中制备)的溶液中，在30分钟内分批加入Zn(0.186g，2.84mmol)。加入锌后，继续加热并搅拌2小时。此混合物冷却至环境温度。再萃取(EtOAc)，且此EtOAc用5％NaHCO3萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并将此滤液真空浓缩。此残余物进行色谱(硅胶，EtOAc/己烷)提供了标题化合物。

                          实施例50制备6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸甲酯制备6-{N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸甲酯

    方案XII步骤A：向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下将1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(10mL)的5-(甲氧羰基)-吡啶-2-甲酸(271mg，1.5mmol)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。此物质置于THF(5mL)中，并在室温下滴加到搅拌的、[2-(4-氨基苯基)-2-羟基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(400mg，1.5mmol，在实施例19中制备的中间体)和三乙胺(152mg)的THF(20mL)溶液中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到二氯甲烷中，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到244mg，为橙色固体。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用4000微米转子，同时用乙酸乙酯溶剂洗脱得到此中间体标题化合物(165mg，25％)，为黄色固体。离子喷射M.S.434.2(M*-1)。

    元素分析C20H25N3O6S-H2O：

    理论值：C52.95，H 6.00，N 9.27。

    实测值：C53.14，H 5.67，N 9.01。制备最终标题化合物

    方案XII步骤B：向50mL装备有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在-78℃，氮气氛下，在搅拌的同时，将存在于二氯甲烷(5mL)的200mg 6-{N-[4-(1-羟基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸甲酯滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.06mL DAST中。将此反应温热至室温并用二氯甲烷(25mL)稀释。此有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到缓慢结晶的黄色油状物(80％收率)。此物质不经纯化直接使用。离子喷射M.S.436.3(M*-1)。

    元素分析C20H24N3O5SF：

    理论值：C54.91，H 5.53，N 9.60。

    实测值：C54.10，H 5.66，N 9.12。

                          实施例51制备6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸

    将6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.35mmol，在实施例50中制备)、氢氧化锂(52mg，1.24mmol)、四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)在25mL三颈烧瓶中一起混合，并在室温下搅拌过夜。早晨，此混合物减压浓缩得到白色固体。将此物质回收到1NHCl中，并将所需物质萃取到二氯甲烷中。用1N氢氧化钠将此酸性溶液调节至pH10，并将所得沉淀再次用二氯甲烷萃取。将两个有机层合并并用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩得到标题化合物(125mg，84％)，为褐色固体。此物质不经纯化直接使用。离子喷射M.S.403.9(M*-19氟原子)。

                         实施例52制备N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基][5-(N-甲基氨基甲酰基)(2吡啶基)]甲酰胺

    向50mL单颈烧瓶中，在室温氮气氛下，搅拌下将1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(10mL)的6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}吡啶-3-甲酸(110mg，0.26mmol，在实施例51中制备)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物开始发泡。此反应在此温度下搅拌1小时并再减压浓缩得到白色半固体。此物质置于二噁烷(10mL)中并在室温下滴加到搅拌的40％的甲基胺水溶液中(3mL，过量)中，并将此混合物搅拌过夜。早晨，此溶液减压浓缩并将所得油状物收集到二氯甲烷中，并将此有机层用水洗涤一次，用碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩得到78mg，为油状物。此物质通过硅胶色谱纯化，其中使用Chromatotron并用1000微米转子，同时用乙酸乙酯溶剂洗脱得到标题化合物(28mg，25％)，为白色固体。离子喷射M.S.435.2(M*-1)和417.1(M*-19氟原子)。

    元素分析C20H25N4O4SF：

    理论值：C55.03，H 5.77，N 12.83。

    实测值：C55.85，H 6.09，N 12.02。

                           实施例53制备丙烷-2-磺酸[2-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺制备2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈

    方案IV步骤A：2’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(2.0g，11.89mmol)与碘化锌(0.38g，1.19mmol)在50mL圆底烧瓶中混合。向此固体混合物中缓慢滴加三甲基甲硅烷基氰化物(4.8mL，35.67mmol)，反应产生热量。所得暗棕色溶液在氮气氛下室温下搅拌过夜。此混合物用三氯甲烷稀释并用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩为黄色油状物，其不经纯化直接用于下步反应。制备2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙基胺盐酸盐

    方案IV步骤B：将2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基丙腈(2.8g，10.47mmol)溶解于干燥的THF(30mL)中并在室温氮气氛下搅拌。滴加2.0M硼烷-二甲硫复合物溶液(15.7mL，31.41mmol)并将此反应回流下加热3小时，然后冷却至室温。小心滴加浓盐酸直到放气停止。将此反应混合物用乙醚稀释，形成白色沉淀。收集固体并再用乙醚洗涤得到2.5g(100％)的2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙基胺盐酸盐。电喷射质谱(M-1)＝199.99(游离胺)。制备丙烷-2-磺酸[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙基]-酰胺

    方案I步骤A：通过在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间分配，将2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙基胺盐酸盐转变为游离碱。将此胺(1.0g，5.02mmol)与丙烷-2-磺酸苯并三唑-1-基酯(1.3g，5.52mmol)在DMF(25mL)中混合并在120℃下加热2小时。然后冷却至室温。将此反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸萃取。分离有机层并用水和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩为黄色油状物，其不经纯化直接用于下步反应。

    制备最终标题化合物

    方案I步骤B：将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)的干燥的二氯甲烷溶液(10mL)(0.419mL，3.17mmol)冷却至-78℃，同时在氮气氛下搅拌。通过注射器滴加丙烷-2-磺酸[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙基]-酰胺(0.79g，2.64mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，并立即将反应温度变为0℃。用水停止此反应并用乙醚稀释。分离有机层并用水和饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩为黄色油状物。将此粗品残余物通过硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到最终标题化合物，丙烷-2-磺酸[2-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺(0.52g，64％)，为淡黄色油状物。

    1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.22(6H，d)，1.24-1.26(6H，d)，1.68-1.73(1H，d)，3.25(1H，七重峰)，3.58-3.66(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(1H，t)，6.60(1H，m)，6.73(1H，m)，7.36(1H，t)。

    下表I特别指出了其它优选的R1取代基。

                         表I

    下表II指出了本发明的其它化合物。下列化合物可以由本领域普通技术人员用类似于本文中描述的技术和方法的方式制备。起始物和试剂是本领域普通技术人员容易得到的。

                            表II