噻吩并嘧啶化合物，其制备和应用 技术领域
本发明涉及具有促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2，3-二嘧啶]化合物，其制备和应用。
背景技术
前脑垂体激素的分泌是通过从各自的靶器官分泌的外周激素和通过丘脑下部的分泌调节激素来进行反馈控制的，此丘脑下部是脑垂体前叶的上部中枢器官(在本说明书的下文中这些激素通称为“丘脑下部激素”)。目前，已证实丘脑下部激素存在9种激素，例如包括促甲状腺素释放激素(TRH)、和促性腺素释放激素[GnRH，有时叫做LH-RH(黄体化激素释放激素)]。人们认为这些丘脑下部激素是通过被认为存在于脑垂体前页的受体而产生作用的，并且已经进行了许多努力发现对这些激素特异的受体基因表达，包括在人体中。因此，特异性和选择性地作用于这些受体的拮抗剂或兴奋剂应该控制丘脑下部激素的作用和前脑垂体激素的分泌。所以，预期这些拮抗剂或兴奋剂可预防或治疗前脑垂体激素性疾病。
具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括起源于GnRH的线性肽(USP5,140,009和USP 5,171,835)、环己肽衍生物(JP-A-61-191698)、二环肽衍生物[《医用化学杂志》Vol.36，pp.3265-3273(1993)]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO 95/28405(JP-A-8-295693)、WO 97/14697(JP-A-9-169767)、WO 97/14682(JP-A-9-169735)和WO 96/24597(JP-A-9-169768)等中所述的化合物。
肽化合物有许多有待解决的问题，涉及口服可吸收性、剂型、剂量、药物稳定性；持续作用、代谢稳定性等。极需一种口服GnRH拮抗剂，尤其是一种基于非肽化合物的拮抗剂，它对激素依赖性癌例如前列腺癌、子宫内膜异位、青春期早熟等具有极佳的治疗效果，它不显示瞬变的垂体促性腺作用(急性作用)而具有极佳的生物可利用率。
附图的简要说明
图1表示试验猴血浆中的LH浓度百分比。图中，-▲-代表对照组-1，-◆-代表对照组-2，-△-代表化合物组-1，-□-代表化合物组-2和-○-代表化合物组-3。
发明地公开
我们，本发明人，已研究了各种化合物，结果首次发现下列新化合物或其盐，它在噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架的苯基的对位有一取代基--式-NH-CO-NR1R2的基因，其中每个符号如下所述，[以下有时简称化合物(I)]。而且我们还发现化合物(I)基于上述特殊取代基而具有意外的、突出的GnRH拮抗活性，且具有低毒性，因此它作为具有GnRH拮抗活性的药物是令人满意的。本发明是在此发现的基础上开发的。其中R1和R2每个代表氢原子、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基或可以被取代的C1-4烷基；
R3代表氢原子、卤原子、羟基或可以被取代的C1-4烷氧基；或者相邻的两个R3可在一起形成C1-4亚烷二氧基基团；
R4代表氢原子或C1-4烷基；
R6代表可被取代的C1-4烷基或下式基团，其中R5代表氢原子或R4和R5可在一起形成杂环；以及
n代表0-5的整数。
因此，本发明涉及：
[1]化合物[I]；
[2]上面[1]化合物或其盐，它是具有下式的化合物：其中R1和R2分别为氢原子、羟基、C1-4烷氧基或可被取代的C1-4烷基；R3为氢原子、卤原子或C1-4烷氧基；R4为C1-4烷基；和R5如上所定义；
[3]上面[1]化合物或其盐，其中R1为C1-3烷氧基；
[4]上面[3]化合物或其盐，其中R2为氢原子。
[5]上面[1]化合物或其盐，其中R3为氢原子。
[6]上面[1]化合物或其盐，其中R6为下式基团：其中R5如上所定义。
[7]上面[2]化合物或其盐，其中R4为C1-3烷基且R5为氢原子。
[8]上面[1]化合物或其盐，其中n为1或2。
[9]上面[1]化合物或其盐，其中R1为(i)羟基，(ii)C1-4烷氧基，或(iii)可被羟基或C1-4烷基-羰氧基取代的C1-4烷基；R2为氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；R3为氢原子、卤原子、羟基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；或相邻的两个R3在一起形成C1-3亚烷基二氧基团；R4为氢原子或C1-3烷基；R6为C1-4烷氧基-C1-4烷基或下式基团：其中R5为氢原子或R4和R5在一起形成5-元或6-元杂环；且n为1或2。
[10]上面[1]化合物或其盐，其中R1为羟基、甲氧基或C1-3烷基；R2为氢原子或C1-3烷基；R4为C1-3烷基；R6为苄基；和n为0。
[11]5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐。
[12]一种制备权利要求1的化合物或其盐的方法，它包括将下式化合物或其盐其中每个符号如上所定义[以下有时简称化合物(II)]与羰基二咪唑或碳酰氯反应，然后与下式化合物或其盐反应其中每个符号如上所定义[以下有时简称化合物(III)]；
[13]一种药物组合物，它包括上面[1]的化合物或其盐；
[14]上面[13]药物组合物，它用于拮抗促性腺激素释放激素；
[15]上面[14]药物组合物，它用于预防或治疗性激素依赖性疾病；
[16]一种拮抗需要治疗的哺乳动物中的促性腺激素释放激素的方法，它包括给所述哺乳动物服用有效量的上面[1]化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；
[17]上面[1]化合物或其盐用于制备拮抗促性腺激素释放激素的药物组合物的应用，等等。
上面化学式中的每个符号在下面进行更详细描述。
R1和R2的“C1-4烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。其中，优选C1-3烷氧基。更优选甲氧基。
R1和R2的C1-4烷氧基-羰基包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，其中，优选C1-3烷氧基羰基。更优选甲氧基羰基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”包括例如直链C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、直链C3-4烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，等等。其中，优选C1-3烷基。更优选乙基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“取代基”包括例如(i)羟基，(ii)C1-7酰氧基(如，C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等)，(iii)苯甲酰氧基，(iv)可被1个或2个取代基取代的氨基，该取代基选自C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、苄氧基羰基、C1-4酰基(例如C1-3烷基羰基如乙酰基、丙酰基等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)和C1-3烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)，等[例如，氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基等]，(v)C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等)，(vi)C3-7环烷氧基羰基-C1-3烷氧基(例如，环己氧基羰氧基-1-乙氧基等)，(vii)C1-3烷氧基-C1-3烷氧基(例如，甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等)，等等。其中，优选羟基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”可以在可能的位置上有1-5个优选1-3个上述取代基，当取代基数是两个或更多时，这些取代基可以相互相同或不同。
优选，R1和R2之一为氢原子，另一个为C1-3烷氧基。
R3的“卤原子”包括例如氟、氯、溴、碘等，其中，优选氯。
R3的“可被取代的C1-4烷氧基”中的“C1-4烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。其中，优选甲氧基。
R3的“可被取代的C1-4烷氧基”中的“取代基”与上述R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“取代基”相同。其中，优选C1-4烷基。
“C1-4烷氧基”可以在可能的位置上有1-5个优选1-3个上述取代基，当取代基数是两个或更多时，这些取代基可以相互相同或不同。
相邻的两个R3所形成的“C1-4亚烷二氧基基团”包括例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
R3优选氢原子。
R4的“C1-4烷基”包括例如直链C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)、直链C3-4烷基(例如，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，等等。其中，优选C1-3烷基。更优选甲基。
R6的“可被取代的C1-4烷基”与上述R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”相同。
由R4和R5形成的“杂环”包括，例如5-或6-元含N-杂环等，当R4和R5在一起形成例如下式基团时包括下式基团或，等其中，优选下式基团
优选，R6为下式基团：其中R5如上所定义。
优选，R4为C1-3烷基且R5为氢原子。
优选，n为1或2。
化合物(I)的优选例子包括化合物(Ia)。
更优选的是一种化合物或其盐，其中R1为羟基、甲氧基或C1-3烷氧基；R2为氢原子或C1-3烷基；R4为C1-3烷基；R6为苄基；和n为0。
其中，更优选是一种化合物或其盐，其中R1为C1-3烷氧基；R2和R5各自为氢原子；R4为C1-3烷基；R6为苄基；和n为0。
化合物(I)的另一些优选例子包括一种化合物或其盐，其中R1为(i)羟基，(ii)C1-4烷氧基，或(iii)可被羟基或C1-4烷基羰氧取代的C1-4烷基；R2为氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；R3为氢原子、卤原子、羟基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；或者相邻的两个R3在一起形成C1-3亚烷二氧基基团；R4为氢原子或C1-3烷基；R6为C1-4烷氧基-C1-4烷基或下式基团：其中R5为氢原子或R4和R5在一起形成5-或6-元杂环；且n为1或2。
作为化合物(I)，具体有：
5-(N-苄基-N-甲基氨基乙基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐，
5-(N-苄基-N-甲基氨基乙基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-羟基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐，
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐，
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐，等等。
其中，优选5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其盐。
化合物(I)的盐优选生理学上可接受的酸加成盐。这些盐包括例如，无机酸的盐(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸的盐(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)，等等。当化合物(I)具有酸基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属如钠、钾、钙和镁、氨)或有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己氨、N，N′-二苄基1，2-乙二胺，等)形成生理性上可接受盐。
可以按任何已知的方法制备化合物(I)，例如，根据JP-A9-169768，WO96/24597中所公开的方法或其类似方法。具体的有下列制备方法1和制备方法2。在下列方法中所述的化合物(II)-(VII)包括其盐。例如，对于它们的盐指的是与化合物(I)的盐相同。
制备方法1
在上述化学式中，L代表离去基团，其它符号如上所定义。
“离去基团”L包括，例如1-咪唑基、卤素、可被取代的烷氧基等。“可被取代的烷氧基”包括，例如可被1-3个卤素如氯、溴等取代的C1-4烷氧基(例如，2，2，2-三氯乙氧基，等)。
通过JP-A-9-169768中所述的方法或其类似方法可制备化合物(II)。
可通过以下方法制备化合物(I)：将化合物(II)与羰基二咪唑(N，N′-羰基二咪唑；CDI)或碳酰氯(单体、二聚物或三聚体)反应以得到化合物(IV)，然后与化合物(III)反应。该反应可在不分离化合物(IV)的情况下进行，或者在下一反应中用化合物(IV)作为一种纯化形式。
也可通过以下方法制备化合物(IV)：将化合物(II)与例如氯甲酸酯化合物(例如，氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，氯甲酸1-氯乙基酯，等)反应。
在化合物(II)与羰基二咪唑或碳酰氯等的反应中，相对于1摩尔化合物(II)，羰基二咪唑或碳酰氯等的用量约为1-3摩尔。
有利的是在对此反应惰性的溶剂中进行该反应。
该溶剂的例子包括醚(例如，乙醚、二噁烷、二甲氧乙烷、四氢呋喃等)、芳族烃(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、卤化烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-36小时。
该反应也可在碱存在下进行。这种“碱”例如有无机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊，和有机碱，如三乙胺和吡啶，等。
相对于1摩尔化合物(II)，“碱”的用量约为2-20摩尔，优选约5-12摩尔。
下面与化合物(III)的反应可在与上述化合物(II)与羰基二咪唑或碳酰氯反应相同的条件下进行。相对于1摩尔化合物(II)或化合物(IV)，化合物(III)的用量约为2-20摩尔，优选约5-10摩尔。反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-6小时。
同时可将化合物(III)和羰基二咪唑或碳酰氯与化合物(II)反应。
制备方法2
在上述化学式中，R7代表氢原子或烷基，R8代表烷基，其它符号如上所定义。
R7或R8中的“C1-4烷基”包括，例如R1或R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”。
化合物(V)可以按任何本身已知的方法制备，例如将对硝基苯基丙酮与氰乙酯化合物和硫磺反应[例如，Chem.Ber.，99，94-100(1966)]，将如此得到的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩按JP-A-9-169768、WO 96/24597中所公开的方法或其类似方法进行处理。
1)当R7为氢原子时，可通过如下制备化合物(I)：在缩合剂存在下将化合物(V)与下式化合物(其中每个符号如上所定义)或其盐[以下有时简称化合物(VI)]反应：
得到化合物(VII)，然后进行环化。
“缩合剂”包括，例如六氟磷酸苯并三唑氧-1-基三吡咯烷鏻(PyBOP)，等。
相对于1摩尔化合物(V)，“缩合剂”的用量约为1-3摩尔。
有利的是在对此反应惰性的溶剂中进行该反应。
该溶剂的例子包括醇(例如，乙醇、甲醇，等)、芳族烃(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、卤化烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-36小时。
按上述方法制备的产品可用于下一反应，但它在反应混合物中仍然是粗制物，或者可用任何普通方法从该反应混合物中分离该产品。
在碱中将化合物(VII)进行环化。
这种“碱”例如有无机碱，如甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊，和有机碱，如三乙胺和吡啶，等。
相对于1摩尔化合物(VII)，“碱”的用量约为2-20摩尔，优选约5-12摩尔。
有利的是在对此反应惰性的溶剂中进行该反应。
该溶剂的例子包括醇(例如，乙醇、甲醇，等)、芳族烃(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、卤化烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-36小时。
2)当R7为烷基时，可通过将化合物(V)与活性化合物(VI)反应来制备化合物(I)。
可采用任何本身已知的方法制备活性化合物(VI)，例如，在对该反应惰性的溶剂中将有机铝试剂与化合物(VI)反应。
“有机铝试剂”包括，例如三甲基铝、二甲基铝氯化物等，以及包括它们的溶液等。
相对于1摩尔化合物(VI)，“有机铝试剂”的用量约为1-5摩尔，优选约1摩尔。
该溶剂的例子包括卤化烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-6小时。
可通过如下方法进行环化，即将化合物(V)与活性化合物(VI)反应得到化合物(I)。
“化合物(V)”的用量约为化合物(VI)和有机铝试剂的混合物体积的1/5。
有利的是在对此反应惰性的溶剂中进行该反应。
这种溶剂与获得活性化合物(VI)的反应中所使用的那些溶剂相同。
反应温度通常约为0-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间通常约为1-48小时。
化合物(I)通过诸如再结晶、蒸馏和层析法等的常用分离方法可分离和纯化。
当得到的是游离形式的化合物(I)时，可通过本身已知的方法或其类似方法将其转化为盐。当得到的是化合物(I)的盐形式时，可通过本身已知的方法或其类似方法将其转化为游离形式。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。水合物例如一水合物、倍半水合物和二水合物。
当得到的化合物(I)是一种光学活性构型的混合物时，可以通过常规的光学拆分技术将其拆分为(R)-型和(S)-型。
化合物(I)可用同位素(例如，3H、14C、35S，等)进行标记。
本发明化合物(I)(以下也称作“本发明化合物”)具有极佳的GnRH拮抗活性和低毒性。另外，口服时的可吸收性、作用可持续性、稳定性和药动学都是极佳的。而且，容易制备。因此，本发明化合物通过其GnRH受体拮抗作用抑制促性腺素分泌而控制血浆性激素浓度，可安全地用于哺乳动物(例如，人、猴、牛、马、狗、猫、兔、鼠等)以预防和/或治疗雄性或雌性激素依赖性疾病、这些激素过量所导致的疾病，等。
例如，本发明化合物可用于预防和/或治疗性激素依赖性癌(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、脑垂体肿瘤，等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟、闭经、经前综合征、多腔卵巢综合征、丘疹等。本发明化合物也可用于调节男性和女性的生殖(例如，妊娠调节剂、月经周期调节剂，等)。本发明化合物也可用作男性或女性避孕药，或用作女性排卵诱导物。根据其停药后的回弹作用，本发明化合物可用于治疗不孕(育)症。
另外，本发明化合物可在动物饲养领域用于调节动物动情期、改善肉质量和促进动物生长。本发明化合物也可用作鱼产卵促进剂。
本发明化合物也可用于抑制在服用诸如亮丙瑞林醋酸盐的GnRH超兴奋剂所观察到的血浆睾酮浓度的瞬时升高(闪烁现象)。本发明化合物也可与GnRH超兴奋剂联合用药，例如亮丙瑞林醋酸盐、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林、来西瑞林、等等。
其中，优选亮丙瑞林醋酸盐。
将本发明化合物与选自以下的至少一种物质联合(组合或共同)使用也是有益的：甾体或非甾体雄性激素拮抗剂或抗雌激素剂、化疗剂、GnRH拮抗肽、α-还原酶抑制剂、α-受体抑制剂、芳族酶(aromatase)抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄性激素生成抑制剂、蛋白激酶抑制剂、激素疗法药物、和药物拮抗生长因子或其受体，等等。
上述“化疗剂”包括异环磷酰胺、UTF、阿霉素、培洛霉素、顺铂、环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌等。
上述“GnRH拮抗肽”包括非口服GnRH拮抗肽例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克，等。
上述“肾上腺雄激素生成抑制剂”包括裂合酶(C17，20-裂合酶)抑制剂，等。
上述“蛋白激酶抑制剂”包括酪氨酸激酶抑制剂等。
“激素疗法的药物”包括抗雌激素、激孕甾酮(例如，MPA，等)、雄激素、雌激素和雄激素拮抗剂，等。
“生长因子”可以是任何促进细胞增殖的物质、一般包括分子量不超过20,000的肽、在低浓度时通过与受体结合表达其作用。特别是，其中例如(1)EGF(表皮生长因子)或具有基本相同活性的物质(例如，EGF，heregulin(HER2配体)，等)，(2)胰岛素或具有基本相同活性的物质(例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2，等)，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有基本相同活性的物质(aFGF、bFGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、FGF-10，等)，以及(4)其它生长因子(例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生生长因子)和TGF(转化生长因子β，等)。
上述“生长因子受体”可以是任何能结合所述生长因子的受体，包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体-1、胰岛素受体-2、IGF受体、FGF受体-1、FGF受体-2，等。
拮抗所述生长因子的药物，其中包括herceptin(抗-HER2受体抗体)。
拮抗所述生长因子或生长因子受体的药物包括例如除莠霉素、PD153035[例如，《科学》，265(5175)p1093，(1994)]，等。
作为拮抗所述生长因子或生长因子受体的药物的进一步类型包括HER2拮抗剂。该HER2拮抗剂可以是任何抑制HER2活性的物质(例如，磷酸化活性)，因此，包括抗体、低分子化合物(合成或天然产物)、反义、HER2配体、heregulin、和它们当中结构上部分改变或变异的任何物质。而且，它可以是通过拮抗HER2受体(例如HER2受体抗体)抑制HER2活性的物质。具有拮抗HER2活性的低分子量化合物包括，例如WO 98/03505中所述的化合物，即1-[3-[4-[2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1，2，4-三唑等等。
对于前列腺肥大，这种组合的例子包括本发明化合物与GnRH超兴奋剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素、GnRH拮抗肽、α-还原酶抑制剂、α-受体抑制剂、芳族酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、磷酸化酶抑制剂等结合。
对于前列腺癌，这种组合的例子包括本发明化合物与GnRH超兴奋剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素、化疗药(例如，异环磷酰胺、UTF、阿霉素、培洛霉素、顺铂等)、GnRH拮抗肽、芳族酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、磷酸化酶抑制剂、用于激素疗法的药物如雌激素(例如，DSB、EMP，等)、雄激素拮抗剂(例如，CMA.等)、拮抗生长因子或其受体的药物等结合。
对于乳腺癌，这种组合的例子包括本发明化合物与GnRH超兴奋剂、化疗药(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌等)、GnRH拮抗肽、芳族抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、磷酸化酶抑制剂、用于激素疗法的药物如抗雌激素(例如，他莫昔芬等)、激孕甾酮(例如，MPA等)、雄激素、雌激素等、拮抗生长因子或其受体的药物等结合。
当本发明化合物用作上述疾病的预防剂和/或治疗剂或用于动物饲养或渔业领域时，它可以口服或非口服给药，与药学上可接受的载体进行配制，通常为固体制剂形式，例如用于口服的片剂、胶囊、颗粒剂和粉剂，或静脉内、皮下、肌内或其它注射剂、栓剂或非口服给药的舌下片剂的形式，也可以是以舌下片剂、微胶囊等的持续释放制剂的形式在舌下、皮下、肌内或其它方式给药。根据症状严重程度；患者年龄、性别、体重和敏感性；给药时间和间隔；药物制剂的特性、分配和种类；活性成分的种类等的不同，不限制每天剂量。对于用于治疗上述性激素依赖性癌(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、脑垂体肿瘤)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟等，每天剂量通常约为0.01-30mg/kg体重哺乳动物，优选约0.02-10mg，更优选是0.1-10mg，特别优选0.1-5mg，通常分成1-4次剂量。
可将上述剂量应用在本发明化合物在动物饲养业或渔业领域的使用过程中。每天剂量约为0.01-30mg/kg体重接受治疗的生物体，优选约0.1-10mg，通常分成1-3次剂量。
在本发明的药物组合物中，化合物(I)的量占组合物总重量的0.01-100％左右。
上述药学上可接受的载体是通常用作制药原料的各种有机或无机载体物质，包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，和用于液体制剂的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和光滑剂。根据需要可以使用其它药物添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
优选的赋形剂包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻硅酐。优选的润滑剂包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶状硅石。优选的粘合剂包括，例如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选的崩解剂包括，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠。优选的溶剂包括，例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。优选的溶解助剂包括，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。优选的悬浮剂包括，例如，表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、和一硬脂酸甘油；和亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选的等渗剂包括，例如，氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。优选的缓冲剂包括，例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。优选的光滑剂包括，例如，苯甲醇。优选的防腐剂包括，例如对-羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、和山梨酸。优选的抗氧化剂包括，例如亚硫酸盐和抗坏血酸。
根据通常已知的方法，通过加入悬浮剂、溶解助剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，可将本发明化合物制备成静脉内、皮下或肌内的注射剂。在这些情况中，可根据需要用通常已知的方法将本发明化合物冷冻干燥。例如，在给人用药时，可以如此或将其与适当选择的药理学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂混合制成药物组合物，将本发明化合物安全地口服或非口服给药。
这种药物组合物包括口服制剂(例如，粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂)、注射剂、滴浸剂、外用制剂(例如，鼻用制剂、经皮制剂)和栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)。
可以采用通常用于制药过程的已知方法来制备这些制剂。
注射剂可以通过以下方法制备，例如，与分散剂(例如，Tween 80，由美国Atlas Powder公司生产，HCO 60，由Nikko化学药品有限公司生产，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠)、防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，苯甲醇)、等渗剂(例如，氯化钠，甘露糖醇，山梨醇，葡萄糖)和其它添加剂一起制备本发明化合物的含水注射剂，或者制备在植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油或玉米油、丙二醇或类似物中的油状注射剂溶液、混悬液或乳剂。
口服制剂可通过以下制备，即在添加赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)和其它添加剂后用通常已知的方法配制本发明化合物，如需要，为了掩盖味道、肠的溶解或持续释放的目的、则用通常已知的方法包被所配制的产品。用于此目的的包被剂包括，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、Tween 80、Prulonic F68、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragit(由德国Rohm公司生产；异丁烯酸/丙烯酸共聚物)和染料(例如，氧化铁、二氧化钛)。对于肠制剂，为了分离肠相和含药物相，可通过通常已知的方法在该两种相之间提供一种中间相。
外用制剂可通过以下制备，即用通常已知的方法使本发明化合物化合成为固体、半固体或液体组合物。根据如下方法制备这种固体组合物，例如，使本发明化合物制成粉剂或与赋形剂(例如，乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素)、增稠剂(例如，天然橡胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物)和其它添加剂混合。通过以下方法制备这种液体组合物，即按几乎与注射剂相同的方法制备油状或含水混悬液的本发明化合物。半固体组合物优选含水或油状凝胶、或软膏剂。所有这些组合物可含有pH调节剂(例如，碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如，对邻羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵)和其它添加剂。
栓剂按如下制备，即用通常已知的方法将本发明化合物制备成油状或含水固体、半固体或液体组合物。用于这些组合物的有用的油状基料包括高级脂肪酸的甘油酯(例如，可可脂、uitepsols，由德国Dynamite Nobel公司生产)、中级脂肪酸(例如，MIGLYOL，由德国Dynamite Nobel公司生产)、和植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油)。含水基料包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。用于含水凝胶的基料包括，例如天然橡胶、纤维素衍生物、烯类聚合物和丙烯酸聚合物。
实施本发明的最佳方式
下文通过下列参考例、实施例、制剂例和实验例对本发明进行更详细描述，但并不对本发明进行限制。
1H-NMR光谱是用四甲基硅烷作为内部标准、使用Varian GEMINI 200(200MHz)分光计、JEOL LAMBDA 300(300MHz)分光计或BrukerAM500(500MHz)分光计测定的；所有δ值以ppm表示。除非另有特殊指明，“％”指重量。产率表示mol/mol％。
本文所用的其它符号定义如下：
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
m：多重峰
br：宽谱
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Me：甲基
Et：乙基
术语“室温”表示约15-25℃的范围，但这不是严格界限。
实施例
参考例1
乙基2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
将4-硝基苯基丙酮(35.0g，195mmol)、氰基乙酸乙酯(23.8g，195mmol)、乙酸铵(3.1g，40mmol)和乙酸(9.1ml，159mmol)的混合物加热回流24小时，并用Dean-Stark分水器除去该反应所产生的水。冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用氯化钠水溶液洗涤有机萃取液、并干燥(MgSO4)、在减压下蒸馏掉溶剂。对残余物进行硅胶色谱得到油状化合物。将如此获得的油溶解在乙醇中、然后加入硫(5.0g，160mmol)和二乙胺(16.0ml，160mmol)，在60-70℃搅拌该混合物2小时。冷却后，在减下浓缩该反应混合物得到残余物，将其分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用氯化钠水溶液洗涤有机萃取液、并干燥(MgSO4)、在减压下蒸馏掉溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱得到粗制品。从乙醚-己烷中将其再结晶得到红盘形标题化合物(22.2g，52％)。
熔点：168-170℃(从乙醚-己烷再结晶)。
C14H14N2O4S的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 54.89； 4.61； 9.14
实测值： 54.83； 4.90； 9.09
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，4.34
(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(2H，br)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，
J＝8.7Hz)。
IR(KBr)：3446，3324，1667，1580，1545，1506，1491，1475，1410，1332cm-1。
参考例2
5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将异氰酸苯酯(2.66ml，24.48mmol)加入参考例1中所得到的化合物(5.00g，16.32mmol)的吡啶(30ml)溶液中。在45℃搅拌6小时后，在减压下浓缩该反应混合物、并将残余物溶解在乙醇(6ml)中。将28％甲醇钠(7.86g，40.80mmol)加入该溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。然后，加入2N-盐酸(25ml，50mmol)、在减压下蒸馏除去溶剂乙醇。过滤该残余物，用水-乙醇洗涤、真空干燥、并从乙醇中再结晶得到黄色粉末的标题化合物(6.09g，98％)。
熔点：＞300℃。
C19H13N3O4S·0.3H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 59.30； 3.56； 10.92
实测值： 59.56； 3.52； 10.93
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，7.31-7.46(5H，m)，7.78
(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，12.50(1H，s)。
IR(KBr)：1715，1657，1593，1510cm-1。
参考例3
1-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将碳酸钾(19.00g，0.138mol)、碘化钾(22.90g，0.138mol)和2，6-二氟苯基氯化物(22.40g，0.138mol)加入参考实施例2中所得到的化合物(52.54g，0.131mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0L)溶液中、并在室温下搅拌该混合物2小时。在减压下浓缩该反应混合物得到残余物，将其分配在氯仿和氯化钠水溶液之间。用氯仿萃取含水层。用氯化钠水溶液洗涤该合并萃取液、干燥(MgSO4)并在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱，得到浅黄色晶体的标题化合物(61.50g，93％)。
熔点：280-282℃。
C26H17N3O4SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 61.78； 3.39； 8.31
实测值： 61.67； 3.46； 8.21
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.57(3H，s)，5.38(2H，s)，6.94(2H，d，
J＝8.1Hz)，7.42-7.58(8H，m)，8.29(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)：1719，1669，1524，1473cm-1。
参考例4
5-溴甲基-1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
于85℃搅拌参考例3中所得到的化合物(30.34g，0.060mol)、N-溴丁二酰亚胺(12.81g，0.072mol)、α，α′-偶氮二异丁腈(1.15g，0.007mol)和氯苯(450ml)的混合物3小时。冷却后，用氯化钠水溶液洗涤该反应混合物、干燥(MgSo4)然后在减压下蒸馏除去溶剂。从乙酸乙酯中对残余物进行再结晶得到黄色针状标题化合物(80.21g，100％)。
熔点：228-229℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.77(2H，s)，5.38(2H，s)，6.96(2H，t，
J＝8.1Hz)，7.29-7.58(6H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，d，
J＝8.5Hz)。
IR(KBr)：1721，1680，1524，1473，1348cm-1。
FAB-Mass m/z 584(MH)+
参考例5
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的乙基二异丙基胺(27.00ml，0.155mol)和苄基甲基胺(18.45ml，0.143mol)加入参考例4中所获得的化合物(80.00g，0.119mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(600ml)中。在室温下搅拌2小时后，浓缩该反应混合物、并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯萃取含水层。合并有机萃取液并干燥(MgSO4)、在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到黄色的油(74.90g，100％)，将其从乙酸乙酯中再结晶得到黄色针状标题化合物。
熔点：173-174℃。
C34H26N4O4SF2·0.5H2O的元素分析
N(％) C(％) H(％)
计算值： 64.45； 4.29； 8.84
实测值： 64.45； 4.24； 8.82
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游离胺]δ：1.31(3H，s)，3.60(2H，s)，3.96
(2H，s)，5.39(2H，s)，6.95(2H，t，J＝8.2Hz)，7.18-7.55(11H，m)，8.02(2H，d，
J＝9.0Hz)，8.26(2H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)[盐酸]：1719，1678，1597，1520cm-1。
参考例6
6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的乙醚中的1M盐酸溶液(14.4ml，14.4mmol)和10％披钯碳(300mg)加入参考例5中所获得的化合物(3.00g，4.80mmol)的甲酸溶液(30ml)中，于室温下在大气压条件下进行氢化作用、并不断搅拌2小时。通过Celite过滤该反应混合物并将滤液在减压下浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷萃取含水层、混合有机萃取液并干燥(MgSO4)。然后在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色结晶标题化合物(2.41g，84％)。
熔点：205-207℃。
C34H28N4O2SF2·0.1AcOEt·1.2H2O的元素分析
N(％) C(％) H(％)
计算值： 66.09； 5.03； 8.96
实测值： 66.93； 4.94； 8.67
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.83(2H，br)，
3.88(2H，s)，5.36(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88-6.94(2H，m)，7.21-
7.31(8H，m)，7.41-7.53(5H，m)。
IR(KBr)：1715，1657，1628，1537cm-1。
参考例7
5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
于-78℃将1-氯甲酸氯乙酯(0.42ml，3.89mmol)加入下面所述的实施例化合物No.l(2.00g，3.00mmol)的四氢呋喃溶液(90ml)中。将反应混合物加温至室温，搅拌该混合物2小时。将反应混合物分配在氯仿和氯化钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)、再在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色粉末标题化合物(1.68g，96％)。
熔点：217-219℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.84(2H，s)，5.37(2H，s)，
6.94(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15(1H，S)，(11H，m)。
IR(KBr)：1717，1671，1628，1541，1508，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 583(MH)+
参考例8
用参考例6所得到的化合物作为原料，按下面实施例1和2所述的相同方法获得下列参考例化合物No.8-1至8-3。
参考例化合物No.8-1：产率：64％
熔点：190-194℃。
参考例化合物No.8-2：
产率：91％
熔点：210-215℃。
参考例化合物No.8-3：
产率：82％
熔点：254-257℃。
参考例9
2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
将参考例1中所得到的化合物(500mg，1.63mmol)溶解在甲苯(9ml)中、然后加入氯甲酸乙酯(0.19ml，1.96mmol)，回流加热该混合物5小时。冷却后，在减压下浓缩该反应混合物。
在硅胶上对残余物进行色谱得到黄色粉末标题化合物(90mg，79％)。
熔点：130-131℃(从乙酸乙酯-己烷中再结晶)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，
J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59
(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，10.66(1H，s)。
IR(KBr)：1740，1665，1597，1557，1533，1516，1352，1257cm-1。
参考例10
2-[N-(2，6-二氟苯基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
将碳酸钾(196mg，1.42mol)、碘化钾(236mg，1.40mol)和2，6-二氟苯基氯化物(232mg，1.42mmol)加入参考例9中所获得的化合物(490mg，1.30mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在室温下搅拌该混合物5小时。浓缩该反应混合物、并将残余物分配在氯仿和氯化钠水溶液之间。用氯仿萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)、再在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱、并从甲醇中再结晶所得到的非晶态粉末得到黄色粉末晶体的标题化合物(520mg，79％)。
熔点：91-92℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.35(6H，m)，2.40(3H，s)，4.15-4.29
(4H，m)，4.97(2H，s)，6.86(2H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.51(2H，d，
J＝8.8Hz)，8.25(2H，d)。
IR(KBr)：1717，1597，1524，1475，1392，1348cm-1。
参考例11
4-溴甲基-2-[N-(2，6-二氟苯基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
于100℃搅拌参考例10中所得到的化合物(20g，39.64mol)、N-溴丁二酰亚胺(7.76g，43.60mol)、α，α′-偶氮二异丁腈(0.72g，4.36mol)和四氯化碳(300ml)的混合物2小时。冷却后，用氯化钠水溶液洗涤该反应混合物、干燥(MgSO4)、并在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到非晶态粉末的标题化合物(23g，100％)。
熔点：105-108℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.39(6H，m)，4.09-4.39(4H，m)，4.71
(2H，s)，4.99(2H，s)，6.86(2H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.72(2H，d，
J＝8.0Hz)，8.32(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)：1725，1628，1522，1475，1379，1348cm-1。
FAB-Mass m/z 582(MH+)。
参考例12
4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
将冰冷却的乙基二异丙基胺(0.90ml，5.15mmol)和苄基甲基胺(0.53ml，4.11mmol)加入参考例11中所获得的化合物(2.0g，3.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在室温下搅拌3小时。浓缩该反应混合物、并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯萃取含水层。合并有机萃取液并干燥(MgSO4)、在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到黄色油状的标题化合物(2.1g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18-1.44(6H，m)，1.95(3H，s)，3.27(2H，
s)，3.70(2H，s)，4.20-4.32(4H，m)，5.03(2H，s)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，7.10-
7.27(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.24(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)1719，1628，1597，1522，1473，1402，1377，1348cm-1。
参考例13
5-(4-氨基苯基)-4-(N-苄基-N-甲基氨基乙基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]噻吩-3-甲酸乙酯
将冰冷却的乙醚中的1M盐酸溶液(48ml，48mmol)和10％披钯碳(1000mg)加入参考例12中所获得的化合物(10.0g，16.03mmol)的甲酸溶液(100ml)中，于室温下在大气压条件下进行氢化作用5小时。通过Celite过滤该反应混合物并将滤液在减压下浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷萃取含水层。合并有机萃取液并干燥(MgSO4)、然后在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色非晶态粉末的标题化合物(7.9g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.31(6H，m)，1.90(3H，s)，3.21(2H，
s)，3.65(2H，s)，3.79(2H，s)，4.09-4.24(4H，m)，5.01(2H，s)，6.67-6.80(4H，
m)，7.12-7.26(8H，m)。
IR(KBr)：1717，1628，1493，1406，1379cm-1。
参考例14
4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-甲酸乙酯
将冰冷却的三乙胺(0.43ml，3.09mmol)加入参考例13中所得到的化合物(0.9g，1.52mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中。在此溶液中加入冰冷却的N，N′-羰基二咪唑(0.492g，3.03mmol)，令该混合物加温至室温并搅拌48小时。再将反应混合物进行冰冷却、并加入邻-甲基羟基氨基盐酸盐(1.27g，15.2mmol)、三乙胺(2.2ml，15.8mmol)和二氯甲烷(5ml)。令反应混合物加温至室温并搅拌3小时。将反应混合物分配在氯仿和碳酸氢钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到浅黄色非晶态粉末的标题化合物(0.93g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，br s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，
1.91(3H，s)，3.22(2H，s)，3.67(2H，s)，3.82(3H，s)，4.17(2H，br s)，4.21
(2H，d，J＝7.1Hz)，5.02(2H，s)，6.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.1 2-7.32(6H，m)，
7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)。
IR(KBr)：3300，2982，1719，1628，1591，1528，1473，1408cm-1。
参考例15
4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-甲酸
将2N-氢氧化钠水溶液(0.37ml，0.74mmol)加入参考例14中所得到的化合物(0.1g，0.15mmol)的乙醇溶液(2.5ml)中。在室温下搅拌反应混合物1小时、并于55℃进一步搅拌18小时。冷却后，用2N-盐酸中和反应混合物、并将其分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到无色非晶态粉末的标题化合物(0.078g，81％)。
C32H32N4O6SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 60.18； 5.05； 8.77
实测值： 60.00； 5.18； 8.83
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0-1.35(3H，br s)，2.16(3H，s)，3.84(3H，
s)，3.84(2H，s)，3.88(2H，s)，4.10-4.30(2H，br s)，6.77(2H，t)，6.70-6.85
(1H，br s)，7.15-7.35(8H，m)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.65(1H，br s)，
7.90-8.00(1H，br s)。
参考例16
4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-3-(4-甲氧基甲氧基苯基氨基羰基)-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩
将冰冷却的六氟磷酸苯并三唑氧-1-基三吡咯烷鏻(PyBOP)(0.72g，1.38mmol)加入参考例15中所得到的化合物(0.80g，1.23mmol)、三乙胺(0.88ml，6.31mmol)和4-甲氧基甲氧基苯胺(0.96g，6.27mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中。令该混合物加温至室温并搅拌14小时。将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到浅黄色非晶态粉末的标题化合物(0.82g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.21(3H，br s)，2.07(3H，br s)，3.20(2H，s)，
3.47(3H，s)，3.68(2H，s)，3.83(3H，s)，4.24(2H，brs)，5.07(2H，brs)，5.13(2H，
s)，6.75(2H，t，J＝7.9Hz)，6.93(2H，d，J＝9.OHz)，7.12-7.18(3H，m)，7.23-7.25
(4H，m)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：3288，2940，1717，1672，1628，1598，1564，1528，1510，1473cm-1。
参考例17
2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
将乙酸乙酯中的(120ml)中的乙基二异丙基胺(7.7ml，44.2mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(3.5ml，32.6mmol)加入参考例11中所得到的化合物(12.82g，22.0mmol)的溶液中。在室温下搅拌该混合物20小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间、用乙酸乙酯萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到棕色油的标题化合物(10.27g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游离胺]δ：(6H，m)，2.08(3H，s)，2.46(2H，t，
J＝6.0Hz)，3.28(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，s)，4.09-4.32(4H，
m)，5.01(2H，s)，6.86(2H，t，J＝8.1Hz)，7.21-7.32(1H，m)，7.70(2H，
d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)：2984，1725，1628，1597，1520，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 592(MH)+
参考例18
1-(2，6-二氟苄基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的1.01M二甲基氯化铝的己烷溶液(22.2ml，22.0mmol)加入3，4-亚甲二氧基苯胺(3.30g，24.3mmol)在甲苯溶液(80ml)中。搅拌该混合物1小时，同时进行冰冷却。在该反应混合物中加入参考例17中所得到的化合物(2.20g，3.70mmol)的甲苯溶液(30ml)，在室温下搅拌该混合物20小时。将该反应混合物注入冰水中，并分配在乙酸乙酯和饱和氢氧化钠水溶液之间。用乙酸乙酯萃取含水层。混合有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到粗制品，使其从乙酸乙酯-己烷中再结晶得到棕色晶体的标题化合物(0.60g，68％)。
熔点：190-192℃。
C31H26N4O7SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 58.49； 4.12； 8.80
实测值： 58.50； 3.91； 8.61
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游离胺]δ b：2.21(3H，s)，2.68(2H，t，
J＝5.7Hz)，3.31(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.7Hz)，3.87(2H，s)，5.38(2H，s)，
6.03(2H，s)，6.73-6.76(2H，m)，6.90-6.97(3H，m)，7.28-7.38(1H，m)，8.00
(2H，d，J＝8.7Hz)，8.26(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)：2894，1719，1671，1628，1597，1547，1520，1487，1462，1348，1243cm-1。
参考例19
6-(4-氨基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻吩(1H，3H)-二酮
将冰冷却的乙醚中的1M盐酸溶液(7.4ml，7.4mmol)和10％披钯碳(200mg)加入参考例18中所获得的化合物(1.56g，2.50mmol)的甲酸溶液(30ml)中，于室温下在大气压条件下进行氢化作用、并不断搅拌2小时。通过Celite过滤该反应混合物并将滤液在减压下浓缩。将残余物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用氯仿萃取含水层、合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。然后在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到粗制品，使其从乙酸乙酯-己烷中再结晶得到棕色结晶的标题化合物(1.46g，96％)。
熔点：200-202℃。
C31H28N4O5SF2·1.0H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 59.61； 4.84； 8.97
实测值： 59.27； 4.53； 8.48
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游离胺]δ：2.13(3H，s)，2.63(2H，t，
J＝5.7Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，3.80(2H，s)，5.34(2H，s)，
6.01(2H，s)，6.68-6.76(4H，m)，6.89-6.93(3H，m)，7.24-7.39(3H，m)。
IR(KBr)：2926，1715，1667，1628，1533，1506，1464cm-1。
参考例20
5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
用下列实施例8所获得的化合物作为原料，按与参考例7相同的方法得到标题化合物。
产率：63％
熔点：204-209℃。
实施例1
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例化合物No.1)
将冰冷却的三乙胺(2.34ml，16.82mmol)加入参考例6中所得到的化合物(5.0g，8.41mmol)的二氯甲烷溶液(120ml)中。在此反应混合物中加入冰冷却的N，N′-羰基二咪唑(2.73g，16.82mmol)。令该混合物加温至室温并搅拌42小时。再将反应混合物进行冰冷却、并加入邻-甲基羟基氨基盐酸盐(7.02g，84.08mmol)和三乙胺(11.7ml，84.08mmol)。令反应混合物加温至室温并搅拌3小时。然后将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用氯仿萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到浅黄色固体，使其从氯仿-乙醚中再结晶得到白色晶体的标题化合物(4.52g，80％)。
熔点：204-205℃
C36H31N5O5SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 64.75； 4.68； 10.49
实测值： 64.61； 4.67； 10.31
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，
3.90(2H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.31(9H，m)，7.42-
7.57(5H，m)，7.63(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)：3338，3064，1717，1669，1628，1591，1531，1470cm-1。
实施例2
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐(实施例化合物No.2)
将冰冷却的盐酸(1M二乙醚溶液)(100ml)加入实施例1中所得到的白色晶体(38.34g，57.42mmol)的二氯甲烷溶液(800ml)中，在同样温度下搅拌10分钟。在减压下浓缩该反应混合物，使残余物从甲醇-乙醚中再结晶得到白色粉末的标题化合物(40.0g，99％)。
熔点：182-185℃
C36H31N5O4SF2·HCl·0.5H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 60.63； 4.66； 9.82
实测值： 60.45； 4.68； 9.62
IR(KBr)：3440，3042，1713，1665，1628，1593，1539，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 668(MH)+
实施例3
用参考例6所获得的化合物作为原料，按与实施例1和2相同的方法得到实施例化合物No.3-1至3-9。
实施例化合物No.3-1：
产率：91％
熔点：175-180℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-2：
产率：81％
熔点：179-182℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-3：
产率：80％
熔点：172-177℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-4：
产率：99％
熔点：193-197℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-5：
产率：91％
熔点：201-204℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-6：
产率：89％
熔点：210-215℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-7：
产率：89％
熔点：199-200℃[游离胺]。
实施例化合物No.3-8：
产率：93％
熔点：195-198℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.3-9：
产率：95％
熔点：165-170℃[盐酸盐]。
实施例4
用参考例7中所得到的化合物作为原料，按与参考例5相同的方法获得实施例化合物No.4-1至4-5。
实施例化合物No.4-1：
产率：80％
熔点：177-180℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.4-2：
产率：77％
熔点：205-210℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.4-3：
产率：77％
熔点：182-185℃[盐酸盐]。
实施例化合物No.4-4：
产率：14％
熔点：270℃(分解)[盐酸盐]。
实施例化合物No.4-5：
产率：26％
熔点：260℃(分解)[游离胺]。
实施例5
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-羟基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的三乙胺(0.94ml，6.73mmol)加入参考例6中所得到的化合物(2.0g，3.36mmol)的二氯甲烷溶液(40ml)中、然后搅拌。然后，在此反应混合物中加入冰冷却的N，N′-羰基二咪唑(1.09g，6.82mmol)。令该混合物加温至室温并搅拌24小时。再将反应混合物进行冰冷却、并加入邻-(2，4-二甲氧苄基)羟基胺(3.11g，16.98mmol)。然后令反应混合物回至室温并搅拌19小时。将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。将三氟乙酸(5ml)加入残余物的二氯甲烷溶液(50ml)中，接着在室温下搅拌20分钟。将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色非晶态粉末，使其从氯仿-乙醚中再结晶得到白色晶体的标题化合物(2.2g，100％)。
熔点：164-165℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.46(2H，s)，3.92(2H，s)，
5.35(2H，s)，6.65(1H，br)，6.90(2H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.65(15H，m)，8.04
(1H，s)，9.73(1H，br)。
IR(KBr)：3326，2856，1715，1665，1628，1591，1531，1468cm-1。
FAB-Mass m/z 654(MH)+
实施例6
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-羟基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐
在实施例5中所得到的白色晶体(60mg，0.094mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入冰冷却的盐酸(二乙醚中的1M溶液)(0.2ml)，然后在同样温度下搅拌10分钟。在减压下浓缩该反应混合物，使残余物从甲醇-乙醚中再结晶得到白色粉末的标题化合物(72mg，100％)。
熔点：180-186℃
C35H29N5O4SF2·0.1HCl·1.0H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 59.36； 4.55； 9.89
实测值： 59.37； 4.60； 9.87
IR(KBr)：3388，3066，1713，1663，1628，1593，1537，1473cm-1。
实施例7
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-[3-(2-羟基乙基)脲基]苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的5N氢氧化钠水溶液(7ml)加入实施例化合物No.3-7(900mg，1.24mmol)的THF溶液(20ml)中，于60℃搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和饱和氢氧化钠水溶液之间、用乙酸乙酯萃取含水层。合并萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色非晶态粉末，使其从氯仿-甲醇-乙醚中再结晶得到白色晶体的标题化合物(850mg，88％)。
熔点：220-222℃。
C37H33N5O4SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 65.18； 4.88； 10.27
实测值： 65.08； 5.01； 10.29
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.93(3H，s)，3.17(2H，q，J＝4.8Hz)，
3.45-3.47(4H，m)，3.81(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5.1Hz)，5.28(2H，s)，6.28
(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12-7.28(9H，m)，7.44-7.58(8H，m)，8.79(1H，s)。
IR(KBr)：3530，3364，3066，2958，2884，1715，1667，1595，1531，1470cm-1。
FAB-Mass m/z 682(MH)+
实施例8
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将冰冷却的1.01M二甲基氯化铵的己烷溶液(25.5ml，25.8mmol)加入3，4-亚乙二氧基苯胺(3.90g，25.8mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。令混合物加温至室温同时搅拌1小时。在此溶液中加入参考例14中所得到的化合物(3.44g，5.16mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中，在室温下搅拌该混合物1天。将反应混合物分配在氯仿和饱和氯化钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并有机层、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对该残余物进行色谱得到白色非晶态粉末的标题化合物(3.2g，85％)。
熔点：185-187℃。
C38H34N5O6SF2Cl·H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 58.50； 4.65； 8.98
实测值： 58.73； 4.48； 9.07
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.83(3H，s)，3.90
(2H，s)，4.29(4H，s)，5.35(2H，s)，6.75-7.01(5H，m)，7.12-7.33(7H，m)，
7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)：1717，1702，1686，1657，1636，1626，1560，1543，1522，1510，1475cm-1。
实施例9
用参考例14中所得到的化合物作为原料，按与实施例8相同的方法获得实施例化合物No.9-1至9-2。
实施例化合物No.9-1：
产率：60％
熔点：148-151℃[游离胺]。
实施例化合物No.9-2：
产率：54％
熔点：169-170℃[盐酸盐]。
实施例10
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例化合物No.10)
将冰冷却的甲醇钠(2.10g，10.4mmol)的无水甲醇溶液(20ml)加入参考例16中所得到的化合物(0.84g，1.09mmol)的无水甲醇溶液(50ml)中。搅拌该混合物2.5小时、同时将温度加至室温。用1N盐酸(10.9ml，10.9mmol)中和该反应混合物并在减压下蒸馏除去溶剂。将反应混合物分配在氯仿和饱和氯化钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并有机层、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从乙酸乙酯-异丙基醚中再结晶得到白色晶体的标题化合物(0.632g，80％)。
熔点：189-191℃。
C38H35N5O6SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 62.71； 4.85； 9.62
实测值： 62.56； 4.69； 9.33
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.49(3H，s)，3.57(2H，s)，3.82
(3H，s)，3.91(2H，s)，5.21(2H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14-
7.35(11H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)。
IR(KBr)：3380，2940，2830，1717，1703，1669，1628，1589，1524，1464cm-1。
实施例11
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
将实施例化合物No.10(0.35g，0.48mmol)溶解在丙酮(10ml)中，然后加入6N盐酸(1.0ml，6.0mmol)。在室温下搅拌该混合物6小时、并用冰冷却的2N-氢氧化钠水溶液(3ml，6.0mmol)中和、再在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物分配在氯仿和饱和氯化钠水溶液之间、用氯仿萃取含水层。合并有机萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱得到无色非晶态粉末(0.18g，55％)，将其从氯仿-甲醇中再结晶得到白色晶体的标题化合物(0.067g)。
熔点：187-182℃。
C36H31N5O5SF2·0.4H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 62.58； 4.64； 10.14
实测值： 62.78； 4.57； 9.86
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.04(3H，s)，3.56(2H，s)，3.80(3H，s)，3.90
(2H，s)，5.35(2H，s)，6.89-6.98(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.31
(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，s)，8.27
(1H，s)，8.88(1H，s)。
IR(KBr)：3446，1717，1663，1630，1601，1534，1520，1473cm-1。
实施例12
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-[(3-甲氧基-3-甲氧基羰基)脲基]苯基]-3-苯基脲基[2，3d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
将冰冷却的三乙胺(0.08ml，0.6mmol)和氯甲酸甲酯(0.0425ml，0.55mmol)加入实施例化合物No.1(0.334g，0.5mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中搅拌该混合物1小时并进行冰冷却、然后在室温下搅拌1小时。在此混合物中加入三乙胺(0.08ml，0.6mmol)和氯甲酸甲酯(0.0425ml，0.55mmol)，于40℃搅拌该混合物2小时、然后在室温下搅拌2小时。在此混合物中加入氯化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。混合萃取液、用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱得到粗制品，将其从乙酸乙酯-二乙醚中再结晶得到无色晶体的标题化合物(0.204g，56％)。
熔点：150-152℃。
C38H33N5O6SF2的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 62.89； 4.58； 9.65
实测值： 62.68； 4.69； 9.44
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.06(3H，s)，3.57(2H，s)，3.91(2H，s)，3.93
(3H，s)，3.98(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15-7.60(11H，m)，
7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，10.06(1H，s)。
IR(KBr)：1746，1713，1663，1537，1460，1339，1200，1034，737cm-1。
实施例13
1-(2，6-二氟苄基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
将乙基二异丙基胺(0.34ml，1.92mmol)、碘化钾(245mg，1.48mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.19ml，1.78mmol)加入参考例7中所得到的化合物(0.86g，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中，在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩该反应混合物得到残余物，将该残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯萃取含水层。用氯化钠水溶液洗涤该合并的萃取液并干燥(MgSO4)、在减压下蒸馏除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱得到白色晶体的标题化合物(840mg，89％)。
熔点：161-163℃。
C32H31N5O5SF2·0.5H2O的元素分析
C(％) H(％) N(％)
计算值： 59.62； 5.00； 10.86
实测值： 59.73； 4.99； 10.85
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游离胺]δ：2.14(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.9Hz)，
3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.83(5H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，
J＝8.2Hz)，7.12-7.63(12H，m)。
IR(KBr)：1709，1663，1560，1522cm-1。
实施例14
1-(2，6-二氟苄基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
用参考例20中所得到的化合物作为原料，按与实施例13相同的方法获得标题化合物。
产率：79％熔点：155-156℃[游离胺]。
实施例15
1-(2，6-二氟苄基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
用参考例19中所得到的化合物作为原料，按与实施例1相同的方法获得标题化合物。
产率：72％
熔点：150-152℃[游离胺]。
制备例1
使用100mg实施例化合物No.1、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸镁，根据常规方法制备片剂。
制备例2
将实施例化合物No.2(5g)溶解在注射用蒸馏水中使总体积为100ml。通过0.22μm薄膜滤器(由Sumitomo Electric Industries有限公司或Sartorius生产)对该溶液进行无菌过滤，并按2ml/洗过的每个无菌瓶分配，然后用常规方法冷冻干燥，得到100mg/瓶冷冻干燥的可注射制剂。
制备例3
使用100mg实施例化合物No.4-2、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸镁，根据常规方法制备片剂。
制备例4
将实施例化合物No.4-2(5g)溶解在注射用蒸馏水中使总体积为100ml。通过0.22μm薄膜滤器(由Sumitomo Electric Industries有限公司或Sartorius生产)对该溶液进行无菌过滤，并按2ml/洗过的每个无菌瓶分配，然后用常规方法冷冻干燥，得到100mg/瓶冷冻干燥的可注射制剂。
制备例5
(1)实施例化合物No.1或No.4-2 5g
(2)乳糖/结晶纤维素(颗粒) 330g
(3)D-甘露糖醇 29g
(4)低取代的羟丙基纤维素 20g
(5)滑石 25g
(6)羟丙基纤维素 50g
(7)天冬甜素 3g
(8)甘草酸二钾 3g
(9)羟丙基甲基纤维素2910 30g
(10)氧化钛 3.5g
(11)黄色的三氧化二铁 0.5g
(12)轻硅酐 1g
将组分(1)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)悬浮或溶解在纯净水中并包衣在中心颗粒(2)上得到碱性细小片(subtilae)，然后再用组分(9)-(11)对其进行包衣得到包衣的小片，然后再与组分(12)混合得到500g化合物的1％小片。将这些小片分到500mg装的折叠小板上。
试验例1
(1)125I-亮丙瑞林的制备
向含有10微升3×10-1M亮丙瑞林水溶液和10微升0.01mg/ml乳过氧化物酶的管中加入10微升(37MBq)Na125I溶液。搅拌后，加入10微升0.001％H2O2，反应在室温下进行20分钟。加入700微升0.05％ TFA(三氟乙酸)溶液、终止反应，然后通过反相HPLC提纯。HPLC的使用条件显示如下。125I-亮丙瑞林在26至27分钟的保留时间上被洗脱。
柱：TSKgel ODS-80TM(TM表示注册商标；下同)CTR(4.6mm×10cm)
洗脱剂：溶剂A(0.05％TFA)
溶剂B(40％CH3CN-0.05％TFA)
0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)
洗脱温度：室温
洗脱速度：1ml/分钟
(2)含GnRH受体的大鼠脑垂体前叶隔膜碎片的制备
从四十只Wistar大鼠(8周龄，雄性)中分离得到脑垂体腺前叶，用冰冷的组织匀浆缓冲剂[25mM Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)-HCl，0.3M蔗糖，1mMEGTA(乙二醇-醚二胺-N，N，N′，N′-四乙酸)，0.25mM PMSF(苯基甲基磺酰基氟化物)，10U/ml抑肽酶，1μg/ml胃蛋白酶抑制剂，20μg/ml亮肽素，100μg/ml磷酰美沙酮(phosphoramidon)，0.03％叠氮化钠，pH 7.5]洗涤。将脑垂体组织悬浮在2ml组织匀浆缓冲剂中并且使用Polytron匀浆器搅匀。将组织匀浆以700xg离心15分钟。将上清液加入超速离心管并以100,000xg离心1小时得到膜碎片颗粒。将该颗粒悬浮在2ml试验缓冲剂[25mM Tris-HCl，1mMEDTA(乙二胺四乙酸)，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mM PMSF，1微克/ml胃蛋白酶抑制剂，20微克/ml亮肽素，100微克/ml磷酰美沙酮(phosphoramidon)，0.03％叠氯化钠，pH7.5]中、并将悬浮液以100,000xg离心1小时。将恢复成颗粒的膜碎片重新悬浮在10ml试验缓冲剂中，分成数份，在-80℃保存，使用时解冻。
(3)含有人体GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜碎片的制备
将表达人体GnRH受体的CHO细胞(10细胞)悬浮在补充了5mMEDTA(乙二胺四乙酸)的磷酸盐缓冲盐水(PBS-EDTA)中、并且以100xg离心5分钟。向细胞颗粒中加入10ml细胞组织匀浆缓冲剂(10mM NaHCO3，5mMEDTA，pH7.5)，然后使用Polytron匀浆器搅匀。在400xg离心15分钟后，将上清液转移至超速离心管并以100,000xg离心1小时得到膜碎片沉淀。将该沉淀悬浮在2ml试验缓冲剂中并且以100,000xg离心1小时。将恢复成沉淀的膜碎片再悬浮在20ml试验缓冲剂中、调配、在-80℃储存、使用之前融化。
(4)125I-亮丙瑞林结合抑制速率的测定
将上面的(2)和(3)中制备的大鼠和人体膜碎片用试验缓冲剂稀释得到200微克/ml稀释液，然后将该稀释液每管分配188微升。在使用了大鼠脑垂体前叶膜碎片的每个管中同时加入2微升0.1mM化合物在60％ DMSO(二甲亚砜)中的溶液和10微升38nM 125I-亮丙瑞林。在使用了表达人体GnRH受体的CHO细胞膜碎片的每个管中同时加入2微升2mM化合物在60％DMSO中的溶液和10微升38nM 125I-亮丙瑞林。为了测定最大结合量，制备了2微升60％DMSO和10微升38nM 125I-亮丙瑞的反应混合物。为了测定非-特定结合量，制备了2微升100μM亮丙瑞林在60％ DMSO中的溶液和10微升38nM 125I-亮丙瑞的反应混合物。
如果使用了鼠脑垂体前叶膜碎片，令反应在4℃进行90分钟。如果使用了表达了人体GnRH受体的CHO细胞膜碎片，使反应在25℃进行60分钟。每次反应之后，将每个反应混合物抽吸并且通过用聚乙烯亚胺处理的Whatman玻璃过滤器(GF-F)过滤。过滤之后，用γ计数器测量留在滤纸上的125I-亮丙瑞林的放射性。
计算表达式(TB-SB)/(TB-NSB)×100(其中SB＝加入的化合物的放射性，TB＝最大结合放射性，NSB＝非特定结合放射性)，以找到每个测试化合物的结合抑制率(％)。而且，抑制率通过改变测试物质的浓度测定，化合物的50％抑制浓度(IC50值)由Hill图计算。结果列出如下： 测试化合物 结合抑制率(％)大鼠(1μM) 人体(20μM) IC50值(μM) 大鼠 人体 实施例化合物No.2 27 NT NT 0.0001 实施例化合物No.4-2 64 NT 0.5 0.0002
NT：没有测定
试验例2
被阉割猴中的血浆LH的抑制
将实施例化合物No.2口服给药给被阉割的雄性猕猴(Macacafascicularis)，定量测量血浆LH。使用的雄性猕猴在实验时的年龄是4年9个月至6年3个月，在实验之前3个月以上被阉割。试验动物[n＝3]通过口服悬浮在0.5％甲基纤维素中的最终浓度为1％化合物给药30mg/kg(3ml/kg)，对比动物[n＝2]通过口服单独给予3ml/kg的0.5％甲基纤维素分散体。在给药之前24小时和在刚给药之前，以及在给药之后2，4，6，8，24，和48小时，通过股骨静脉采血以得到肝素化血浆样品并且迅速在冷冻条件下保存。
血浆LH浓度通过使用小鼠睾丸细胞进行生物测定测量。睾丸细胞从雄性BALB/c小鼠(8至9周龄)收集，并且用1ml含有20mM HEPES和每个睾丸0.2％BSA的Dulbecco′s改良的Eagle介质(DMEM-H)洗涤三次。在37℃孵化1小时之后，将细胞通过尼龙网过滤器(70μm)并且以8×105细胞/管分配至试验管。用0.4ml DMEM-H洗涤细胞两次之后，加入含有作为标准LH的马LH(Sigma公司)、或者含有作为测试样品的先前被稀释至300倍的猴血浆的0.4ml DMEM-H溶液，然后在37℃反应2小时。通过放射免疫测定(CISDiagnostics公司)确定在培养物上层清液中的睾酮浓度，并从标准马LH的标准曲线计算出试验猴血浆中的LH浓度。
实验结果一起在图1中给出。
LH浓度以每个猕猴各自在给药之前的LH基线浓度的百分率(％)表示，并且以时间过程显示，将给药时间定为0(由箭头表示)，给药之前和给药之后的值分别以负值和正值表示。对照组-1(-▲-)和对照组2(-◆-)仅仅用0.5％甲基纤维素分散体口服给药(3ml/kg)，而化合物组-1(-△-)、化合物组-2(-□-)和化合物组-3(-○-)相似地接受实施例化合物No.2在0.5％甲基纤维中的分散体(30mg/kg，3ml/kg)。
在给药之后对照组血浆中的LH浓度仅有很小改变。而另一方面，在化合物组中显示在刚给药之后血浆LH浓度就开始迅速降低，给药之后24小时，血浆LH浓度降低至基线的20％或更低。而在给药之后48小时也没有观察到血浆LH浓度再提高。
上面的结果显示口服实施例化合物No.2对血LH浓度具有明显的抑制效果。
前面的结果显示本发明化合物能拮抗脑垂体LH-RH受体，阻断下丘脑的LH-RH刺激，抑制LH释放。
工业实用性
本发明化合物具有极好的促性腺激素释放激素拮抗活性。本发明化合物还具有良好的口服被吸收性和极好的稳定性以及药动学。由于毒性低，本发明化合物还具有极好的安全性。因此，本发明化合物可以被用作激素-依赖性疾病等的预防剂或治疗剂。实际上，本发明化合物可以有效地用作下列疾病的预防或治疗剂：性激素-依赖性癌(例如，前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑垂体瘤等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟、经闭综合症、多腔卵巢综合症、丘疹等，或者作为妊娠调节剂(例如，避孕药)，不育症药物或月经调节剂。本发明化合物还可以有效地作为动物饲养业领域中的动物动情期调节剂、食物肉类质量改善剂或动物生长调节剂，以及作为捕鱼业领域中的鱼产卵促进剂。