逍遥软胶囊及其制备工艺 技术领域
本发明涉及含有逍遥浓缩丸有效剂量的软胶囊及其制备工艺。
技术背景
逍遥丸出自《太平惠民和剂局方》，是调和肝脾的代表方剂。由柴胡、白芍、当归、白术(炒)、茯苓、炙甘草等药物组成，其中柴胡为君药，疏肝解郁。当归、白芍养血柔肝为臣药，白术、茯苓、甘草健脾益气为佐药，甘草与白芍相伍缓急止痛。薄荷、生姜透达肝经郁热、辛散达郁为使药，且生姜与当归白芍相伍意在调和气血，共奏疏肝健脾、养血调经的功效。临床上用于肝气不舒，胸胁胀痛，头晕目眩，食欲减退，月经不调等症的良药。现代药理研究表明，本品有镇痛、镇静、解热、镇咳作用；有抗菌、抗病毒作用；有护肝利胆作用；对性腺功能亦有影响，且具有神经药理活性。用于治疗肝病、妇科疾病(更年期综合症、乳腺增生、黄褐斑等)及肝郁而致的中枢神经系统紊乱等。由于该方疗效确凿被我国药典一部所收载。
市场销售的品种有逍遥丸(水蜜、浓缩)、片、颗粒、硬胶囊、合剂、口服液、冲剂，这些现有制剂往往起效慢，生物利用度不高，挥发性成分久贮含量下降，携带，贮存不便，服用不便及易霉变等不足。
中国专利02117226.9“逍遥丸新剂型的制备工艺”公开了逍遥丸软胶囊的制备方法，它是将药材粉碎、水煮、浓缩，得稠膏与适量植物油及提取的薄荷油混匀，制成软胶囊。由于按照逍遥丸处方提取得到的浸膏和挥发油直接与植物油混合时，浸膏呈半液体状，成分复杂，用植物油做溶剂不能形成均匀的混悬液，热力学性质不稳定，给压制软胶囊带来麻烦，
发明内容
为克服现有技术之缺点，本发明提供一种疗效可靠、吸收较好、服用方便、性质稳定、适用于大生产的新型制剂——逍遥浓缩丸软胶囊及其制备方法。
本发明所提供的逍遥浓缩丸软胶囊，由囊壳和其内封装的药液组成，药液含有活性成分和溶剂，它们的重量比是1∶0.5～1.5，还可以含有润湿剂或/和助悬剂，活性成分与润湿剂或/和助悬剂的重量比是1∶0.005～0.3，其中活性成分为依据中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂十一册收载的逍遥丸(浓缩丸)的处方进行提取，由浸膏粉和挥发油组成；囊壳主要含有明胶和甘油，明胶与甘油的重量配比为10∶3～6，此外囊壳中还加有适量防腐剂或着色剂。
中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂十一册收载的逍遥丸(浓缩丸)处方：
柴胡100g 当归100g 白芍100g 白术(炒)100g
茯苓100g 薄荷20g 生姜100g 甘草(蜜炙)80g
以上八味，柴胡、当归50g、薄荷、生姜提取挥发油，药渣与白术、茯苓加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.35～1.40地稠膏，白芍及剩余当归粉碎成细粉。取甘草约20g，粉碎成细粉，将上述膏与粉混匀减压干燥粉碎过120目筛，即得逍遥浸膏粉。
在本发明中，对挥发油的提取还采用超临界萃取技术，实验步骤如下：将一定量的柴胡、当归、薄荷、生姜投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II、贮罐分别进行加热或冷却。当达到所选定的温度时，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温恒压。当达到所选定的萃取时间后，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得柴胡等药的挥发油。计算收率并用气质联用色谱仪检验其成分组成，超临界萃取法提取的挥发油组成和水蒸气法基本一致，只是各成分含量有差异。
本发明中超临界萃取所用的萃取剂可以为二氧化碳、乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、丁烷、戊烷、环己烷、苯或甲苯。
本发明中超临界萃取提取挥发油的萃取压力20～35MPa，温度30℃～70℃。提取时间以3～4h，I级解析压力和温度为10～15MPa和60～70℃；II级解析压力和温度为50～70MPa和30～50℃。CO2流量为每1kg原料10～20kg·h-1。
用超临界萃取法提取柴胡等药材的挥发油，与传统的水蒸气蒸馏法相比较，能大大提高收率，缩短提取时间，操作简单，提取安全、节能等优点。
本发明所述溶剂可以为液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，或以上两种或两种以上物质的混合物。
药液中溶剂的选择，对于内容物的均匀性、稳定性有很大的影响。本发明中我们选择的单一溶剂如液态聚乙二醇、异丙醇、甘油、丙二醇，混合溶剂如聚乙二醇和甘油的混合物，与有效组分混合形成均匀的混悬液，其具有稳定性好，装量、有效含量准确，易于成型等特点。以这些为溶剂可以不加润湿剂和助悬剂即可满足要求。
而在本发明中我们选择的单一溶剂如植物油、吐温-80，混合溶剂如植物油与吐温-80的混合物，与有效组分混合形成混悬液(A)，但此混悬液不均匀，易分层，稳定性差，造成装量、有效含量不准确，无法成型，给制备软胶囊带来一定困难。因此除选用此类溶剂外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。
润湿剂可以为甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂，或以上两种或两种以上物质的混合物。
助悬剂可以为蜂蜡、单硬脂酸铝、纤维素、微粉硅胶或固态聚乙二醇，或以上两种或两种以上物质的混合物。
本发明中我们选择的润湿剂、助悬剂、溶剂(植物油、吐温-80及混合溶剂如植物油与吐温-80的混合物)、有效组分混合形成混悬液(B)，结果表明加入润湿剂和助悬剂后形成的混悬液均匀、稳定、不分层，符合填充软胶囊关于装量、有效剂量准确的要求，使软胶囊易于成型。上述A、B两种混悬液各项指标比较见下表。
A、B两种混悬液各项指标比较表
试验内容 均匀性 稳定性 成品率 装量差异 有效含量
(％)
不符合制定的
A 不均匀 不稳定 20 不符合规定
质量标准
符合制定的质
B 均匀 稳定 98 符合规定
量标准
注：不稳定：放置2小时即分层。
稳定：放置一个月也不分层。
囊壳的配方中明胶、甘油的配比难以掌握，甘油的量太多，囊壳较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊壳较硬，影响软胶囊的质量稳定性与崩解时间。我们对囊壳中的明胶、甘油的配比进行了试验研究确定了较好的配比。
防腐剂为甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯，或以上两种或两种以上物质的混合物。
将适量明胶加入不锈钢溶胶罐中，再加入适量水，密闭，80℃保温4小时，再分别加入试验用量的甘油、防腐剂，搅拌，抽真空脱气2小时放入明胶保温桶中60℃保温放置过夜，第二天，加入药液，压成软胶囊样品，置室温干燥，留样观察三个月，考查样品的囊壳外观、物理性能及崩解度，结果见下表。药液均为2kg。
样品室温留样三个月后考查表
明胶∶甘油 10∶2 10∶3 10∶4 10∶5 10∶6 10∶6
囊壳外观 太硬 合适 合适 合适 合适 较软
物理性能 易脆 合适 合适 合适 合适 易吸潮
崩解度(min) 26±1.2 20±1.0 18±1.2 15±1.1 14±1.0 10±1.2
通过以上试验可知随着甘油量增加崩解时间缩短，但结合囊壳外观、物理性能及实践经验表明明胶和甘油配比为10∶3～6时最为合适，所筛选出的囊壳配方适用于温暖潮湿的环境。
逍遥软胶囊的制剂工艺如下：
按处方配比投料，先将润湿剂、助悬剂于70±2℃条件下热溶于部分溶剂中，再将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌，然后加入逍遥浸膏粉和挥发油，充分混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎(达到5～50um)后压丸，干燥，即得。
本发明药液过胶体磨形成微粉化混悬液。本产品微粉化混悬液(I)与其混悬液(II)进行药理对比试验，结果表明(I)对于肝损伤模型的改善，对于性腺功能的影响及中枢抑制作用均优于(II)(P＜0.05～0.01)。具体的试验数据如下：
一、对CCl4致大鼠肝损伤的保护作用
1.1对血清ALT活力的影响 取大鼠40只，随机分为4组，分别为正常对照组、模型对照组、逍遥混悬液组、逍遥微粉化混悬液组。正常、模型组给等容量生理盐水，其余2组按表1剂量，均ig给药，连续6d。在实验的第1、4d模型对照及各给药组动物背部sc0.4ml/100g CCl4，造成肝损伤。第7d各组摘眼球取血，分离血清，测ALT含量，结果见表1。结果表明：逍遥混悬液、逍遥微粉化混悬液均能明显降低CCl4性肝损伤大鼠ALT活力，对CCI4性肝损伤均有保护作用，微粉化混悬液组较混悬液组作用明显。
表1 对CCl4致肝损伤大鼠ALT活力的影响(n＝10， x±s)
组别 剂量(g/kg) ALT(nmol·s-1/L)
正常对照 等容量 656.87±57.18
模型对照 等容量 2678.01±456.34△△
逍遥混悬液组 9.0 1760.27±319.04**
逍遥微粉化混悬液 9.0 705.78±665.32**##
与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
与混悬液组比较，#P＜0.05，##P＜0.01(下同)。
1.2对肝损伤病理组织的影响 大鼠分组及给药同上，于实验第7d处死动物，取出肝脏用中性甲醛固定，常规石蜡包埋，苏木素-伊红染色，光镜检查每个标本10个肝小叶的病变情况，根据其病变范围和程度综合分析。镜检结果表明，CCl4可引起明显的肝组织损伤，出现肝细胞变性(如胞浆疏松化、气球样变、脂肪变性等)、肝细胞坏死、炎细胞浸润，逍遥混悬液、逍遥微粉化混悬液均可对抗CCl4性肝损伤，尤其是逍遥微粉化混悬液组肝细胞变性、坏死明显减轻，炎细胞浸润也受到抑制。
二、对性腺功能的影响
2.1对小鼠子宫质量的影响取未成年的雌性小鼠40只，体重8～10g，随机分为4组：正常对照、逍遥混悬液组、逍遥微粉化混悬液组和己烯雌酚组，给药方式及剂量见表2，前3组每日给药1次，己烯雌酚组间日给药，于第11d将小鼠脱颈椎处死，迅速分离子宫，用分析天平称取子宫湿质量，求出体质量-子宫质量百分率，结果见表2。逍遥混悬液、逍遥微粉化混悬液组均可使小鼠的子宫质量增加，而逍遥微粉化混悬液组作用更明显，但均较己烯雌酚弱，表明逍遥方可能具有温和的雌激素样作用。
表2 对小鼠子宫质量的影响(n＝10， x±s)
组别 剂量 终体质量 子宫湿质量 体质量-子宫质量百分率
(g/kg) (g) (mg) (％)
正常对照 等容量 13.1±2.23 55±16.1 4.3
逍遥混悬液组 9.0 13.5±1.19 64±23.2△△ 5.1
逍遥微粉化混悬液组 9.0 12.8±2.12 84±17.2△△#▲▲ 6.8
己烯雌酚 0.001 14.2±2.23 250±85.0△△ 23.6
与己烯雌酚组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01(下同)
2.2对大鼠精囊质量的影响 取雄性大鼠40只，随机分为4组，连续给药10d，于第11d各组大鼠脱颈椎处死，取出精囊，清除其全部脂肪，挤去精液，用分析天平称其湿质量，求体质量-精囊质量百分率，结果见表3。逍遥混悬液组对大鼠精囊质量无明显影响，逍遥微粉化混悬液组可使精囊质量减轻，但比己烯雌酚作用弱。
表3 对大鼠精囊质量的影响(n＝10， x±s)
组别 剂量 精囊质量 体质量-精囊质量百分率
(g/kg) (mg) (％)
正常对照 等容量 215.2±30.35 10.5
逍遥混悬液 9.0 210.3±32.36▲ 10.8
逍遥微粉化混悬液组 9.0 172.5±22.31△▲ 9.7
己烯雌酚 0.002 168.4±31.76△ 8.8
三、对中枢神经系统的影响
3.1对小鼠自发活动的影响 取体质量(20±2)g小鼠40只，禁食不禁水12h后，随机如表6分为4组，给药后30min开始，连续观察记录10min内小鼠活动时间，以抬前脚和走动为活动，匍伏不动为安静，结果见表4。逍遥混悬液、逍遥微粉化混悬液组均可明显抑制小鼠自发活动。
表4 对小鼠自发活动的影响(n＝10， x±s)
组别 剂量(g/kg) 活动时间(s)
正常对照 等容量 542.87±57.18
逍遥混悬液组 9.0 432±69.04△
逍遥微粉化混悬液组 9.0 378.78±56.3△△
3.2对阈剂量戊巴比妥钠睡眠时间的协同作用 动物分组、给药同3.1项，给药后30min，各鼠ip戊巴比妥钠50mg/kg，记录小鼠睡眠时间，结果见表5。逍遥微粉化混悬液组能协同戊巴比妥钠的镇静催眠作用，提高小鼠入睡率，明显延长睡眠时间，而逍遥混悬液组无明显作用。
表5 戊巴比妥钠的协同作用(n＝10， x±s)
组别 剂量(g/kg) 入睡率(％) 睡眠时间(min)
正常对照 等容量 25 42.87±7.18
逍遥混悬液组 9.0 35 52.23±10.04△
逍遥微粉化混悬液组 9.0 70 86.78±9.33△△
对于一般的中药提取物的软胶囊，常出现内容物不稳定、分层及贮存期内不同程度的渗油等现象，而本发明逍遥软胶囊采用微粉化的混悬液作为内容物，其粒径小，动力学性质稳定，能够满足其在外观、硬度、崩解度和理化稳定性方面的标准，且疗效显著，生物利用度高。
逍遥方中多味药含有挥发油，将其制成软胶囊后可以省去吸收、固化等技术处理，并有效地避免挥发油从吸收辅料中渗出，以改善挥发性成分损失，降低疗效等缺点；逍遥软胶囊的药液中加入润湿剂、助悬剂及微粉化后，使内容物稳定、不分层、装量、有效含量准确，易成型且疗效显著，生物利用度高。
具体实施方式
从多方面考虑，本发明选择植物油做溶剂时，需要添加适量的润湿剂和助悬剂，药液中活性成分、溶剂、润湿剂和助悬剂优选的重量份数比是1∶0.7～1.2∶0.01～0.2∶0.01～0.2。
下面通过实施例进一步具体描述本发明。
实施例1：逍遥软胶囊的制备
按照处方称取柴胡107g、当归53.5g、薄荷21.4g、生姜107g投入烧瓶中，加入10倍量的水提取5小时，收集挥发油，蒸馏液另器收集备用。药渣与白术、茯苓分别加8、6倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏(相对密度1.30～1.35，50℃)，白芍及剩余当归粉碎成细粉。取甘草约21.4g，粉碎成细粉，剩余甘草按《中国药典》2000年版甘草浸膏项下制成浸膏(相对密度1.30～1.35，50℃)，将上述膏与粉混匀减压干燥粉碎过120目筛，即得逍遥浸膏粉。
组份 重量(克)
逍遥浸膏粉 340.0
逍遥挥发油 5.35
大豆油 238.0
卵磷脂 3.4
明胶 70.0
甘油 42.0
水 70.0
按上述配比投料，先将湿润剂于70±2℃条件下热溶于部分溶剂中，再将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌，然后加入逍遥浸膏粉和挥发油，充分混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎(达到50um)后压丸1000粒，干燥，即得。
实施例2：逍遥软胶囊的制备
按照处方称取柴胡214g、当归107g、薄荷42.8g、生姜214g投入萃取釜中当达到所选定的温度50℃时，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力28MPa时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温恒压。当达到所选定的萃取时间4h后，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得柴胡等药的挥发油，收集挥发油。药渣与白术、茯苓分别加8、6倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏(相对密度1.30～1.35，50℃)，白芍及剩余当归粉碎成细粉。取甘草约21.4g，粉碎成细粉，剩余甘草按《中国药典》2000年版甘草浸膏项下制成浸膏(相对密度1.30～1.35，50℃)，将上述膏与粉混匀减压干燥粉碎过120目筛，即得逍遥浸膏粉。
组份 重量(克)
逍遥浸膏粉 680
逍遥挥发油 10.7
聚乙二醇 816
明胶 136.0
甘油 68.0
水 136.0
按上述配比投料，同实施例1法压制软胶囊2000粒，干燥，即得。
实施例3：逍遥软胶囊的制备
提取工艺同实施例1
组份 重量(克)
逍遥浸膏粉 1020
逍遥挥发油 16
玉米油 1020
微粉硅胶 23.4
卵磷脂 34.5
明胶 237.5
甘油 95.0
水 237.5
按上述配比投料，同实施例1法压制软胶囊3000粒，干燥，即得。
实施例4：逍遥软胶囊的制备
提取工艺同实施例2
组份： 重量(克)
逍遥浸膏粉 680
逍遥挥发油 10.7
大豆油 544
卵磷脂 6.80
蜂蜡 10.2
微粉硅胶 13.6
明胶 148.0
甘油 44.0
水 148.0
按上述配比投料，同实施例1法压制软胶囊2000粒，干燥，即得。
实施例5逍遥软胶囊的制备
提取工艺同实施例1
组份： 重量(克)
逍遥浸膏粉 340
逍遥挥发油 5.35
聚乙二醇 340
甘油(润湿剂) 10.0
明胶 70.0
甘油 42.0
水 70.0
按上述配比投料，同实施例1法压制软胶囊1000粒，干燥，即得。
实施例6逍遥软胶囊的制备
提取工艺同实施例2
组份： 重量(克)
逍遥浸膏粉 680
逍遥挥发油 10.7
玉米油 476
卵磷脂 47.6
蜂蜡 38.1
明胶 148.0
甘油 44.0
水 148.0
按上述配比投料，同实施例1法压制软胶囊2000粒，干燥，即得。