新鱼腥草素钠粉针制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种新鱼腥草素钠粉针制剂及其制备方法。
背景技术
鱼腥草素为中药鱼腥草中的抗菌活性成分，化学名为癸酰乙醛。它具有抗菌、镇痛抗炎、抗病毒、止血、止咳、促进组织再生、扩张毛细血管、增加血流量、增强免疫力等功效。它的抗炎作用表现用于治疗上呼吸道感染，慢性支气管炎、肺炎、百日咳以及附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等各种妇科炎症，对急性结膜炎、尿路感染等也有一定疗效；抗病毒作用表现在流感病毒和乙肝病毒的有抑制作用。
但是由于它的性质很不稳定，为了提高它的稳定性，将它与亚硫酸钠反应得到加成产物——十二酰乙醛亚硫酸钠，并称之为新鱼腥草素或新鱼腥草素钠。经过结构改造后其稳定性得到了一定的提高，而抗菌活性没有明显变化。人工合成的新鱼腥草素钠成分单一，质量可控，其药理作用与鱼腥草素相同，但性质比鱼腥草素稳定，更有利于临床应用。
新鱼腥草素钠具有良好的抗菌作用，研究表明其对金黄色葡萄球菌、卡那球菌、流感杆菌、肺炎球菌有明显的抑制作用；对大肠杆菌、痢疾杆菌、白喉杆菌、变形杆菌、分支杆菌有一定的抑制作用；对伤寒杆菌、钩端螺旋体也有较强的抑制作用。它对金黄色葡萄球菌及其耐青霉素株、肺炎球菌、甲型链球菌和流感菌体外抑制作用最强。此外，它对多种皮肤致病性真菌有效。新鱼腥草素钠与TEP联用有协同作用，抗菌效果明显增强。
新鱼腥草素钠在抗感染方面除了抗菌作用外，还有显著的抗炎镇痛和增强免疫的作用。由于新鱼腥草素钠给药后在气管和肺中的分布最多，因此有利于呼吸道感染的治疗，有效率达95％。目前，在抗感染的治疗中，通常使用抗生素类药物，但是由于耐药菌株的不断产生，对抗生素地开发带来巨大压力，寻求非抗生素类抗感染药物具有重要意义。新鱼腥草素钠与抗生素相比具有以下特点：对致病菌的作用较弱，但具有明显的抗病毒作用；具有增强免疫的作用，对机体炎症过程有改善作用；疗效确切、不良反应小、安全性好。因此，在抗感染的综合治疗中，中药来源抗感染药物具有独特的重要地位。
此外，新鱼腥草素还同样具有较强的抗病毒作用。
中国专利申请0213503.2中公开了一种新鱼腥草素钠静脉注射液及其制备方法，其制备方法的主要内容如下：取新鱼腥草素钠20mg-2000mg，吐温-80 7-30g，用等渗溶液溶解，调节pH5.0-6.2，上述溶液经过滤后加入注射用水或等渗溶液至1000毫升，再经过精滤后灌封，灭菌。其不足之处在于：虽然新鱼腥草素钠比鱼腥草素稳定，但当其长期处于溶液状态时，会发生鱼腥草素与亚硫酸钠加成反应的可逆反应，导致产生一定量的游离鱼腥草素，而这种游离鱼腥草素是很不稳定的，不但会降低有效成分含量，还会产生对机体有害的副产物。因此，必须研制出一种能彻底解决新鱼腥草素钠稳定性问题的剂型，使新鱼腥草素钠在长时间放置时不产生副产物，以适应临床用药的需要。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种可以长期贮存而不发生降解或者其它化学变化的新鱼腥草素钠制剂形式，从而从根本上解决了新鱼腥草素钠放置稳定性的问题。
本发明的另一目的是提供一种制备稳定的新鱼腥草素钠制剂的方法。
本发明采用如下的技术方案来实现上述的发明目的：一种新鱼腥草素钠粉针制剂(或称新鱼腥草素钠粉针)，该粉针制剂包含新鱼腥草素钠、增溶剂和赋形剂；其中，新鱼腥草素钠占该粉针制剂总重量的1％-10％，增溶剂占该粉针制剂总重量的20％-40％，优选为25％-35％，赋形剂占该粉针制剂总重量的50％-70％，优选为60％-70％。
本发明中，优选的增溶剂是吐温-80和/或卵磷脂，但除了吐温-80和/或卵磷脂以外，也可以采用其它的药用增溶剂，如吐温-20、吐温-40、卵磷脂、普郎尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油、聚维酮等。加入增溶剂的目的是增加新鱼腥草素钠在水中的溶解度，因为新鱼腥草素钠在水和乙醇中微溶。在非静脉注射的注射剂中多采用吐温-80作为增溶剂，但是在静脉注射剂中多采用卵磷脂作为增溶剂。
本发明的赋形剂可以是单糖和/或单糖衍生物，优选的单糖是甘露醇和/葡萄糖；当然，除了甘露醇和葡萄糖以外，也可以其它的药用赋形剂，如甘氨酸、乳糖等。在制备新鱼腥草素钠粉针的过程中，赋形剂的加入量要适中，过多的赋形剂会使冻干后表面会产生麻点，过少则会使表面不平产生塌陷，既影响新鱼腥草素钠粉针的产品外观，也为粉末的分装带来困难。一般情况下，赋形剂占新鱼腥草素钠粉针制剂总重量的50％-70％。
本发明中，新鱼腥草素钠粉针制剂除含有新鱼腥草素钠、增溶剂和赋形剂以外，还可以含有等渗调节剂等其他药用物质，这些药用物质必须确保与新鱼腥草素钠不产生不利的副作用。等渗调节剂可以选自于氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的一种或几种物质。
另一方面，本发明也提供了一种制备新鱼腥草素钠粉针制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(1)称取一定量的新鱼腥草素钠和增溶剂，加入注射用水，并充分搅拌，直至新鱼腥草素钠溶解；
(2)在步骤(1)中所得到的溶液中加入选定种类和选定剂量的赋形剂，搅拌使其溶解；
(3)在步骤(2)得到的溶液中加入活性炭；
(4)将步骤(3)中加有活性炭的溶液煮沸一定时间，然后过滤脱炭；
(5)将步骤(4)中所得到的滤液进行冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠粉针制剂。
在上述的制备方法中，在步骤(4)中，可以按照含量要求，直接将所得到的滤液(需要加一定量的注射用水进行调节)分装到西林瓶中，然后进行步骤(5)中的冷冻干燥，也可以先进行步骤(5)的冷冻干燥，然后再将步骤(5)中所得到的新鱼腥草素钠粉针制剂分装到西林瓶中。
在上述方法的步骤(1)中，可以先在新鱼腥草素钠和增溶剂的混合物或新鱼腥草素钠中加少量注射用水，搅拌，使新鱼腥草素钠充分润湿。
在上述方法的步骤(3)中，所用的活性炭优选为针用活性炭，其用量一般占溶液重量的0.001-0.5％，更优选的比例则为0.005-0.10％，最优选的比例则为0.008-0.05％。
在上述方法的步骤(4)中，煮沸的时间一般控制在几分钟至几十分钟，优选2-15分钟；过滤脱炭可直接使用0.22μm的滤膜，也分级过滤，如先用0.65μm的滤膜粗滤、再用0.22μm的滤膜精滤。
在上述方法的步骤(5)中，冷冻干燥可以在一定的负压下即真空条件下进行，以便加快冷冻干燥的过程。
在上述的新鱼腥草素钠粉针制剂制备工艺中，控制赋形剂和增溶剂的加入量也是重要因素。赋形剂的加入量关系到新鱼腥草素钠粉针制剂经过冷冻干燥后的外观和粉末的分装量是否精确；而增溶剂的加入量关系到新鱼腥草素钠在冻干前是否能在水中充分溶解，得到良好的分散，以及新鱼腥草素钠粉针制剂水化后溶液澄明度是否符合药典的要求。本发明的方法中，赋形剂和增溶剂的加入量如前所述。
本发明的制备方法简单、易控制、成本低，所得的新鱼腥草素钠粉针制剂与新鱼腥草素钠注射液相比，具有不易降解、易于长期贮存的优点。因而新鱼腥草素钠粉针是一种比新鱼腥草素钠注射液更加安全有效的制剂形式。
以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求书中所要求的保护范围。
【具体实施方式】
实施例1
采用如下的制备方法步骤，制备如下配方的新鱼腥草素钠粉针制剂：
(1)称取新鱼腥草素钠2g和吐温-80 25g，加少量注射用水，搅拌，使新鱼腥草素钠充分润湿；
(2)加入配方量30％(300毫升)的注射用水，充分搅拌，使新鱼腥草素钠溶解；
(3)加入50g甘露醇，搅拌使其溶解，再加入配方量60％(600毫升)的注射用水并混匀；
(4)加入0.01％的活性炭，煮沸5分钟，用0.22μm滤膜过滤脱炭；
(5)冷冻干燥，得到冻干粉末；
(6)将上述的冻干粉末调整装量进行分装。
本实施例的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
吐温-80 25g
甘露醇 50g
注射用水 加至1000ml
实施例2
采用如下的制备方法步骤，制备如下配方的新鱼腥草素钠粉针制剂：
(1)取新鱼腥草素钠1g和吐温-80 15g，加少量注射用水，搅拌，使新鱼腥草素钠充分润湿；
(2)入配方量30％(300毫升)的注射用水，充分搅拌，使主新鱼腥草素钠溶解；
(3)加入38g甘露醇，搅拌使其溶解，再加入配方量60％(600毫升)的注射用水并混匀；
(4)加入0.02％的活性炭，煮沸2分钟，用0.22μm滤膜过滤脱炭，滤液补加注射用水至全量，即补加注射用水至1000毫升；
(5)将上述滤液在无菌条件下分装于西林瓶中，并加通气胶塞；
(6)冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠粉针制剂。
本实施例的配方为：
新鱼腥草素钠 1g
吐温-80 15g
甘露醇 38g
注射用水 加至1000ml
实施例3
采用与实施例2基本相同的方法进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.005％、煮沸时间为10分钟，而步骤(6)的冷冻干燥是在真空条件下进行的。本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 7g
吐温-80 54g
甘露醇 73g
注射用水 加至1000ml
实施例4
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.008％、煮沸时间为7分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
吐温-80 25g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
实施例5
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.06％、煮沸时间为4分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
吐温-80 25g
葡萄糖 25g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
实施例6
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.020％、煮沸时间为3分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
卵磷脂 25g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
实施例7
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.080％、煮沸时间为3分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
卵磷脂 25g
甘露醇 50g
注射用水 加至1000ml
实施例8
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.020％、煮沸时间为12分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
卵磷脂 25g
葡萄糖 25g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
实施例9
采用与实施例3基本相同的方法步骤进行制备，只是步骤(4)活性炭的加入量为0.010％、煮沸时间为5分钟；本实施例所用的配方为：
新鱼腥草素钠 2g
吐温-80 15g
卵磷脂 10g
葡萄糖 25g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
新鱼腥草素钠药性试验
新鱼腥草素钠的注射液已经广泛应用于临床，尚未有关于新鱼腥草素钠毒性、过敏性和溶血性的报道。
1.毒性试验
在20组18-20g的实验小白鼠中(每组5只)，尾静脉注射新鱼腥草素钠粉针0.3ml，或腹腔注射1ml，24小时内，未见任何中毒症状与死亡现象。
2.过敏性试验
取豚鼠18只，分三组，每组六只，新鱼腥草素钠粉针组，生理盐水组阴性对照组及鸡蛋白组阳性对照组，分别给药，并进行观察。结果表明，新鱼腥草素钠粉针组和生理盐水阴性对照组过敏反应级数在2以下，鸡蛋白阳性对照组的平均过敏反应级数均为4，表明新鱼腥草素钠粉针不会引起豚鼠过敏反应。
3.溶血性试验
家兔取血，按溶血性试验方法进行，新鱼腥草素钠粉针内未引起溶血。