米氮平及其中间体新的制备方法 【技术领域】
本发明涉及米氮平及其中间体的制备方法，特别是涉及米氮平中间体1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪和1-(3-羧酸酯-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法。
背景技术
米氮平，化学名为1，2，3，410，14b-六氢-2-甲基吡嗪【2，2-a】吡啶并【2，3-c】苯并氮杂它是一种抗抑郁类精神药物。主要作用于中枢的突触前a2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它通过与中枢的5-羟色胺受体(5-HT2和5-HT3)相互作用，起调节5-羟色胺的功能。该药1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。
美国专利US 4062848里公开了米氮平的制备方法。一种已知工艺的特征在于2-氯-3-氰基吡啶与1-甲基-3-苯基哌嗪在DMF中加热缩合制备得到1-(3-氰基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，然后在KOH存在下水解得到1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(水解物)，接着经四氢锂铝还原得到[1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(还原物)，最后在强脱水剂存在下环合得到米氮平。
上述路线反应条件苛刻，生产当中使用四氢锂铝，容易着火爆炸工业化生产难度大。本公司研究人员经过大量的研究实验，发明了新的米氮平制备方法，尤其是发明了式II化合物新的制备方法。
【发明内容】
1、发明概述
本发明涉及到式I化合物多步骤的制备方法
尤其是本发明提供一种式II化合物和式III化合物的新制备方法：式III化合物可以2-卤代羧酸酯和哌嗪类化合物缩合制备，也可以由式IV化合物通过多种途径制备得到；式III化合物可以在还原剂存在下制备得到式II化合物。式II化合物在硫酸、多聚磷酸等脱水剂的存在下可以在还原剂存在下制备得到式II化合物。式II化合物在硫酸、多聚磷酸等脱水剂的存在下可以制备得到式I化合物。
式III化合物中的-R基团为含碳原子数为1～6的烷基，可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等。
2、发明详述
1)、本发明涉及到式I化合物的制备方法：
式I化合物可以由式II化合物在硫酸、多聚磷酸等脱水剂的存在下可以制备
2)、本发明提供式II化合物的制备方法：
式II化合物可以由下式反应制备：
在本发明中，II化合物的制备主要是这样进行的，在特定还原剂的存在下，将式III化合物(反应底物)中的羧酸酯基团还原为羟甲基而制备得到II化合物
在本发明中以含有羧酸酯式III化合物为底物，其中式III化合物中的-R基团为含碳原子数为1～6的烷基，可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等，优选基团为甲基和乙基。
还原含有羧酸酯基团的式III化合物的还原剂非限制性可以为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾，氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等、及其它可用于还原酯的还原剂，优选还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾。其中式III化合物和还原剂投料的摩尔配比可以为1.0∶1～15.0，其中优选配比为1.0∶5～12.0。还原剂的投料可以一次性加入，也可以分时间段分批加入。
式III化合物还原制备式II化合物的反应中，溶剂可以为甲醇(含水或无水)、乙醇、酒精、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯等溶剂中的任意一种单一溶剂或其中几种溶剂组合的混合溶剂，优选溶剂为二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和甲醇、乙醇。
式III化合物还原制备式II化合物的反应中，主反应温度可以为-10℃～150℃，优选温度为10℃至反应所选溶剂的沸点。主反应时间可以为2～36小时，优选反应时间为3-8小时。
3)、本发明还提供式III化合物的制备方法：
式III化合物可以由下述两种方法制备：
式III化合物制备方法一：
式III化合物制备方法二：
式III化合物制备方法一的发明中：
根据本发明，式III化合物可以由式IV化合物通过两种途径得到：(1)式IV化合物直接进行酯化反应得到式III化合物；(2)式IV化合物先通过酰化剂得到式V化合物，式V化合物再与醇类化合物进行酯化反应得到式III化合物。
根据本发明，由式IV化合物直接进行酯化反应制备式III化合物所采用的酯化剂可以为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、盐酸和饱和醇的混合物、硫酸和饱和醇混合物、对甲苯磺酸和饱和醇混合物等
根据本发明，，式IV化合物也可以先用酰化剂制备得到式V化合物再与饱和醇类化合物反应得到式III化合物，其中式V化合物中-X基团可以为-Cl，-Br，-F等卤素原子；式V化合物和式III化合物中的-R基团为含碳原子数为1～6的烷基，可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等，优选基团为甲基和乙基。制备式III化合物的酰化剂可以是氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷等，其中优选酰化剂为氯化亚砜。
式III化合物制备方法二的发明中：
根据本发明，式III化合物可以由式VI化合物和式VII化合物反应制备得到。
根据本发明，式VI化合物中-X基团可以为-Cl，-Br，-F等卤素原子；式VI化合物和式III化合物中的-R基团为含碳原子数为1～6的烷基，可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等，优选基团为甲基和乙基。
根据本发明，式III化合物的制备中可以使用DMF、丙酮、DMA、DMSO、甲苯等作为反应溶剂，其中优选溶剂为DMF、DMA。式III化合物的制备中也可以使用无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺和N，N-二甲基哌嗪等碱性物质来做缚酸剂加速反应进程。式III化合物的制备中还可以使用氟化钾、碘化钠、碘化钾等催化剂来催化反应，其中优选催化剂为氟化钾。
根据本发明，式III化合物的制备中的反应温度可以为10℃～180℃。优选反应温度为50℃至反应所选溶剂的沸点；式III化合物的制备中的反应时间可以为2～36小时，优选反应时间为6～15小时。
根据本发明，式III化合物的制备中的制备反应底物式VI化合物和式VII化合物的配比可以为1∶0.7～3.0，其中优选配比为1.0∶0.85～1.50；式III化合物的制备中的制备反应底物式IX化合物和缚酸剂的配比可以为：1.0∶0.5～20.0，其中优选配比为1.0∶0.5～5.0；式III化合物的制备中地制备反应底物式VI化合物和催化剂的配比可以为1.0∶0.2～10.0，其中优选配比为1.0∶0.5～5.0。
【具体实施方式】
参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围
实施例1 1-(3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪
在250ml四口烧瓶中投入30克1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，50ml乙醇，5ml浓硫酸，油浴加热，回流2小时后蒸出低沸点的溶剂至内温80℃左右。加入100ml乙醇，5ml浓硫酸，再回流1小时，TLC跟踪(展开剂∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶3)至无原料为反应终点。减压蒸出乙醇，得红棕色油状物。加入120ml二氯甲烷，60ml水洗，60ml*2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用60ml*2水洗涤，20g无水硫酸钠干燥，滤去固体，减压浓缩得30g红棕色油状酯化物。收率93％。
实施例2 1-(3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪
向300ml反应瓶投入20g 1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪和100g原乙酸三乙酯，油浴加热至100℃±3℃，保温反应6小时。减压蒸出溶剂。残液冷却至30℃以下，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，以100ml水洗涤。有机层以10g无水硫酸钠干燥2小时，过滤滤去，滤液60℃以下减压浓缩，得22g深棕色油状物产品
实施例3 1-(3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪
在250ml四口烧瓶中投入30g 2-氯-3-烟酸乙酯，30.0g1-甲基-3-苯基哌嗪，100ml DMF，投入11.0g氟化钾，100℃保温反应10小时，倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层浓缩得油状物45.9g收率90.0％。
实施例4 1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪[II]
500ml四口瓶内投入50克1-(3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，加入260ml乙醇，50g硼氢化钠，升温回流4小时，反应结束，冷至20～25℃，加入400ml水，用100ml*3二氯甲烷提取。合并有机层，用200ml*2水洗涤，60g无水硫酸钠干燥，滤去固体，减压脱溶得油状物用乙酸正丁酯重结晶得38.5g类白色固体还原物，收率88.4％。
实施例5米氮平[I]的制备
在250ml烧瓶中投入45.0g II，分3次投入浓硫酸97ml，加毕，于35℃保温搅拌，至瓶中固体完全溶解，继续保温搅拌4小时.将料液缓慢倒入400g`冰水中，于20～30℃滴加浓氨水，调节PH＝8-9，约耗320ml氨水，用280ml*3二氯甲烷提取，合并有机层，用200ml*2饱和盐水洗涤，分取有机层，70g无水硫酸钠干燥2小时，滤液减压脱溶至干，得40g固体。用乙酸乙酯、活性碳脱色精制得30.24g，收率71.8％。