一种治疗卵巢囊肿的药物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种治疗卵巢囊肿的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术
卵巢囊肿是妇科常见的良性肿瘤之一，多见于20岁-50岁生育年龄的女性，其发病原因与内分泌失调、不良情绪影响、盆腔卫生条件差有关，从症状上看属中医的“症瘕”范畴。《三因极一病证方论》：“多因经脉失于将理，产褥不善调护，内伤七情，外感六淫，阴阳劳逸，饮食生冷，遂致营卫不输，新陈不忤，随经败浊，淋露凝滞，为症为瘕。”其形成主要是五脏功能失调所致，而情绪激动、易怒、易忧虑、过劳、人流术构成卵巢囊肿形成的诱因，其临床表现各有其特点。肝病则气滞血瘀，留滞日久，渐以成聚；脾病则湿盛，积聚为痰，痰瘀交阻，而成囊肿。其形成在气血失调的基础上，脾肾不足是病变之本，肝郁瘀阻是病变之标，彼此互为影响，层层相应，凝聚为块。现有技术中，治疗卵巢囊肿时，只是单纯地依靠手术切除，其缺陷在于，手术切除的只是病灶，并未改变病因，治标不治本，还有复发的可能性。此外，手术切除还可能引起难以修复的身体脏器的创伤。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种以中草药为原料，通过其药理作用达到标本兼治效果的治疗卵巢囊肿的药物。
本发明所要解决地另一个技术问题是提出了该治疗卵巢囊肿的药物的一种制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种治疗卵巢囊肿的药物，其特点是，它是由下述重量配比的原料制成的药剂：
赤芍 8-16 当归 6-15 白术 10-20
茯苓 10-20 马鞭草 6-15 泽兰 6-15
枳实 4-10 路路通 4-10 昆布 8-16
川牛膝 4-10
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种治疗卵巢囊肿的药物，其特点是，其中各原料的重量配比是：
赤芍12 当归10 白术15 茯苓15
马鞭草10 泽兰10 枳实6 路路通6
昆布12 川牛膝6
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种治疗卵巢囊肿的药物，其特点是，所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型，其中，优选的剂型是片剂或胶囊剂或颗粒剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的治疗卵巢囊肿的药物的制备方法，其特点是，
(1)先取白术、当归、枳实、泽兰加5-15倍量水，浸泡20-60分钟，提取挥发油5-10小时，取挥发油备用；药液过滤，滤液加入80-95％乙醇使含醇量达到50-70％，静置8-15小时，取上清液，备用；
(2)取上述挥发油用β-环糊精进行包裹，包裹物备用；
(3)取上述白术、当归、枳实、泽兰残渣、马鞭草、赤芍、路路通加5-15倍量60-80％乙醇提取两次，每次1-3小时，提取液与上清液合并，回收乙醇，药液备用；
(4)取川牛膝、茯苓、昆布加6-15倍量水，煎煮2-4次，每次1-3小时，浓缩药液，离心，将离心液与上述药液合并，减压浓缩至50℃热测时相对密度为1.10-1.35的浸膏，加入浸膏重0.5～5倍量的辅料，干燥，粉碎成细粉。
(5)向上述细粉内加入挥发油β-环糊精包裹物，混匀，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂；或将颗粒压制成片，包薄膜衣，即得片剂；或将颗粒装入胶囊，即得胶囊剂。
以下是发明人所做的药效试验：
受试药物：本发明治疗卵巢囊肿的药物，剂型：片剂，以下简称NZPX片；NZPX片小鼠剂量为12.8、6.4、3.2g生药/kg；大鼠剂量为6.4、3.2、1.6g生药/kg三个剂量组，临床用量为30g，试验剂量按动物与人(人按70公斤计算，用药量为0.429g生药/kg)体表系数折算，中剂量约相当于临床等效剂量，高剂量为中剂量的一倍，小剂量为中剂量的1/2。对照组给予相同体积的蒸馏水。
动物：小白鼠，瑞士种，雄性，体重20±1g；大白鼠，Wistar系，雄性，体重120±10g均由中国医学科学院动物研究所提供，动物合格证号分别为<医动字>01-3008、01-3001。
一、镇痛作用
受试药物、动物均同前。
仪器：GJ-8402型热板测痛仪，安徽蚌阜无线电二厂生产。
(一)、小鼠热板法
用热板测痛仪，温度保持于55℃，将雌性小鼠投入热板上，用秒表记录自小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间(潜伏期)作为痛阈的指标，实验前一天挑选出潜伏期在10-15秒的小鼠，第二天复试一次，过敏、迟钝均剔除不用，灌胃给予受试药物，药后0.5、1.0、2.0、3.0小时分别各测一次，计算对照组和给药组的痛阈变化值，进行组间比较。由表1结果可见，NZPX片药后0.5小时就出现明显的镇痛作用，其作用可持续3小时以上。
表1NZPX片对小鼠的镇痛作用(热板法)(n＝10)
组别 剂量(g/kg) 药后痛阈变化值(X±S)秒
0.5h 1.0h 2.0h 3.0h
对照组 -- 13.6±2.0 14.1±2.4 15.1±2.3 16.2±3.1
NZPX片 12.8 17.5±2.5*** 19.1±2.8*** 20.3±3.1*** 21.4±3.4**
6.4 16.9±2.2** 18.6±2.1*** 19.7±2.8*** 20.8±2.9**
3.2 15.2±2.1 16.0±2.7 17.5±2.8* 18.5±2.7
(二)、小鼠扭体法
将小鼠按体重随机分组，灌胃给予受试药物，药后1小时小鼠腹腔注射1.2％醋酸0.2ml，观察20分钟，记录典型的扭体发生次数(伸展后肢、腹部收缩和扭曲身体)，以扭体次数进行统计学处理，并计算给药组扭体次数的减少率。
由表2结果可见，NZPX片12.8、6.4、3.2g/kg三个剂量组均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生频率，高剂量组的抑制率高达77.86％，提示NZPX片有较强的镇痛效果。
表2NZPX片对小鼠的镇痛作用(小鼠扭体法)
组别 剂量 鼠数 扭体次数 减少率
(g/kg) (只) () (％)
对照组 -- 10 27.1±4.5
NZPX片 12.8 10 6.2±3.3*** 77.86
6.4 10 12.3±3.3*** 54.61
3.2 10 15.1±4.2*** 44.28
各组与对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(以下同)
(以下同)
(三)、甲醛致痛法
将3％甲醛溶液注入小鼠前足爪背部皮下，然后放置于2000ml烧杯内，记录每隔30分钟的痛反应分数。痛反应以2级记分表示。0分：注射甲醛侧的前足与另侧未注射的前足均接触地面，走动自如；1分：注射甲醛侧的前足轻微接触地面，身体重量移放于末注射侧足一边，走动时明显跛行；2分：注射甲醛侧的前足抬起，不接触任何地面。小鼠在注射甲醛前半小时灌胃给药，以痛反应分数进行统计学处理。
表3NZPX片对小鼠的镇痛作用(甲醛致痛法)
组别 剂量 鼠数 致炎后不同时间痛反应分数(X±S)
(g/kg) (只) 0.5h 1.0h 2.0h 3.0h
对照组 -- 10 1.8±0.5 1.8±0.5 1.7±0.6 1.5±0.4
NZPX片 12.8 10 0.8±0.4*** 0.9±0.6*** 1.1±0.5** 1.1±0.6*
6.4 10 0.9±0.7*** 1.0±0.7** 1.1±0.6* 1.1±0.5*
3.2 10 1.0±0.8** 1.1±0.5** 1.3±0.4 1.3±0.4
表3结果可以看出，注射致炎剂甲醛后，小鼠即出现疼痛反应。致炎后半小时，所有给药组均出现明显的镇痛作用。NZPX片高、中剂量组作用最长，可持续2小时以上。
二、NZPX片的抗炎作用
受试药物、动物均同前。
试剂：巴豆油，日本和光株式会社产品，批号：DCCL7737；角叉菜胶，Sigma公司产品，批号：45F-0427。仪器：uv-754型分光光度计，上海医用分析仪器厂生产。
(一)、对巴豆油致小鼠耳壳肿胀的影响
方法：采用小鼠耳肿胀法。小鼠按体重随机分组，灌胃给药，1小时后用1％巴豆油0.05ml涂于左耳前后两面，右耳为对照，致炎后4小时将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mn的不锈钢冲子在同一部位分别冲下耳片，在电子天平上称重。以左右耳片的重量差为肿胀值，用t检验进行组间比较。
表4结果可见，NZPX片三个剂量组对巴豆油引起的小鼠耳肿胀均有明显的抑制作用。
表4NZPX片对巴豆油诱发小鼠耳水肿的抑制作用
组别 剂量 鼠数 耳肿肿胀值 抑制率
(g/kg) (只) (X±S) (％)
对照组 -- 10 20.0±2.8
NZPX片 12.8 10 12.4±2.6*** 38.0
6.4 10 13.9±2.8*** 30.5
3.2 10 15.8±3.1*** 21.0
(二)、对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响
小鼠按体重随机分组，口服给药1小时后，尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/10g体重，15分钟后于剃毛的腹部分别滴二甲苯0.04ml。致炎后15分钟处死动物，剪下腹部着色皮肤，剪碎，放在6ml丙酮∶蒸馏水(7∶3)溶液中浸20小时，3000转/分离心10分钟，取上清液于754型分光光度计610nm波长比色，测光密度值。
表5NZPX片对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响
组别 剂量 鼠数 光密度值 抑制率
(g/kg) (只) (X±S) (％)
对照组 -- 10 0.363±0.18
NZPX片 12.8 10 0.136±0.05***￥ 62.53
6.4 10 0.123±0.07***￥ 66.00
3.2 10 0.170±0.15** 53.16
由表13结果表明，NZPX片三个剂量组对二甲苯引起小鼠皮肤毛细血管通透性增高有明显的拮抗作用。
(三)、对小鼠角叉菜胶性踝关节肿胀的抑制作用
方法：用孔雀牌厚度仪测定小鼠右侧足跖厚度为基础值。灌胃给药，药后1小时，用1％角叉菜胶致炎，每只小鼠右侧足跖皮下注射致炎剂0.04ml，致炎后1.0、2.0、4.0、6.0小时分别各测一次足跖厚度，计算出肿胀值(致炎后厚度与致炎前厚度之差)，分别比较各时间点给药组与对照组之间的差异性。在6小时的观察期间，NZPX片三个剂量组对角叉菜胶性小鼠踝关节肿胀均有不同程度的抑制效三个剂量组对角叉菜胶性小鼠踝关节肿胀均有不同程度的抑制效果，其作用持续时间为6小时以上，见表6。
表6NZPX片对小鼠角叉菜胶性踝关节肿胀的影响(n＝10)
组别 剂量 致炎后肿胀值(X±S)秒
(g/kg) 给药后1h 给药后2h 给药后4h 给药后6h
对照组 -- 1.08±0.15 1.32±0.16 1.39±0.08 1.24±0.12
NZPX 12.8 0.90±0.13* 1.10±0.15** 1.09±0.12*** 0.95±0.18***
6.4 0.90±0.15* 1.04±0.17*** 1.10±0.18*** 0.92±0.15***
3.2 1.01±0.18 1.05±0.10** 1.13±0.12* 0.96±0.11***
三、活血作用
受试药物、动物均同前。
试剂：葡聚糖，瑞典Pharmacia公司
仪器：Olympus生物显微镜。
对小鼠微循环的影响
方法：将小鼠按体重随机分成5组，灌胃给药1小时后，腹腔注射1％戊巴比妥钠(50mg/kg)进行麻醉。剪去小鼠耳毛，将其置于显微镜载物台上，选择鼠耳同一部位管径相同、流速相同的微静脉进行观察，并记录造模前血流速度、管径大小。鼠尾静脉按1mg/kg注射5％葡聚糖造成循环障碍模型，立即观察并记录血流速度、管径的变化情况。血流恢复正常的时间(小于0.5分钟按0.5分钟计，大于30分钟按30分计)。用t检验进行统计学处理。
流速判断标准：
线流：流速快，光滑条索状，毫无颗粒感，判为“++++”；
粒流：流速快，呈条
索状，有颗粒感，判为“+++”；缓流：血流慢，有明显颗粒感，如泥沙样判为“++”；
摆流：明显泥沙团块，进进停停，前后摆动，判为“+”；停滞：血流完全停止，判为“-”。为便于统计，血流速度用数值表示：“++++”定为4；“+++”定为3；“++”定为2；“+”定为1；“-”定为0。
表7NZPX片对小鼠微循环的影响( X±S)
组别 剂量 鼠数 静脉注射5％葡聚糖后变化值 恢复时间
(g/kg) (只) 血流速度 管径(格) (分)
对照组 -- 10 -3.1±0.61 -0.4±0.60 17.85±8.97
NZPX片 12.8 10 -1.3±0.66** 0.1±0.32* 1.23±0.35**
6.4 10 -1.8m0.93** 0.1±0.35* 1.32±0.33**
3.2 10 -1.8±0.88* 0.1±0.37 1.37±0.67**
注：1格相当于11.0um。
表7结果可以看出，NZPX片对5％葡聚糖所致小鼠微循环障碍有显著的保护作用。5％葡聚糖可使小鼠耳廓微静脉血流速度明显减慢，流速从“++++”减到“+”，出现明显泥沙团块，血流进进停停，前后摆动。而NZPX片高、中、低三个剂量组对葡聚糖所造成的微循环障碍均有十分明显的保护作用，使血流速度稍有减慢，与对照组相比有非常显著性差异；大剂量组有明显的扩张微静脉管径的作用；从血流恢复正常的时间结果看，NZPX片各剂量组均能显著缩短血流恢复正常的时间。
实验小结：通过以上试验证明NZPX片具有：
1、镇痛作用：NZPX片在所试剂量范围内均能显著提高小鼠耐热痛阈值；显著地减少醋酸刺激引起扭体的发生频率，抑制甲醛致痛反应。提示药物对物理性和化学性刺激引起的疼痛均有良好的镇痛效果。
2、抗炎作用：NZPX片在所试剂量范围内，均能显著抑制巴豆油致小鼠耳肿胀；对抗二甲苯引起的小鼠皮肤毛细血管通透性增高；对角叉菜胶引起的小鼠踝关节肿胀有明显的消退作用；抑制大鼠棉球肉芽组织的形成，其作用明显。以上结果表明NZPX片对急性和慢性炎症均有明显的抑制作用。
3、活血作用：NZPX片高、中、低三个剂量组对5％葡聚糖所致小鼠微循环障碍有显著的保护作用。5％葡聚糖可使小鼠耳廓微静脉血流速度明显减慢，而NZPX片高、中、低三个剂量组可使血流速度稍有减慢，与对照组相比有非常显著性差异；大剂量组有明显的扩张微静脉管经的作用；所有剂量组均能显著缩短血流恢复正常的时间。
与现有技术相比，本发明药物用于治疗卵巢囊肿，补散结合，标本兼治，在养血柔肝健脾利湿的基础上，使淤血得去，痰湿能化，囊肿渐消，病人只需连续服药，疗程较短，而且无痛苦，标本兼治，疗效可靠。以本发明药物制成的医院制剂，通过112例开放性临床观察治愈率可达48.3％，显效率达39.6％，治愈后的病人不再复发，仍能正常生育。
具体实施方式
实施例一。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：千克)，
赤芍12 当归10 白术15 茯苓15
马鞭草10 泽兰10 枳实6 路路通6
昆布12 川牛膝6
按常规方法提取出其中的有效成份，加入医用辅料，制成片剂。
实施例二。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：克)，
赤芍8 当归6 白术10 茯苓10 马鞭草
6 泽兰6 枳实4 路路通4 昆布8
川牛膝4
按常规方法煎服。
实施例三。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：千克)，
赤芍 16 当归 15 白术 20 茯苓 20
马鞭草 15 泽兰 15 枳实 10 路路通 10
昆布 16 川牛膝 10
按常规方法提取其中的有效成份，加入医用辅料，制成胶囊剂。
实施例四。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：千克)，
赤芍 10 当归 10 白术 15
茯苓 15 马鞭草 10 泽兰 12
枳实 8 路路通 8 昆布 10
川牛膝 8
其制备方法如下：
(1)先按上述重量取白术、当归、枳实、泽兰加5倍量水，浸泡30分钟，提取挥发油5小时，取挥发油备用；药液过滤，滤液加入80％乙醇使含醇量达到70％，静置8小时，取上清液，备用；
(2)取上述挥发油用β-环糊精进行包裹，包裹物备用；
(3)取上述白术、当归、枳实、泽兰残渣、马鞭草、赤芍、路路通加5倍量80％乙醇提取两次，每次1小时，提取液与上清液合并，回收乙醇，药液备用；
(4)取川牛膝、茯苓、昆布加6倍量水，煎煮2次，每次1小时，浓缩药液，离心，将离心液与上述药液合并，减压浓缩至50℃热测时相对密度为1.35的浸膏，加入浸膏重0.5倍量的辅料，干燥，粉碎成细粉。
(5)向上述细粉内加入挥发油β-环糊精包裹物，混匀，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。
实施例五。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：千克)，
赤芍 14 当归 8 白术 12
茯苓 16 马鞭草 14 泽兰 12
枳实 5 路路通 5 昆布 14
川牛膝 5
其制备方法如下：
(1)先取白术、当归、枳实、泽兰加15倍量水，浸泡60分钟，提取挥发油10小时，取挥发油备用；药液过滤，滤液加入95％乙醇使含醇量达到60％，静置15小时，取上清液，备用；
(2)取上述挥发油用β-环糊精进行包裹，包裹物备用；
(3)取上述白术、当归、枳实、泽兰残渣、马鞭草、赤芍、路路通加15倍量80％乙醇提取两次，每次2小时，提取液与上清液合并，回收乙醇，药液备用；
(4)取川牛膝、茯苓、昆布加10倍量水，煎煮4次，每次2小时，浓缩药液，离心，将离心液与上述药液合并，减压浓缩至50℃热测时相对密度为1.10的浸膏，加入浸膏重2倍量的辅料，干燥，粉碎成细粉。
(5)向上述细粉内加入挥发油β-环糊精包裹物，混匀，制粒，干燥，整粒，将颗粒压制成片，包薄膜衣，即得片剂。
实施例六。
一种治疗卵巢囊肿的药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂(单位：千克)，
赤芍12 当归10 白术15 茯苓15
马鞭草10 泽兰10 枳实6 路路通6
昆布12 川牛膝6
其制备方法如下：
(1)先取白术、当归、枳实、泽兰加10倍量水，浸泡20分钟，提取挥发油10小时，取挥发油备用；药液过滤，滤液加入90％乙醇使含醇量达到70％，静置10小时，取上清液，备用；
(2)取上述挥发油用β-环糊精进行包裹，包裹物备用；
(3)取上述白术、当归、枳实、泽兰残渣、马鞭草、赤芍、路路通加10倍量70％乙醇提取两次，每次3小时，提取液与上清液合并，回收乙醇，药液备用；
(4)取川牛膝、茯苓、昆布加10倍量水，煎煮2次，每次3小时，浓缩药液，离心，将离心液与上述药液合并，减压浓缩至50℃热测时相对密度为1.30的浸膏，加入浸膏重5倍量的辅料，干燥，粉碎成细粉。
(5)向上述细粉内加入挥发油β-环糊精包裹物，混匀，制粒，干燥，整粒，将颗粒装入胶囊，即得胶囊剂。